肺纤维化中Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路之间的串扰研究

Crosstalk between Wnt/β‑catenin and TGF‑β1/Smad signaling pathways in pulmonary fibrosis

摘要

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）一种间质性肺疾病的末期表现，其病因尚不完全明确。PF涉及复杂的病理过程，包括炎症反应、氧化应激、内质网应激、细胞衰老、上皮‑间充质转化等，目前尚无有效治疗方法，患者确诊后生存期短，死亡率高，严重威胁着人类健康。大量研究表明，Wnt/β‑catenin信号通路与TGF‑β1/Smad信号通路在PF的发生、发展中均发挥重要了作用。本文就Wnt/β‑catenin信号通路与TGF‑β1/Smad信号通路在PF中的调控作用，以及二者之间的潜在相互作用和串扰作简要综述，以期为PF的临床防治提供理论支撑。

Abstract

Pulmonary fibrosis （PF） is a late manifestation of interstitial lung disease， and its etiology is not completely clear. PF involves complex pathological processes， including inflammation， oxidative stress， endoplasmic reticulum stress， cell senescence， epithelial‑mesenchymal transition， etc. At present， there is no effective treatment for PF. Patients with PF have a short survival time after diagnosis and a high mortality rate， which seriously threatens human health. A large number of studies have shown that Wnt/β‑catenin signaling pathway and TGF‑β1/Smad signaling pathway play an important role in the development of pulmonary fibrosis. This article briefly reviews the regulatory role of Wnt/β‑catenin signaling pathway and TGF‑β1/Smad signaling pathway in PF， as well as the potential interaction and crosstalk between them， in order to provide theoretical support for the clinical prevention and treatment of PF.

Graphical abstract

关键词

肺纤维化 / TGF‑β1/Smad信号通路 / Wnt/β‑catenin信号通路 / 信号串扰

Key words

Pulmonary fibrosis / TGF‑β1/Smad signaling pathway / Wnt/β‑catenin signaling pathway / Signal crosstalk

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种严重的慢性肺部疾病，表现为多种病因导致的气道损伤、炎症因子大量分泌、肺成纤维细胞异常增殖，胶原产生和降解失衡，细胞外基质（extracelluiar matrix，ECM）异常沉积，进而导致肺结构扭曲和肺组织功能进行性丧失^［1］。特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）被认为是发病率最高的PF疾病，截止2021年，在全球范围内每10 000人中就有6~45例IPF患者^［2］。IPF好发于有吸烟史的中老年男性群体，确诊年龄中位数为66岁^［3］，确诊后中位生存期仅为3~4年^［4］，其病因尚不完全明确，金属粉尘、木屑、空气污染、吸烟以及衰老等多种因素均会增加患病风险^［5］。

1 PF的病理机制

1.1 炎症反应

炎症反应在PF的病程中扮演了重要角色，与肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞活化、ECM沉积紧密相关。当肺组织受到损伤时，巨噬细胞、成纤维细胞以及受损的上皮细胞分泌大量肿瘤坏死因子‑α（Tumor necrosis factor‑α，TNF‑α）、白细胞介素‑1β（Interleukin‑1β，IL‑1β）、白细胞介素‑6（Interleukin‑6，IL‑6）等炎症因子，促进炎症反应，还通过核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶、信号传导及转录激活蛋白等信号通路诱发上皮‑间充质转化（Epithelial‑mesenchymal transition，EMT）^［6］，导致ECM分泌增强以及胶原蛋白沉积，加重纤维化。

1.2 氧化应激

氧化应激是指体内氧化剂和抗氧化系统失衡，外源性因素如病毒感染、香烟烟雾、吸入颗粒物，以及内源性因素如炎症反应、缺氧条件下的线粒体损伤，共同促进肺部活性氧的积累，损伤肺泡上皮细胞，破坏肺泡结构^［7］。氧化应激激活巨噬细胞和嗜中性粒细胞等多种炎症细胞，促进TNF‑α、IL‑1β、IL‑6等炎症因子的释放，激活炎症反应^［8］。此外，氧化应激还可引起原有上皮细胞凋亡并抑制上皮细胞再生、促进成纤维细胞增殖与转化，诱导胶原蛋白沉积，导致肺部结构改变，从而加剧PF的发展^［9］。

