调控ICC‑小胶质细胞焦亡交互“异病同治”GERD共病抑郁症的可行性分析`

Feasibility analysis of regulating Icc‑microglial Pyroptosis interaction in comorbidity of GERD and depression through "Same Treatment for Different Diseases"

摘要

胃食管反流病（GERD）与抑郁症发病率均高，二者常共病存在，显著增加临床治疗难度，明确其共同病机是提高疗效的关键。已知食管ICC与小胶质细胞焦亡介导的炎症反应分别与GERD、抑郁症密切相关，受NLRP3炎症小体调控，但其是否介导二者焦亡而导致GERD共病抑郁仍未知。故本文旨在探索二者共病的病机本质，为其有效“异病同治”GERD共病抑郁症提高新思路及新方法，为中药复方奠定理论依据，以期提高临床疗效。

Abstract

The incidence of gastroesophageal reflux disease （GERD） and depression are both high， and the comorbidities of the two often exist， which significantly increases the difficulty of clinical treatment. Identifying the common pathogenesis is the key to improve the curative effect. It is known that esophageal ICC and microglia pyroptosis mediated inflammation are closely related to GERD and depression， respectively， and are regulated by the NLRP3 inflammatome. However， whether they mediate pyroptosis of the cells and lead to the comorbidities of GERD depression remains unknown. Therefore， the purpose of this paper is to explore the pathogenesis of the two comorbid depression， improve new ideas and new methods for the effective "co‑treatment of different diseases" of GERD comorbid depression， and lay a theoretical basis for traditional Chinese medicine compound， in order to improve clinical efficacy.

Graphical abstract

关键词

胃食管反流病共病抑郁症 / 细胞焦亡 / NLRP3炎症小体 / Cajal间质细胞 / 小胶质细胞

Key words

Gastroesophageal reflux disease mullitus with depression / Pyroptosis / NLRP3 / Interstitial Cell of Cajal（ICC） / Microglia

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是临床常见的慢性消化系统疾病^［1］，其在全球高发，严重危害患者的身心健康^［2，3］。抑郁症是由各种社会、心理、生物学因素等负面事件共同作用下产生的精神疾病，在世界范围内造成了严重的健康和社会经济负担^［4］。研究表明，GERD与抑郁症之间存在双向因果关系^［5‑7］：GERD患者存在高水平的炎症，导致中枢神经系统慢性炎症，进而诱发抑郁症；而长期处于抑郁状态的患者，胃食管动力发生障碍，增加GERD发病风险，使GERD临床症状加重，二者常共病存在，互为因果，恶性循环。因此，GERD与抑郁症共病使其临床治疗充满了困难与挑战。

目前认为：Cajal 间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）与小胶质细胞功能缺陷是GERD、抑郁症的核心发病机制；GERD与抑郁症均存在炎症反应；细胞焦亡与炎症反应密切相关。故笔者旨在从细胞焦亡的角度探讨GERD、抑郁症的共同发病机制，基于中医“异病同治”理论探讨二者的疗效靶点，为研发有效靶向“异病同治”GERD共病抑郁症的中药复方奠定理论基础。

1 GERD共病抑郁症的现状分析

GERD是指胃和/或十二指肠内容物反流至食管，诱发反酸、烧心等不适症状的一种慢性消化系统疾病^［1］。GERD是全球范围内的常见疾病，其全球患病率为13.98%^［2］。我国GERD总体患病率为8.7%^［3］，目前国内仍缺乏大样本流行病学数据，故实际患病率可能被低估。近年来，GERD患病率正呈现快速上升的趋势^［8］。GERD反复发作，迁延难愈，严重降低患者生活质量，给社会医疗体系带来巨大挑战，且长期患病易对患者身心健康造成巨大影响，加剧焦虑、抑郁等情绪，成为新时代不可忽视的问题之一。抑郁症被定义为心境障碍，以持续的情绪低落为主要临床表现，伴有不同程度的认知和行为改变，可出现幻觉、妄想精神病性症状，常会造成不同程度的功能损害，影响患者的工作、学习和社会生活，严重时可导致自杀^［4］。世界卫生组织数据显示，全球约2.8亿人深受抑郁症困扰^［9］，其中青少年患抑郁症的风险高达34%^［10］。抑郁症是全球精神障碍所致疾病负担的首要原因，其复发率高达75%~90%。

