左氧氟沙星及多西环素治疗大环内酯类无反应性肺炎支原体肺炎临床分析

The clinical analysis of Levofloxacin and Doxycycline in the treatment of macrolide‐unresponsive Mycoplasma pneumoniae pneumonia

摘要

目的 分析左氧氟沙星及多西环素在治疗大环内酯类无反应性肺炎支原体肺炎（MUMPP）中的临床效果，并评估其在儿童中的安全性。 方法 回顾性分析2023年1月1日~12月31日期间海南省妇女儿童医学中心住院并接受多西环素或左氧氟沙星治疗的MUMPP患儿的临床数据。检测肺炎支原体（MP）的P1基因型及大环内酯类抗生素耐药基因，比较阿奇霉素、左氧氟沙星及多西环素治疗效果。通过电话随访，评估用药后1年内的不良反应。 结果 2023年共收集9 732例急性呼吸道感染患者样本，其中2 700例MP阳性（感染率27.74%），耐药基因检测阳性2 435例（阳性率90.19%）。感染高峰集中在6~8月和10~12月，患者以3~7岁儿童为主（40%~50%），女童感染率（31.10%）高于男童（24.11%）。在随机抽取的400例MUMPP患儿中，均检测出大环内酯类抗生素的耐药基因，其中A2063G突变398例，A2064G 2例。P1基因分析显示，主要流行株为1a型和2g2型。与阿奇霉素相比，左氧氟沙星和多西环素组退热更快。随访结果显示，左氧氟沙星组9例患儿出现一过性腿痛，占左氧氟沙星组4.5%（9/200），停药后缓解。 结论 左氧氟沙星和多西环素在治疗MUMPP儿童患者中具有较好的临床疗效，且耐受性良好，尤其适用于大环内酯耐药率高的地区。未来需进一步研究以验证这些结果。

Abstract

Objective To analyze the clinical efficacy of levofloxacin and doxycycline in the treatment of macrolide‑unresponsive Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MUMPP） and evaluate their safety in children. Methods A retrospective analysis was conducted on clinical data from pediatric patients diagnosed with MUMPP who were hospitalized and treated with doxycycline or levofloxacin at Hainan Women and Children's Medical Center between January 1， 2023， to December 31， 2023. The mycoplasma pneumoniae （MP） P1 genotype and macrolide resistance genes were detected， and the therapeutic effects of azithromycin， levofloxacin， and doxycycline were compared. Adverse reactions within one year post‑treatment were assessed through telephone follow‑up. Results In 2023， a total of 9 732 acute respiratory infection samples were collected， of which 2 700 were MP‑positive （infection rate： 27.74%）. Among these， 2 435 cases （90.19%） tested positive for macrolide resistance genes. The infection peaks occurred between June and August， and between October and December， with the majority of cases （40%–50%） involving children aged 3 to 7 years. The infection rate in girls （31.10%） was higher than in boys （24.11%）. In a random sample of 400 MUMPP cases， macrolide resistance genes were detected in all patients （A2063G mutation in 398 cases， A2064G mutation in 2 cases）. P1 genotype analysis showed that the dominant strains were of the 1a and 2g2 types. Compared to azithromycin， both levofloxacin and doxycycline groups showed faster fever resolution. Follow‑up results indicated that 9 patients （4.5%） in the levofloxacin group experienced transient leg pain， which resolved after discontinuing treatment. MP is a common respiratory pathogen in children， and the prevalence of MP in Hainan exhibits seasonal patterns. The predominant strains in MUMPP patients were MP types 1a and 2g2， all of which carried macrolide resistance genes. Levofloxacin and doxycycline were highly effective in treating MUMPP and demonstrated a favorable safety profile for short‑term use. Conclusion Levofloxacin and doxycycline demonstrated superior clinical efficacy in treating MUMPP in children， with faster symptom relief compared to azithromycin. Both drugs were well‑tolerated in short‑term use， making them viable alternatives for treating MUMPP in pediatric patients， especially in regions with high macrolide resistance. Further studies with larger sample sizes are needed to confirm these findings.