1.3 内质网应激

当蛋白质折叠过程出现异常时，错误折叠或未能折叠的蛋白质会在内质网中大量积聚，从而触发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），而后细胞启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）以恢复内质网的正常生理功能^［10］。但是，在持续或严重的ERS情况下，UPR对细胞的恢复能力被打破，最终导致细胞死亡^［11］。研究发现，多种外源性因素和细胞内过程通过激活ERS和UPR信号转导，影响炎症反应、Ⅱ型肺泡上皮细胞（Alveolar type I cells，AT2）凋亡、巨噬细胞的极化以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，进而促进PF病程发展^{［11，12］}。

1.4 细胞衰老

AT2作为肺泡干细胞，具有分泌及分化更新的功能^［13］。研究表明，氧化应激、DNA损伤等因素诱导的AT2衰老是PF发生、发展的重要因素^{［14，15］}，衰老的AT2通过增加衰老相关分泌表型的表达，诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞的大量增殖和激活，促进ECM沉积^{［16，17］}，导致瘢痕组织或纤维化的积聚，从而加重PF。此外衰老后的AT2分化能力显著降低，导致肺泡再生受损，加重了PF的恶化程度^［18］。

1.5 EMT

EMT主要通过产生肌成纤维细胞来修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤，是组织修复的重要机制。研究发现，各种原因引起的上皮损伤可导致AT2的生长受到抑制，并逐步向成纤维细胞转化，大量增殖的成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞，二者可分泌大量的ECM，异常沉积的ECM和受损的肺泡结构则会导致气体交换不良，促进纤维化结构的形成^{［19，20］}。正常情况下，损伤修复活跃期结束后该转化过程便会自行停止，肌成纤维细胞发生细胞凋亡逐渐降解，然而在PF的发病过程中，持续炎症反应将会不断激活EMT过程，最终导致肺纤维化的产生^［21］。

2 Wnt/β‑catenin信号转导通路在PF中的作用

本文主要讨论经典Wnt信号通路及其在PF中发挥的作用。在Wnt信号通路未被激活时，由轴抑制蛋白（Axin）、腺瘤性结肠息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）蛋白、酪蛋白激酶（Casein kinase‑1α，CK‑1α）、糖原合成酶激酶（Glycogen synthase kinase‑3β，GSK‑3β）以及β‑转导素重复序列包含蛋白（β‑transducin repeats‑containing proteins，β‑TrCP）形成的破坏复合体与β‑连环蛋白（β‑catenin）结合后^［22］，CK-1α 和 GSK-3β 相继将 β-catenin 的 S45、S33、S37及T41氨基酸位点磷酸化，随后磷酸化的β‑catenin被β‑Trcp识别并泛素化，最终通过蛋白酶体介导的降解途径降解，进而降低细胞内β‑catenin的水平，使其无法转移进入细胞核中^{［23，24］}。

上皮细胞受损后，Wnt信号通路被激活，Wnt蛋白与跨膜受体卷曲蛋白和低密度脂蛋白受体相关蛋白复合物结合，促进蓬乱蛋白的磷酸化以抑制GSK‑3β活性^［25］，使得β‑catenin在细胞质内累积并发生核转移，与 T细胞因子/淋巴增强因子家族的转录子结合，进一步激活下游靶基因的转录，促进细胞的增殖、分化、转移以及基质金属蛋白酶的分泌^{［26，27］}。

3 TGF‑β1/Smad信号转导通路在PF中的作用

TGF‑β1/Smad信号通路在PF的发生、发展过程中发挥了重要作用。转化生长因子‑β（transforming growth factor‑β，TGF‑β）主要包括TGF‑β1、TGF‑β2、TGF‑β3三种亚型^［28］。其中TGF‑β1是重要的促纤维化细胞因子^［29］。Smads家族蛋白包括受体调节型Smad（Smad 1、Smad 2、Smad 3、Smad 5、Smad 8、Smad 9）、通用型Smad（Smad4）和抑制型Smad（Smad 6和Smad 7）3个亚家族^［30］。

