LncRNA参与NF‑κB信号通路在骨关节炎中的研究进展

Research progress on the involvement of lncRNA in the NF‑κB signaling pathway in osteoarthritis

摘要

骨关节炎（OA）是一种慢性疾病，与软骨破坏、骨赘形成和滑膜炎症有关。长链非编码RNAs（lncRNAs）被广义地定义为长度超过200个核苷酸的非编码RNA分子，前沿研究表明，lncRNAs参与炎症性疾病、自身免疫病、癌症等多种疾病的发生机制，尤其在骨关节炎的软骨细胞分化、增殖、损伤和炎症反应等病理过程中具有重要作用。核因子kappa B（NF‑κB）是一种转录因子，负责体内细胞的炎症、分化、增殖和存活等多种生物学功能，在OA中NF‑κB通过桥接骨稳态和细胞炎症来加重OA。近年来，研究者发现lncRNAs可以通过调节NF‑κB通路来影响OA的发生和进展。本综述总结不同的lncRNAs会通过哪些途径参与NF‑κB通路从而影响OA，探讨lncRNAs促进NF‑κB通路在OA中的意义，旨在提供更加明确的OA分子机制，OA研究的新思路和揭示未来治疗可能的潜在靶点。

Abstract

Osteoarthritis （OA） is a chronic disease associated with cartilage degradation， osteophyte formation， and synovial inflammation. Long non‑coding RNAs （lncRNAs） are broadly defined as non‑coding RNA molecules longer than 200 nucleotides. Emerging research suggests that lncRNAs are involved in the pathogenesis of inflammatory diseases， autoimmune diseases， cancer， and other conditions， particularly playing significant roles in the pathological processes of cartilage cell differentiation， proliferation， damage， and inflammatory responses in osteoarthritis. Nuclear factor kappa B （NF‑κB） is a transcription factor responsible for a variety of biological functions such as inflammation， differentiation， proliferation and survival of cells in vivo， and NF‑κB exacerbates OA by bridging bone homeostasis and cellular inflammation. In recent years， researchers have found that lncRNAs can affect the onset and progression of OA by regulating the NF‑κB pathway. This review summarizes the pathways through which different lncRNAs will participate in the NF‑κB pathway and thus affect OA， and also explores the significance of lncRNA promotion of the NF‑κB pathway in OA， aiming to provide a clearer understanding of the molecular mechanisms of OA as well as new ideas for OA research， and reveal possible potential targets for future therapies.

Graphical abstract

关键词

LncRNA / NF‑κB信号通路 / 骨关节炎

Key words

LncRNA / NF‑κB / Osteoarthritis （OA）

骨关节炎（OA）是一种退行性疾病，由衰老、肥胖、劳损、创伤、炎症、先天性关节异常和关节畸形引起，是最常见的运动系统疾病之一，也是导致行动不便及活动能力受损的主要原因。它的主要病理特征包括细胞外（ECM）基质紊乱、软骨细胞死亡、关节软骨破坏、骨赘形成等^［1，2］。OA的主要临床症状是慢性疼痛、关节不稳定和僵硬，给病人带来身心的极大困扰。而临床上对于OA的治疗主要为对症治疗，尚未有相关药物能阻止其进展，晚期只能通过手术的方式进行改善。因此，探索OA发病的分子机制对于治疗OA至关重要。目前，OA的机制未完全清晰，但长链非编码RNAs（lncRNAs）在OA中负责多种生物学功能，包括软骨的分化、损伤和炎症等，可能是OA发生和进展的关键调节因子^［3］。此外，核因子kappa B（NF‑κB）是一种转录因子，在体内各种物质代谢过程中有着关键作用，包括免疫反应、炎症、细胞生长和存活以及发育^［4］。NF‑κB通路作为促炎症因子通路被大量应用于OA的研究，而lncRNAs与NF‑κB之间的相互作用机制也陆续被发现。本文章旨在综述lncRNAs调节NF‑κB信号通路导致骨性关节炎的相关分子机制。