Graphical abstract

关键词

左氧氟沙星 / 多西环素 / 大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎 / 儿童 / 超说明书用药

Key words

Levofloxacin / Doxycycline / Macrolide‑unresponsive Mycoplasma pneumoniae pneumonia / Children / Off‑label use

肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是儿童社区获得性肺炎（community‑acquired pneumonia，CAP）的主要病原体之一，占儿童CAP病例的10%~40%，并且每隔3~4年出现一次流行高峰^［1，2］。COVID‑19疫情期间的防疫措施导致了“免疫负债”现象，感染机会减少使群体免疫力下降，疫情防控放松后非季节性传染病暴发风险增加^［3］。2023年，中国经历了呼吸道合胞病毒、流感病毒和肺炎支原体的非季节性流行，同时水痘、百日咳等其他传染性疾病病例也显著增加，表明呼吸道病原体的流行模式正在变化^［4］。

肺炎支原体在中国各地区的流行存在地域差异。自2023年5月起，海南省肺炎支原体感染病例逐步增多，并于2024年1月达到高峰后开始回落。本次流行的主要特点是以大环内酯类无反应性肺炎支原体肺炎（macrolide‑unresponsive MPP，MUMPP）为主。由于大环内酯类抗生素（如阿奇霉素、红霉素）对MUMPP疗效不佳，临床治疗面临严峻挑战^［5‑7］。MUMPP的出现使得常规治疗方案无效，患儿在疾病早期错过最佳治疗时机，可能导致肺内外并发症、后遗症，甚至死亡^［8］。

尽管四环素类和喹诺酮类抗生素对MUMPP具有一定疗效，但其副作用和超说明书使用的法律风险，使临床医生在用药时陷入困境。四环素类抗生素可能导致儿童牙釉质发育不良，喹诺酮类抗生素则与儿童骨骼发育风险增加相关^［9］。这些风险限制了医生选择更为有效的二线治疗方案，可能延误治疗，影响预后^［10］。

本研究旨在确保患儿安全的前提下，评估多西环素和左氧氟沙星治疗MUMPP的临床疗效和安全性。通过对2023年在海南省妇女儿童医学中心住院的MUMPP患儿进行回顾性分析，结合随访数据，为临床治疗MUMPP提供新的见解与证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳入标准

收集2023年1月~2023年12月期间在海南省妇女儿童医学中心使用多西环素（以下简称“多西”）或左氧氟沙星（以下简称“左氧”）治疗的MUMPP患儿的临床数据，并与使用阿奇霉素治疗的患儿进行比较分析。

MPP、MUMPP、难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）、重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）、危重肺炎支原体肺炎（fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia， FMPP）的诊断标准均参考国家卫生健康委员会发布的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》^［11］。

本研究样本均为单一患者数据，未进行重复统计。研究中涉及的超说明书用药（多西和左氧）已在本院完成备案，并通过伦理委员会审查［伦理审批号：HNWCMC伦审2024年第（152）号］。所有患儿家属均在用药前被告知可能的药物不良反应，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 患儿资料收集

收集MUMPP患儿的性别、年龄、体重、临床表现、出院诊断、住院天数、左氧与多西的给药剂量及途径，以及胃肠道反应、皮肤反应、关节肌肉反应、牙齿黄染等不良反应，进行统计分析。

1.2.2 呼吸道分泌物检测

收集呼吸道分泌物，提取DNA后，采用荧光定量PCR方法筛选MP阳性样本，作为后续分型及耐药基因检测的样本。具体操作流程如下：采用巢式多重PCR（NMPCR）对DNA样本进行分型，并进行P1基因型测定。使用PCR结合TaqMan荧光探针技术，检测鼻咽拭子中的MP核酸及大环内酯类抗生素耐药基因突变位点。拭子采样后，立即插入试管封口并送检。检测严格依据MP核酸及耐药基因突变位点检测试剂盒（江苏默乐生物科技有限公司，产品编号YZB/国7637‑2014）操作。样本的实时PCR结果Ct值<35.33且呈典型S型扩增曲线时，判定为阳性，提示发生A2063G和/或A2064G耐药突变，表明对大环内酯类抗生素耐药；Ct值≥35.33或无典型S型扩增曲线时，判定为阴性，提示未发生上述耐药突变，表明对大环内酯类抗生素敏感。

采用多重PCR联合新一代测序技术，以198种呼吸道病原体的高度保守区域为靶标，设计特异性引物，在一个扩增管中进行PCR扩增以富集目标病原体。通过第二轮PCR连接区分样本来源的测序接头引物，使用基因测序仪（型号：KM MiniSeqDx‑CN，广州市金圻睿生物科技有限责任公司，注册证号：国械注准20203220340）进行高通量测序，获得数据后使用生物信息学软件进行过滤和分析。