TGF‑β1与细胞表面受体复合物（TβRⅠ和TβRIⅡ）结合后，促进Smad2和Smad3的磷酸化，被磷酸化的Smad2、Smad3与Smad4形成异源三聚体复合物^［31］，该复合物易位到细胞核中与靶基因启动子区域结合，以促进其转录^{［32，33］}，进一步参与EMT、成纤维细胞增殖分化等过程，促进PF的发展。此外，Smad7可与激活的受体结合，其正常表达可抑制或调节TGF‑β家族的信号转导^［34］，从而拮抗PF。

4 Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路在PF中存在串扰

大量研究表明，作为PF发生、发展过程中两个重要的信号通路，Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路之间存在相互串扰，共同调节PF的发病进程，调控机理见图1。

4.1 GSK‑3β和TGF‑β1/Smad信号通路串扰

GSK‑3β是Wnt/β‑catenin信号通路的重要组成部分，与APC、Axin、CK‑1α、β‑TrCP等蛋白质在细胞质中形成破坏复合体，调控β‑catenin的细胞内积累及核转移。Qian等^［35］发现，在肝星状细胞的体外培养时，TGF‑β1通过促进GSK‑3β在Ser9位点磷酸化，可提高β‑catenin的蛋白表达与稳定性，抑制肝星状细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达。此外，现有研究表明，GSK‑3β通过磷酸化Smad3的Thr66位点来促使其泛素化和蛋白酶体降解^［36］，从而降低Smad3的蛋白稳定性，进而调节TGF‑β1信号的传导^［37］。这种磷酸化在Axin的作用下将进一步增强^［38］。由此可见，Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路可通过GSK‑3β实现彼此之间的相互影响和串扰。

4.2 β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路串扰

研究表明，β‑catenin在Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路串扰中也发挥重要作用。β‑catenin的胞内累积及核转移对Wnt信号传导和目标基因转录的具有重要意义^［24］。Zhou等^［39］发现，在细胞核内，CBP作为桥梁与β‑catenin、磷酸化的Smad3形成三元复合物，此复合物可与α‑平滑肌肌动蛋白（α‑smooth muscle actin，α‑SMA）基因启动子上的Smad结合元件相互作用，从而调控α‑SMA的转录。Vallée等^［40］发现，在使用250 ng/mL重组Wnt3a蛋白处理小鼠成纤维细胞72 h，Wnt3a通过β‑catenin依赖的方式上调TGF‑β信号通路的传导，从而促进成纤维细胞形成类似肌成纤维细胞的表型。此外，在大鼠血管主动脉平滑肌细胞的体外培养中，TGF‑β/Smad3信号通路以Smad3依赖性的方式，上调了Wnt蛋白的表达，从而增加β‑catenin的表达和稳定性，促进血管平滑肌细胞增殖^［41］。

4.3 Smad泛素化调节因子和Wnt/β‑catenin信号通路串扰

Smad泛素化调节因子（Smad ubiquitination regulatory factors，Smurfs）属于E3泛素连接酶，包含Smurf1和Smurf2两类，二者通过调节Smad蛋白水平，进而调控TGF‑β1/Smad信号通路的传导^［42］。研究发现Smurf1 和 Smurf2 可通过靶向 Axin 进行泛素化来抑制 Wnt 信号传导。Smurf1 主要通过Lys29泛素键在Lys789和Lys821位点泛素化 Axin，从而破坏Axin与LRP5/6的结合，抑制Wnt信号的传导。Smurf2则诱导Axin在Lys505位点发生泛素化，导致其降解^［38］，从而抑制Wnt信号的传导。

5 小结与展望

全球范围内PF的患病率逐年升高，然而其病因不明，涉及多种病理机制，仅通过对单一信号通路的研究难以完全解释PF的发病机制。Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路作为PF发生、发展的重要传导途径，二者共同促进PF病程的发展。因此深入研究Wnt/β‑catenin和TGF‑β1/Smad信号通路之间的相互作用与串扰，有助于发现新的潜在治疗靶点，靶向某些特定分子可能有助于抑制PF的进展。

作者贡献度说明：

周云越：选题、文献检索及写作、论文修改；陈星彤、杨金彪、杨蕊红：文献检索；牛雯颖、肖洪彬：论文审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82274405)

国家自然科学基金资助项目(82074326)