1 概述

lncRNAs被广义地定义为长度超过200个核苷酸的非编码RNA分子，是构成人类转录本的一部分，有调节多种基因的表达、建立染色质修饰蛋白的分子支架和充当miRNA的RNA sponge等诸多功能^［5］。NF‑κB于1986年被发现，是一种转录因子，可调节控制细胞增殖和凋亡基因的表达，还包括多种促炎基因的表达^［6］。长期以来，NF‑κB被认为是疾病的促进因子，异常的NF‑κB激活可引起各种自身免疫、炎症和恶性疾病的发展，包括类风湿性关节炎、OA、动脉粥样硬化和恶性肿瘤等^［3］。许多学者研究发现，lncRNAs与NF‑κB之间存在相互作用，并影响诸多疾病的发生和发展，OA就是其中之一^［7，8］。在OA中lncRNAs和NF‑κB分别参与许多物质代谢，包括软骨细胞分解代谢、软骨细胞存活和滑膜炎症等。而二者之间也有着密切的关联，本综述将详细探讨在OA中lncRNAs通过哪些途径激活NF‑κB通路，这对于揭示OA的分子机制进而寻找治疗靶点有着重要意义。

2 LncRNA激活NF‑κB信号通路的相关机制

2.1 PILA‑PRMT1‑DHX9轴促进了NF‑κB通路的信号传导

PILA是长链非编码RNA的一种，大规模的RNA测序发现在OA中PILA表达失调，这表明PILA可能参与了OA的进展。PRMT1是哺乳动物中主要的蛋白质精氨酸甲基转移酶，其在转录调节、细胞信号通路转导等各种细胞功能中起重要作用，被广泛应用于炎症反应的分子机制研究^［9］。据报道，OA软骨细胞中的PRMT1增加^［10］。在破骨细胞分化过程中，PRMT1直接与NF‑κB的p65亚基相互作用，并促进NF‑κB的转录活性^［11］。由此，研究者对长链非编码RNA和甲基化在OA中的作用日益重视，人们惊奇的发现PILA促进了有PRMT1参与的NF‑κB通路的激活。在机制上，PILA与PRMT1相互作用并促进了PRMT1介导的DExH‑box helicase9 的精氨酸甲基化，从而增强了编码转化生长因子TGF‑β 激活激酶1（TAK1）基因的转录，进而促进NF‑κB通路的激活^［12］（图1）。此项研究对于NF‑κB信号传导的复杂调控提供了以前未有的发现，不仅扩展了PILA作为lncRNAs与PRMT1相互作用的功能库，也为后来骨性关节炎的治疗和机制方面的研究提供了新的思路。

2.2 NKILA与miR‑145结合抑制SP1并调控NF‑κB通路

NKILA属于长链非编码RNA，与炎症性疾病、癌症等多种疾病的发病机制密切相关，具体来说，NKILA不仅能通过阻断肿瘤生长和抑制转移来延缓肿瘤的进展，还能通过NF‑κB信号通路抑制IL‑6分泌^［13］，减弱炎症反应，是阻止炎症的保护性因素。Ghafouri‑Fard等^［14］的研究也证实了这一点，在骨关节炎中NKILA异常减低会促进NF‑κB通路的表达，加重骨关节炎。Xue等^［15］研究发现NKILA在骨性关节炎软骨组织中显著下降，当敲低NKILA并通过慢病毒转染到原代软骨细胞中后，发现NKILA作为一种竞争性内源性RNA（ceRNA）与miR‑145结合，增加miR‑145的表达，后者直接与SP1靶向结合。SP1是转录因子中SP家族的成员，在哺乳动物细胞中普遍表达，可以结合并通过GC盒起作用来调节NF‑κB信号通路相关基因的表达^［16］。miR‑145与SP1结合后抑制其表达，从而激活NF‑κB信号通路，促使炎症反应，从而导致软骨细胞的凋亡和坏死，加重OA的进展^［15］。

2.3 MIAT激活NF‑κB通路导致炎症和氧化应激

MIAT是lncRNA中与心肌梗死相关转录物，其在调节炎症因子［包括白细胞介素（IL）‑1、IL‑18和TNF‑α］的产生中有着重要作用。TNF受体相关因子6（TRAF6）通过与其下游信号分子结合，在NF‑κB信号激活过程中发挥信号转导作用，是多种信号通路的关键介质^［17］。据报道，MIAT通过与miR‑330‑5p结合使TRAF6表达增加，促进了NF‑κB信号的激活，最终介导炎症细胞因子的释放和细胞内的氧化应激^［18］。此外，Pan等^［19］发现，抑制MIAT可以减少miR‑488‑3p/SOX11轴介导的NF‑κB信号通路，进而减轻脂多糖（LPS）诱导的软骨细胞损伤。然而，此研究缺乏动物实验，望今后在此方面研究有所突破。