GERD与抑郁症看似毫无关系，实际上二者联系紧密。根据一项Meta分析显示，中国GERD患者的严重程度与抑郁水平呈正相关，GERD患者抑郁患病率为37%^［8］。基于孟德尔随机化研究的新证据：抑郁症使GERD患病风险增加1倍^［7］。基于基因预测的研究表明GERD与抑郁症之间存在双向因果关系，相互影响^［6］。更有证据证实，GERD与抑郁症的严重程度呈正相关，即GERD越严重，抑郁症状越严重^［11］。由此说明，GERD与抑郁症发病率均高，互为因果共病发病，使临床治疗充满挑战，疗效欠满意。同时，二者相互影响，恶性循环，严重危害患者的身心健康，降低患者生活质量，加重家庭及社会负担。因此，非常有必要阐明二者共病的发病机制，明确其“异病同机”的本质，探寻有效“异病同治”GERD共病抑郁症的靶点及干预方法，对突破其临床疗效瓶颈意义重大！

2 食管ICC与脑小胶质细胞焦亡交互与GERD共病抑郁症的关系

2.1 细胞焦亡的概念

细胞焦亡最初被认为是一种依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶‑1（cysteine aspartic acid specific protease‑1，caspase‑1）的细胞程序性死亡方式，在2001年由Cookson和Brennan首次提出^［12］。早在1986年，Friedlander初步阐释细胞焦亡机制：用炭疽致死毒素（LT）处理原代小鼠巨噬细胞后，导致细胞死亡和细胞内容物快速释放^［13］。细胞焦亡提出后的很长一段时间，对其机制的研究一直没有显著进展。2015年，邵峰团队证实：在细胞焦亡的过程中会伴随Caspase切割GSDMD，切割后的GSDMD会在细胞膜上形成孔洞，导致IL‑1β，IL‑18等炎症因子的释放^［14］。2018年，细胞死亡命名委员会^［15］（NCCD）提议将细胞焦亡定义为：一种依赖于Gasdermin家族蛋白形成质膜膜孔的、可调控的细胞死亡。至此，细胞焦亡的机制才得以研究清楚。

细胞焦亡是由Gasdermin（GSDM）家族成员执行的炎性小体依赖的一种细胞程序性死亡方式^{［15，16］}，又称细胞炎性坏死，主要依靠炎症小体激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族^［17］，被激活的caspase切割Gasdermin蛋白，使N端结构域寡聚化易位到细胞膜形成孔，导致细胞渗透压的变化，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致IL‑1β、IL‑6、TNF‑α等促炎性细胞因子的释放，进而激活机体产生强烈的炎症反应^［18］。

细胞焦亡广泛参与各种慢性炎症性疾病及神经系统相关疾病的发生发展中，全面回顾细胞焦亡在此类疾病中的作用有助于靶向破解临床难题，开发新的治疗策略。

2.2 细胞焦亡的作用机制

近年来，学者对调控细胞焦亡的分子机制进行了大量探索研究，并已逐步阐明。细胞焦亡属于炎症性死亡途径。Gasdermin家族蛋白是细胞焦亡的关键执行者^［19］，其中Gasdermin D（GSDMD）是一种经过充分研究的焦亡关键效应子。细胞焦亡主要通过Gasdermin蛋白在细胞膜上成孔，导致细胞裂解死亡，而该蛋白需经过剪切活化才具备胞膜成孔能力^［16］。因此根据Gasdermin蛋白剪切分为经典的Caspase‑1依赖性激活途径和非经典的Caspase‑11/4/5 激活途径^［16］。上述两种途径执行剪切的蛋白与诱发炎症的胞浆蛋白稍有差异，但都会促使活化的炎症细胞因子IL‑1β和IL‑18释放到细胞膜外，发生炎症级联反应，最终导致细胞焦亡。