1.3 统计学处理

应用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，并使用方差分析进行组间比较；分类资料以频数（百分比）表示，使用卡方检验进行组间比较。对于存在显著差异的资料进行事后检验（Tukey‑Kramer法）。使用多重线性模型分析抗生素使用与临床特征之间的关联，模型调整年龄、性别、入院时降钙素及D‑二聚体因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MPP临床特点分析

2023年共收集9 732例急性呼吸道感染患者样本，其中确诊为MP感染的有2 700例，感染率为26.83%，主要集中在6~8月和10~12月（图1）。感染者以3~7岁儿童为主，女性感染率（31.10%）高于男性（24.11%）。

在这2 700例患者中，随机抽取400例MUMPP患儿进行分析，其中多西组和左氧组各200例。在400例MUMPP患儿中，单一MP感染的病例占42.25%，混合感染占57.75%，显示出高比例的混合感染特征。混合感染中最常见的合并病原体包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、肺炎链球菌。此外，本研究还观察到高比例的严重并发症，包括重症肺炎（3.00%）、肺实变（69.75%）、呼吸衰竭（2.75%）和胸腔积液（3.75%）。见表1。

2.2 MP P1基因型分析

根据MP菌株Pl基因序列差异，MP可分为Ⅰ型和Ⅱ型。选取2023年1~12月的22例MUMPP患儿样本，进行P1基因全长扩增并构建分型进化树。结果显示，2023年流行的MP株系在Ⅰ型和Ⅱ型中均有分布，主要为1a型和2g2型（图2），这些基因型没有显著与疾病的严重程度的关联性。

2.3 MP 对大环内酯类抗生素耐药基因检测

在400例MUMPP患儿中，所有样本均检测到A2063G和/或A2064G耐药突变，以A2063G突变为主（398例，99.50%），表明海南地区MUMPP对大环内酯类抗生素的耐药性非常普遍。

在同期海南省妇女儿童医学中心住院的2 700例MPP患者中，有90.19%（2 435例）存在MP耐药基因突变，2 435例（90.19%）检测出MP大环内酯类抗生素耐药基因突变，流行的主要耐药突变为A2063G（2 389例，98.11%），其次为A2064G突变（37例，1.55%）。

2.4 左氧氟沙星及多西环素的安全性评估

左氧组200例MUMPP患儿的年龄范围为8月~11岁，中位年龄为5.59岁（0.67~10.8岁），其中男童127例（63.5%），女童73例（36.5%）。199例患儿接受左氧氯化钠注射液静脉滴注（每次8~10 mg/kg），左氧24例病情好转后改为左氧口服治疗。在这199例患儿中，6例出现胃肠道反应，9例出现皮疹。随访显示9例（4.5%）患儿出现了一过性腿痛，症状在停药后1~2周内缓解，未见严重或长期的肌肉骨骼系统不良反应。尽管喹诺酮类药物在儿童中使用存在潜在的软骨毒性风险，但本研究中未观察到严重的长期关节或软骨损伤，提示其在短期使用中的安全性可控。

在多西组的200例MUMPP患儿中，年龄范围为1岁1月~16岁，中位年龄为7.36岁（1.08~16岁）。其中男童101例（50.5%），女童99例（49.5%）。6例患儿接受盐酸多西静脉滴注，194例口服盐酸多西，总疗程为10 d。治疗过程中，10例出现胃肠道反应，5例出现皮疹，2例报告头晕。随访1年内，8例患儿家长报告牙齿黄染，排查后未发现多西牙釉质损伤或染色问题。由于多西环素与钙的结合性较低，本研究中未观察到与第一代四环素类药物相关的牙齿着色或牙釉质损伤副作用。