2.4 Lnc RNA SNHG1、SNHG14通过不同途径激活NF‑κB通路

Small nucleolar RNA host gene 1 （SNHG1）是一种位于染色体11q12.3的新型lncRNA。可靠证据表明，SNHG1的功能障碍与人类疾病的发生发展有关，如OA、骨肉瘤、骨愈合延迟、结直肠癌等^{［20，21］}。IKK‑α是NF‑κB信号通路的抑制剂^［22］。Wang等^［23］发现，在骨关节炎中SNHG1可以通过抑制miR‑195来上调IKK‑α，从而抑制NF‑κB活性，最终减弱软骨细胞凋亡和炎症。此外，lncRNA SNHG1可缓解IL‑1β诱导的OA，其具体机制与SNHG1抑制miR‑16‑5p介导的p38 MAPK和NF‑κB信号通路有关^［24］。可见SNHG1在促进炎症及加重OA方面的机制多种多样，基于先前的研究，人们发现与SNHG1差异性表达的SNHG14在OA患者的组织和IL‑1β处理的软骨细胞中表达增加。值得注意的是，下调lncRNA SNHG14可通过靶向miR‑124‑3p抑制FSTL‑1介导的NLRP3激活和TLR4/NF‑κB信号通路激活，促进了软骨细胞的增殖并抑制细胞凋亡和炎症因子的表达，有效缓解了OA的进展^［25］。

2.5 Lnc RNA ARFRP1通过调控miR‑15a‑5p/TLR4轴激活NF‑κB通路

ARFRP1是一种ADP‑核糖基化因子（ARF）的相关蛋白^［26］，通常与细胞内运输和细胞膜动态相关，被认为是细胞信号转导和高尔基体功能的调控因子。同时，ARFRP1也是与骨关节炎相关的lncRNAs，在人类OA的软骨细胞中检测到许多特异性表达的lncRNAs，其中就包括ARFRP1^［27］。近来，通过对lncRNAs在OA中作用机制的深入研究，研究者发现ARFRP1对miR‑15a‑5p有潜在的靶向作用。miR‑15a‑5P是一种内源性的miRNA，其下调可以促进OA软骨细胞变性、细胞增殖、抑制细胞凋亡及基质降解^［28］。在OA的组织中ARFRP1表达增加，通过实验敲低ARFRP1后软骨损伤得到抑制，具体机制为ARFRP1过表达通过降低miR‑15a‑5p使TLR4表达增加从而激活NF‑κB通路，导致软骨细胞损伤和炎症反应，同时也介导LPS诱导的软骨细胞损伤^［29］。迄今为止，人们对OA中ARFRP1相关的分子机制鲜有研究，而这一结果的发现提示ARFRP1参与调控OA的炎症反应和软骨损伤，为lncRNAs作为OA治疗的潜在靶点提供了新的支持。此外，lncRNAs中的NR024118的过表达可降低LPS诱导的ATDC5细胞中的NF‑κB表达水平并激活了Nrf2信号通路^［30］。

3 NF‑κB通路激活后促进骨关节炎的进展

NF‑κB是一组转录因子，NF‑κB家族包含5个成员：RelA/p65、RelB、c‑Rel、NF‑κB1/p50和NF‑κB2/p52，在哺乳动物细胞的炎症、分化、增殖和衰老中起关键作用^［31］。NF‑κB激活途径有两种：经典途径和替代途径，这些通路主要由促炎介质或参与发育的因子激活。一方面，NF‑κB通路可调节软骨细胞的增殖、分化和成熟来维持关节软骨细胞的稳态，当NF‑κB缺陷或者过度激活都会引起骨稳态失衡和骨关节炎的发生^［32］。另一方面，通过充当炎症与骨之间的桥梁，NF‑κB以多种方式广泛参与OA的发生和进展。

NF‑κB抑制蛋白（IkB）能与细胞质中的NF‑κB家族成员结合，阻断NF‑κB的磷酸化和激活^［33］。生理状态下，NF‑κB二聚体通过与抑制性IkB蛋白的相互作用保留在细胞质中。当软骨细胞受到机械应力、炎症因子等因素刺激后，IkB被IkB激酶（IKKs）磷酸化，通过泛素‑蛋白酶体系统被降解，此时游离的NF‑κB复合物易位至细胞核，激活数百种免疫调节蛋白、促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子的表达^［34］。Catheline等^［35］发现，软骨细胞中过表达NF‑κB激酶抑制剂β（IKKβ）通过降解IkB而激活NF‑κB信号传导，并加剧自发性OA的发作。IKKβ介导的p65激活可以促进OA的发生，而NF‑κB家族另一成员p50可以防止年龄相关性自发性OA中的软骨变性^［36］。这些结果表明，NF‑κB信号通路的激活在OA的发病机制中意义重大，主要通过滑膜炎症、软骨细胞破坏和骨质破坏等途径导致骨关节炎的发生和进展。