2.2.1 Caspase‑1激活的经典焦亡途径

经典理论认为细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族蛋白引起各种病理生理反应^［20］。炎症小体（inflammasome）是先天免疫系统的多蛋白复合物，在检测到病原相关分子模式（pathogen‑associated molecular patterns，PAMPs）或者宿主来源的危险信号分子（damage‑associated molecular patterns，DAMPs）后，由胞浆内模式识别受体（pattern recognition receptor，PRRs）参与组装而成，招募和激活促炎症蛋白酶Caspase‑1，启动机体炎症反应相关信号传导通路。经典途径中的炎症小体有5种主要类型：NLRP3炎症小体、AIM2炎症小体、NLRP1炎症小体、PYRIN炎症小体和NLRC4炎症小体^［17］。其中，研究最为透彻的当属NLRP3炎症小体。

NLRP3炎症小体是一种多聚体蛋白复合物，主要由核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide‑binding oligomerization domain‑like receptor protein 3，NLRP3）、衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis‑associated speck‑like protein， ASC）和胱天蛋白酶‑1前体（pro‑cysteinyl aspartate specific proteinase‑1，pro‑Caspase‑1）组成^［21］。研究表明，NLRP3炎症小体的活化需要经历启动和激活两个连续的步骤才能触发炎症小体复合物的组装^［22］。NLRP3受体蛋白是NLRP3炎症小体的核心部分，其在静息状态下表达量极低，需与IL‑1β和TNF‑α结合，从而启动并激活核因子‑κB（nuclear factor‑kappa B，NF‑κB）信号通路，以上调pro‑IL‑18、pro‑IL‑1β和NLRP3的表达水平。在激活阶段，细胞在DAMPs或PAMPs的刺激下可调控NLRP3受体蛋白的寡聚化，招募NLRP3、ASC和pro‑caspase‑1组装成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体组装完成后，会诱导休眠状态的胱天蛋白酶‑1（pro‑Caspase‑1）前体裂解为活性的胱天蛋白酶‑1（Caspase‑1），驱动促炎前体细胞因子pro‑IL‑1β和pro‑IL‑18水解成熟并转化为具有生物活性的IL‑1β和IL‑18，进一步促使细胞焦亡执行子（Gasdermin D，GSDMD）切割为N端结构域（N‑GSDMD），切割的GSDMD随后在细胞膜上形成孔，引发促炎性细胞死亡，即细胞焦亡，进而介导炎症反应^［21］（以NLRP3炎症小体经典焦亡途径为例，见图1）。

2.2.2 Caspase‑11/4/5 激活的非经典焦亡途径

非经典细胞焦亡途径是由鼠源性caspase‑11和人源性caspase‑4/5介导完成的^［23］。革兰氏阴性菌的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）组分中酰化脂质A部分已被证明在胞质溶胶中可与Caspase‑11/4/5的CARD结构域结合促进其自身寡聚化和活化^［24］，活化的Caspase‑11/4/5通过切割GSDMD后形成N端游离的肽段，这一肽段会诱导细胞形成孔道并导致细胞破裂，释放胞质成分，触发细胞焦亡^［25］。此外，在LPS与caspase‑11特异性结合后，激活的caspase‑11可剪切修饰缝隙连接蛋白1（Pannexin‑1）跨膜通道，促进Pannexin‑1活化，使胞内的腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine Tri‑Phosphate，ATP）流出，与细胞膜上P2X7嘌呤能离子通道型受体7（purinergic ligand‑gated ion channel 7 receptor，P2X7R）结合，打开非选择性P2X7阳性离子通道，破坏细胞膜离子梯度（细胞内K⁺外流，细胞外Na⁺和 Ca²⁺内流），细胞内渗透压增加，导致细胞膜破裂，细胞膨大变形，释放炎性内容物，引发炎症反应，细胞死亡^［26］。值得一提的是，P2X7激活后下游最显著的效应器便是NLRP3炎症小体，K+外流可诱导激活NLRP3炎症小体，促进IL‑1β等炎症因子的分泌， 扩大炎症反应^［27］。由此可见，NLRP3 炎症小体可以作为经典和非经典焦亡途径之间的关键联系。

2.3 GERD与细胞焦亡的关系

2.3.1 食管

ICC功能障碍是GERD发病的关键环节 Cajal 间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）位于消化道纵行肌和环形肌之间^［28］，是一种兼有成纤维细胞和平滑肌细胞特性的间质细胞，其结构、数量及超微结构的改变可导致消化道动力障碍^［29］。ICC是一种特殊的胃肠道运动起搏器细胞，其与平滑肌细胞、肠神经系统密切连接，呈网络状分布，它们参与起搏电流的传导和介导肠神经元与平滑肌细胞之间的神经信号，产生有助于控制胃肠蠕动的慢波，从而使胃肠道平滑肌节律性收缩^{［30， 31］}。ICC膜上存在多种神经递质受体，提示ICC具有参与神经支配胃肠蠕动的重要解剖结构基础^［30］。业界已探明^{［32‑34］}，ICC数量减少和结构破坏是许多胃肠动力障碍性疾病中的关键发病机制。谭金晶等^［35］通过ICC与GERD关系的动物研究发现：与正常组比较，GERD模型大鼠食管组织中的ICC超微结构破坏，细胞器数量减少，且模型组大鼠可观察到反流物。李玉芳等^［36］亦通过动物实验证实了ICC起搏功能障碍是引起GERD发病的关键原因。由此，GERD的发病与ICC功能异常导致的胃食管动力障碍密切相关。

2.3.2 NLRP3炎症小体活化介导食管ICC焦亡释放炎症是GERD发病的深层原因

GERD是由于胃、十二指肠反流物损伤食管黏膜，其食管黏膜损伤是由炎性细胞因子（如IL‑1β和IL‑18）介导的炎症引起的，进而发展为一种慢性炎症性疾病^{［37，38］}。Wang等^［39］通过研究证实了食管细胞焦亡可诱导炎症的产生，其IL‑1β和IL‑18表达显著上升，加速食管炎症的进展，扩大炎症因子风暴。临床研究发现，GERD患者血清中标志焦亡的炎性因子（如IL‑1β、TNF‑α）水平普遍高于健康人^［40］，说明了有可能是焦亡介导的炎症参与GERD关键病理过程。这一结论在动物实验中亦得以证实：GERD大鼠的食管黏膜中IL‑8、TNF‑α等促炎因子表达均显著升高^［41］。上述证据证实了ICC焦亡可能是GERD的关键病理机制。炎症的发生与NLRP3炎症小体活化密切相关。在GERD大鼠模型中，食管组织中的NLRP3炎症小体激活可促进IL‑1β分泌，抑制NLRP3炎症小体的表达可减少IL‑1β的产生从而有效地抑制炎症反应并减轻食管炎症损伤^［42］。Nadatani等^［43］亦通过研究证实在食管细胞中，LPS可诱导激活NLRP3炎症小体，促使炎症因子的分泌并触发细胞焦亡，助力炎症的发生发展。由此说明NLRP3炎症小体活化介导食管ICC焦亡释放炎症是GERD发病的深层原因。