3.1 NF‑κB通路介导炎症反应导致骨关节炎

NF‑κB是经典的促炎通路之一，最近研究表明，炎症是导致骨关节炎进展的关键因素，滑膜、关节软骨、半月板和软骨下骨等其他组织在OA形成期间均有炎症反应^［37］。NF‑κB通路被激活后，可在先天免疫系统中诱导促炎细胞因子（如TNF‑α和IL‑1β）的产生，从而导致炎症反应^［38］。并且一些由NF‑κB调节的基因，包括TNF‑α、IL‑1、IL‑6、趋化因子和血管生成因子等，也会直接激活NF‑κB，从而引起并扩大原发性炎症反应^{［39，40］}。可见，NF‑κB激活与炎症信号传导之间存在正反馈。值得注意的是，炎症刺激可以通过激活NF‑κB信号通路进而启动p16‑Ink4a通路来促进细胞衰老^［41］。Ansari等^［42］的研究也证实了这些作用，TNF‑α、IL‑1β和IL‑6是OA关节中3种高表达的炎症介质，在骨关节炎的形成中有重要作用，包括增加软骨的氧化应激，使基质降解蛋白酶［如金属蛋白酶（MMP）‑1、MMP‑3、MMP‑9、MMP‑13、ADAMTS‑4和ADAMTS‑5等］的水平以及基质降解，抑制Ⅱ型胶原蛋白和聚集聚糖和蛋白多糖的合成等，最终扩大细胞炎症反应并促进软骨细胞的衰老和凋亡等。

3.2 NF‑κB通路激活导致软骨破坏

软骨破坏主要是由关节软骨中软骨细胞的凋亡和软骨基质的降解导致的，NF‑κB在软骨细胞存活和凋亡中具有双相作用。一方面NF‑κB可阻止TNF‑α诱导的细胞死亡，这种作用与抗凋亡基因的诱导有关^［34］。另一方面抑制经典的NF‑κB通路可阻断生长激素或胰岛素样生长因子信号传导，抑制细胞增殖，抑制骨形态发生蛋白（BMP）2的表达，从而促进细胞凋亡^［32］。软骨细胞是软骨中仅有的一种细胞类型，软骨细胞死亡可能导致ECM丢失和软骨破坏。ECM在软骨组织中通常被称为软骨基质。软骨基质是软骨组织中主要的非细胞成分，它主要由胶原蛋白Ⅱ和聚集聚糖组成，为软骨组织提供了支撑和结构支持^［43］，同时也对细胞的功能和生存起着重要的调节作用。MMP‑3、MMP‑13和ADAMTS‑5是ECM的主要降解酶，这些酶的过度释放阻碍软骨细胞的正常代谢^［44］。

NF‑κB能上调转录因子，例如缺氧诱导因子‑2α（HIF‑2α）^［45］、ETS结构域含蛋白‑1（ELK1）和E74样因子（ELF）3，这些因子通过调节炎症和分解代谢的介质导致软骨破坏。HIF‑2α通过促进软骨细胞肥大和分化以及增加MMP家族相关因子的表达来促进软骨分解代谢反应^［46］。ELK1直接增加碱性成纤维细胞生长因子处理的软骨细胞中的MMP13表达，导致软骨基质降解^［47］。ELF主要受NF‑κB通路诱导，可驱动MMP13等基因的表达同时与IL‑17A和TNF协同作用，共同促进细胞炎症和软骨损伤^［48］。此外，NF‑κB通路可单独或与BMP、Wnt及其他信号通路共同作用，抑制软骨细胞的新陈代谢，并引发多种基质降解蛋白酶的表达，从而引起关节炎症和软骨的破坏^{［49，50］}。综上，通过桥接骨稳态和炎症，NF‑κB加重了关节炎的发生和进展。