2.4 抑郁症与细胞焦亡的关系

2.4.1 脑小胶质细胞功能缺陷是抑郁症的关键环节

抑郁症与大脑区域结构异常密切相关，主要涉及额叶‑边缘区域，包括前额叶皮层，前扣带回皮层，后扣带皮层/楔前叶和眶额皮质^［44］。其中，前额叶皮层（pre‑frontal Cortex，PFC）已经成为抑郁症中受损最严重的区域之一^［44］。小胶质细胞是负责中枢神经系统免疫功能的胶质细胞，在免疫监测、炎症应答和清除病理性细胞和有害物质等方面起作用，约占大脑总细胞群的5%~10%^［45］。研究表明，与抑郁样行为相关的基因表达变化主要发生在小胶质细胞中，并在前额叶皮层空间中鉴定出潜在的调控功能区^［46］。上述证据提示了，位于大脑前额叶皮层的小胶质细胞功能缺陷可能是抑郁症的关键病理机制。生理情况下，小胶质细胞处于静息状态；而在应激状态下，小胶质细胞持续活化，表现出高水平的促炎细胞因子，如白细胞介素‑1β（Interleukin‑1β，IL‑1β）、肿瘤坏死因子‑α（Tumor Necrosis Factor‑α，TNF‑α）^［47］。有研究发现，抑制小胶质细胞活化，降低IL‑1β、TNF‑α，进而减轻抑郁症^［48］。上述证据揭示了，脑小胶质细胞在抑郁症的发展中起关键作用。

2.4.2 NLRP3炎症小体活化介导脑小胶质细胞焦亡释放炎症是抑郁症发病的核心机制

抑郁症的发病机制复杂多样，而炎症水平升高是导致抑郁症的关键原因^［49］。小胶质细胞调节炎症、突触可塑性和神经网络的形成，其是神经炎症的主要驱动因素，在抑郁症的病理生理过程中发挥关键作用^［50］。在抑郁症个体中，小胶质细胞处于激活状态，并分泌大量的炎症介质（如TNF‑α、IL‑1β）。新近文献报道：抑郁症患者体内的促炎因子（如TNF‑α、IL‑6）表达水平显著高于健康人^［51］；在抑郁模型大鼠中，小胶质细胞活力下降、细胞器结构损伤和空泡化，且焦亡相关炎症指标（如IL‑1β、IL‑18）显著升高^［52］。综上所述，小胶质细胞焦亡在抑郁症中起着至关重要的作用，数据显示与 NLRP3 介导的细胞焦亡相关的蛋白质（包括NLRP3、Caspase‑1、IL‑1β、IL‑18 和 GSDMD）表达均上调^［53］。上述证据充分说明了小胶质细胞焦亡与抑郁症的发病密切相关。

相关文献报道，在抑郁症的不同模型中，激活NLRP3 炎症小体可诱导细胞焦亡引发神经炎症，进一步恶化抑郁样行为^［54］。有研究发现，NLRP3炎症小体激活，小胶质细胞活化，从而导致神经炎症损伤，进而引起抑郁症；而抑制NLRP3炎症小体能够减轻小胶质细胞介导的神经损伤，加强抗抑郁作用^［55］。NLRP3炎症小体活化可在抑郁症患者和抑郁症动物模型中被观察到。研究表明，NLRP3炎症小体在MDD患者的血细胞中被激活，血清中促炎因子（IL‑1β和IL‑18）的水平升高，且与Beck抑郁量表评分呈正相关，表明NLRP3可能在介导抑郁的发展中扮演重要角色^［56］。在一项临床研究中，与健康组对照，聚焦在抑郁症患者大脑的前额叶皮层中，其NLRP3、caspase‑1、ASC蛋白及mRNA表达水平均显著增加，证实了NLRP3 炎症小体激活可驱动抑郁症的进展^［57］。上述证据说明了NLRP3炎症小体活化介导脑小胶质细胞焦亡释放炎症是抑郁症发病的核心机制。

2.5 食管ICC与脑小胶质细胞焦亡介导炎症反应与GERD共病抑郁症的关系

胃食管ICC是胃食管动力的“起搏器”，小胶质细胞是大脑稳态的“监视器”，二者表面上看毫无联系，实际上可能存在紧密的交互作用，从而介导了GERD共病抑郁症的发生。胃节律是一种缓慢的电振荡（0.05 Hz），由胃壁中的ICC介导传播^［58］。新近研究表明：在静息状态下，大脑皮层感觉活动与胃电节律之间存在耦合^{［58，59］}。小胶质细胞位于大脑皮层内，其介导的炎症是抑郁症的关键病理机制。由此说明，食管ICC与脑小胶质细胞功能缺陷串扰是GERD共病抑郁症的关键环节。

血脑屏障（blood‑brain barrier，BBB）是一种独特的微血管系统，作为关键的血‑脑界面保护中枢神经系统的完整性和稳态^［60］。BBB对炎症刺激高度敏感，当机体发生炎症时，BBB的完整性被破坏，导致外周炎症因子（如IL‑1β、TNF‑α）进入大脑，激活中枢神经系统的炎症级联反应，导致小胶质细胞的活化，进而对大脑结构及功能产生影响^［61］。生理条件下，小胶质细胞主要维持BBB稳态，发挥免疫监视，保护神经元的功能；病理条件下，活化的小胶质细胞能够分泌多种细胞因子（如TNF‑α、IL‑1β）破坏BBB，进入外周循环^［62］。由此，笔者认为：食管ICC焦亡导致食管动力障碍引发GERD，GERD状态下存在较长时间的持续炎症状态，炎症因子会因BBB的破坏进入大脑，进而激活小胶质细胞，进而引发抑郁症；小胶质细胞活化导致抑郁症，抑郁症状态下炎症因子引起BBB渗漏而进入外周，进一步加重GERD食管黏膜损伤。因此，小胶质细胞与ICC细胞焦亡介导炎症反应是二者交互串扰导致GERD共病抑郁症的桥梁，靶向阻断二者焦亡串扰恢复其功能，可成为突破“异病同治” GERD共病抑郁症疗效瓶颈的潜在新思路（图2）。

3 调控食管ICC与脑小胶质细胞焦亡“异病同治”GERD共病抑郁症的荟萃分析

在临床上发现GERD与抑郁症之间联系紧密，常共病存在，使临床治疗难度显著增加，二者恶性循环。临床上针对二者的治疗均存在一定的局限性，缺乏对二者共病的有效治疗。GERD患者首选PPIs缓解反流症状，但40%~55%的患者使用PPIs后症状反复，发展为难治性GERD^［63］。长期或过度使用PPIs存在较多潜在不良反应，如高胃泌素血症、低镁血症、维生素B₁₂吸收减少等^［64］。来自横断面研究的证据显示，使用PPIs会影响神经系统，使抑郁症的风险增加2.73倍^［65］。抑郁症的一类用药，如三环类抗抑郁药、选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂均可导致食管运动障碍，增加胃酸反流的次数^［5］。

中药具有多成分、多靶点、多途径防治疾病的特点，可通过整体辨证论治，针对相同病机的不同疾病进行“异病同治”，具有确切独特的疗效优势。“异病同治”是指因不同的疾病在其发展过程中出现了相同的病证，故选择同种治疗方法的原则，其核心思想在于“辨病”与“辨证”结合，即病异、同证、同治。GERD在中医中无确切的病名记载，但根据本病典型症状为烧心和反流可归属于中医的“吞酸”“嘈杂”“食管瘅”等范畴。当前，大部分医家认为该病GERD的基本病机为胃失和降、胃气上逆为主，以“和胃降逆”为治则^［66］。中医学将抑郁症归属于“郁病”范畴，多因脏腑气机郁滞，甚者化火所致，以“理气开郁，调畅气机”为治则^［67］。GERD与抑郁症均存在慢性炎症反应，其患者体内均存在大量炎症介质，可归为中医的“阴火”。“脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位”（《脾胃论》）指出了阴火的产生源于脾胃枢机失调。《证治汇补》言：“凡郁皆在中焦，中焦者脾胃也，脾胃乃气机升降的枢纽，人体脏腑之气的升降、交通、相济互用，全赖脾胃居中的幹旋”，《丹溪心法》又曰：“郁者，结聚不得发越也，当升者不得升，当降者不得降，当变化者不得变化也。”说明了抑郁症与中焦脾胃气机升降的失衡相关。行业已证实脾胃枢机失调是GERD的基本病机^［66］。由此说明脾胃气机升降失调是GERD与抑郁症共同的基本病机。