4 讨论与展望

OA是最常见的关节炎类型之一，是一种慢性退行性和致残性疾病，累及整个滑膜关节^［51］，导致其发病因素多样，包括机械负荷过重、炎症因子、衰老等。目前OA仍是全球最普遍的疾病之一，随着人口老龄化，OA患者人数逐渐增加。据报道，在全球范围内，OA的流行病例增加了113.25%（1990年~2019年），2019年流行病例最多的是中国（1.328 1亿）^［52］。可以看出目前OA仍然是中国及世界突出的公共卫生问题，预防和早期治疗对于减轻日益加重的OA负担意义重大。然而，对于OA的治疗仍未找到有效的防治措施。OA发病机制复杂多样，人们对致病分子信号通路和特定机制的了解有限，这使得OA靶向治疗变得极为困难。因此，了解和识别出OA的潜在生物标志物和治疗靶点至关重要。

NF‑κB不仅调控软骨细胞内和软骨基质的炎症应激相关反应的调控因子，也是软骨细胞增殖凋亡的重要因素，还参与控制滑膜炎症和软骨降解。近期，一些靶向NF‑κB信号通路的药物已经进入临床试验阶段，尤其是相关的受体拮抗剂，如TNF受体抑制剂、IL‑1β受体拮抗剂和IKK抑制剂等，在治疗关节炎症方面有新突破及进展^{［36，51］}。在3项临床试验中，阿达木单抗（抗TNF抗体）、依那西普（TNF抑制剂）和SAR113945（Ikk抑制剂）都显示出良好的安全性和耐受性，能有效降低炎症反应，但在阻止OA病程进展及改善症状方面效果欠佳^{［53‑55］}。近些年来，随着中医药学的发展，NF‑κB的中药靶向研究颇多且治疗效果显著，如中药单体、追风透骨胶囊等^{［56，57］}，目前已应用于临床。但这些药物仍然不能阻止OA进展，仅能缓解症状。因此，继续开展后续临床研究并扩大样本量是必要的。近来，小分子抑制剂的研究受到广泛关注，其在治疗精确性、安全性和药效学上展现出巨大潜力^［58］；同时，lncRNAs研究领域亦倍受关注。NKILA与miR‑145结合后抑制SP1表达，调节NF‑κB信号通路，进而加重OA；SNHG1激活IKK‑α抑制NF‑κB，最终减弱软骨细胞凋亡和炎症等机制，可能为研制新的分子抑制剂提供新的思路。

lncRNAs调节NF‑κB通路的机制非常复杂，它可以阻止IkB与NF‑κB的解离，或作为诱饵蛋白与NF‑κB结合等方式抑制NF‑κB的表达^［59］。在OA患者的软骨中，lncRNAs能调节NF‑κB信号传导引起软骨破坏和炎症，是导致OA的重要因子^{［23，60］}。同时，lncRNAs可以通过与靶基因结合或竞争性结合miRNAs来调节NF‑κB信号通路，二者的相互作用可诱导破骨细胞分化增加、IL‑6等炎症因子的释放，以及细胞内的氧化应激，最终导致骨质破坏、关节炎症和软骨细胞凋亡。然而，目前药物主要控制炎症反应，对于软骨损伤的修复的研究较为罕见。临床上，软骨损伤修复一直是困扰医生的一大难题，鉴于lncRNAs/NF‑κB在OA软骨损伤中的重要作用，通过深入对其研究有望为临床治疗指明新方向。

5 结语

本文综述了不同lncRNAs与NF‑κB通路之间的相互作用关系，进一步揭示了NF‑κB激活引发的滑膜炎症、软骨细胞损伤和骨质破坏，进而影响OA的发生与进展（图2）。该过程涉及LPS、miRNA、炎症因子等，充分体现了lncRNAs/NF‑κB轴在OA中的重要性。同时讨论了靶向NF‑κB药物的研究进展，目前迫切需要新的靶点及更大样本量的实验研究，而以lncRNAs/NF‑κB轴为切入点，针对性研究软骨修复，并结合中药治疗，可能是一种有效的选择。因此，深入研究lnc RNA/NF‑κB轴在OA中的全面机制，有望为OA治疗策略的制定及药物研发提供理论基础和潜在靶点。

作者贡献度说明：

杨城阔：文献查找，翻阅，归纳总结，论文撰写等工作。王广积：对文章整体把控和文章内容审校。周塏：文章思路整理和写作逻辑的梳理。杜秀藩：提供所在领域最新研究方向和专业的修改意见。

所有作者声明不存在任何利益冲突。

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基金资助

国家自然科学基金培育530工程-面上项目(2021MSXM10)