近年来，“异病同治”理论在中医临床治疗中有着重要指导作用，通过辨病、辨证加减用药，在GERD共病抑郁症方面取得了较好的中医疗效。何美君等^［68］通过分子对接技术和网络药理学研究显示半夏厚朴汤治疗GERD共病抑郁症的关键效应靶点在于IL‑17、HIF‑1等信号通路，可改善GERD食管黏膜炎症状态、减轻抑郁行为，其可能是通过减少炎症反应发挥其“异病同治”作用。调中化湿汤可显著改善GERD伴焦虑抑郁状态患者血清的血清胃动素、五羟色胺和多巴胺表达，从而改善患者的胃肠动力及焦虑抑郁状态，提高临床显愈率^［69］。孙叙敏等^［70］发现临床运用柴胡疏肝散合旋覆代赭汤加减联合奥美拉唑肠溶片治疗GERD伴焦虑抑郁状态患者疗效显著，可减轻抑郁、焦虑等不良情绪，促进食管黏膜愈合，促炎因子（如TNF‑α，IL‑1、IL‑6）表达水平降低。李仲贤等^［71］发现调神固本整合针灸方案可显著降低GERD共病抑郁症患者相关抑郁量表（HAMD‑17）、反流性疾病问卷（RDQ）评分，改善患者睡眠、情绪，促进胃肠运动。谢胜教授团队采用背俞指针疗法可显著改善GERD患者酸反流、烧心等症状，同时可显著降低焦虑量表、抑郁量表积分^［72］；同时在透射电镜下观察到GERD大鼠ICCs超微结构的破坏，以及周围结构的损伤、细胞器数量减少、细胞质溶解和空泡化，经背俞指针法治疗GERD大鼠后，ICCs细胞及突起数量明显增加，细胞膜完整^［35］。荆芥挥发油能够抑制CUMS模型小鼠脑组织NLRP3炎症小体的活化，拮抗小胶质细胞焦亡，减少炎症因子（如IL‑1β及TNF‑α）的释放，从而抑制神经炎症发挥抗抑郁作用^［73］。

由此可见，中医药在治疗GERD共病抑郁症方面疗效显著，具有独特的优势。中医药更注重患者健康状态的整体维护，深度重视身心的全面调理，从而显著提升患者的生活品质。

4 小结

NLRP3炎症小体活化是介导细胞焦亡诱发机体炎症反应的关键通路。相关研究已报道，NLRP3炎症小体介导细胞焦亡参与GERD、抑郁症的核心环节，但其是否为GERD共病抑郁症的发病机制仍有待进一步探索研究。“异病同治”作为中医基础理论始终贯穿于中医临床的各个环节。在中医学“异病同治”的治则指导下，及现代医学GERD、抑郁症相关的生理病理共性机制的基础上，中医药注重因时、因地、因人制宜，强调整体调节与辨证论治结合，重视整体状态的同时，也针对个体化症状，抓住GERD共病抑郁症的核心病机，将GERD症状视为主证，抑郁症状视为次证、兼证，采用中药复方干预主证，通过加减配伍用药改善兼次证，发挥多靶点优势（反之亦然）。以期突破当前GERD共病抑郁症的临床瓶颈。中医药在治疗GERD共病抑郁症的临床应用方面具有良好的疗效反馈，但缺乏高质量证据支持。后期研究中，希冀能进一步深入进行多中心临床对照研究和实验研究，探讨中医药“异病同治”GERD共病抑郁症的疗效机制以及抑制NLRP3炎症小体活化拮抗“食管‑ICC”焦亡减轻炎症反应的作用机制。

作者贡献度说明：

陈南：撰写；王宇青、罗佐媚：资料收集；黎丽群、杨成宁、谢胜、刘礼剑：指导专家。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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