2.5 左氧氟沙星与多西环素疗效评估

为评估左氧与多西在MUMPP治疗中的疗效，从左氧组和多西组各随机抽取30例进行比较分析，并随机选取使用阿奇霉素治疗的30例MUMPP患儿作为对照组。方差分析结果显示，3组患儿在年龄（P=0.024）、用药后发热天数（P<0.001）存在显著差异（表2）。在性别构成（P=0.837）、入院时降钙素（P=0.474）、入院时D‑二聚体（P=0.804）、出入院白细胞计数变化值（P=0.208）、C反应蛋白变化值（P=0.715）、及住院时间（P=0.906）上，3组患儿并未发现显著统计学关联。应用事后检验进行两两比较（表3），结果显示，应用多西的患儿年龄大于应用左氧的患儿（P=0.020）；相对于应用阿奇的儿童，应用多西（P<0.001）和左氧（P<0.001）的患儿退热时间明显更短。多重线性模型（表4）显示相似的研究结果，相比于应用阿奇的患儿，应用左氧［β（95% CI），-2.11（-2.65，-1.57），P<0.001］、多西［-1.79（-2.35，-1.23），P<0.001］的患儿退热天数更短。多西及左氧治疗后，白细胞计数（WBC）及C反应蛋白（CRP）均得到显著改善（多西：WBC治疗前8.4±3.1，治疗后11.1±3.6，P<0.001；CRP治疗前18.8±17.2，治疗后1.0±1.1，P<0.001。左氧：WBC治疗前6.9±2.1，治疗后9.1±2.4，P<0.001；CRP治疗前17.1±12.6，治疗后0.6±0.7，P<0.001）。

3 讨论

3.1 MPP流行情况与流行特点

MPP是中国、美国、日本和德国等国家5岁以上儿童社区获得性肺炎的重要病原体，具有全球性分布的特点。虽然多数病例为散发，但每隔3~4年会出现一次区域性流行，持续时间可长达一年，流行年份的发病率显著高于非流行年份。MPP的流行受气候和季节影响不明显；在美国，多发生于夏末秋初^［12］，而中国的发病高峰多在秋冬季，可能与该季节室内活动增多、通风不良和人员密集接触有关。本研究于2023年收集了9 732例急性呼吸道感染样本，其中2 700例确诊为MP感染，感染率为27.74%，显著高于2021年的2.44%和2022年的20.70%（本团队前期研究数据）。海南地区的感染高峰出现在6~8月和10~12月，主要感染群体为3~7岁儿童，且女性感染率高于男性，可能与海南热带气候下儿童的生活习惯和社会接触模式有关。

3.2 MUMPP基因型

在22例MUMPP患儿中，P1基因型分析显示，流行株系在Ⅰ型、Ⅱ型均有分布，以1a型和2g2型为主，其临床症状的严重程度与分型无显著相关性。

3.3 MP耐药分析

近年来，MP感染率逐年升高，大环内酯类抗生素临床使用频繁，世界范围内MP耐药情况严重，中国的MP耐药率亦高达90%以上^{［13，14］}。大环内酯类抗生素通过抑制细菌肽的合成、阻碍核糖体的组装，致使细菌蛋白质合成能力下降，从而抑制细菌生长。14元环大环内酯抗生素通过与细菌核糖体23S rRNA的2063、2064、2607、2611等位点结合发挥作用，15元环和16元环的大环内酯类抗生素机制相似，这些位点的突变可能会导致耐药的发生。23S rRNA基因的2063和2064位点突变是导致大环内酯类耐药的主要机制，尤其是2063位点的突变，约占耐药菌株的90%以上^{［15，16］}。2063位点包含A2063G，A2063T，最常见的突变类型是A2063G，在本研究400例MUMPP患儿中，检测显示所有样本均出现A2063G和（或）A2064G耐药突变，其中A2063G突变占99.5%，结果与上述观点一致。在2 700例MPP患者中，90.2%存在MP耐药基因突变，表明MP对大环内酯类抗生素的高耐药率是海南地区的显著特征。如此广泛的耐药加大了MPP治疗的难度。然而，耐药基因突变的检测结果与临床疗效并不完全一致，可能与大环内酯类药物的免疫调节作用及疾病的自限性等因素有关。这提示MUMPP的发生机制复杂，涉及耐药性、异常免疫炎症反应、混合感染和病程进展等多方面因素，需根据病情进行个体化诊疗。

3.4 MUMPP的复杂性与个体化诊疗

本研究发现，MUMPP患儿的混合感染率高达57.75%，且RMPP、SMPP、FMPP的发生率较高，易合并肺内外并发症。这提示在临床实践中，应对MMP进行病原学分型，采取个体化治疗方案，早期识别MUMPP患儿并及时干预，以避免严重病例和并发症的发生。通常情况下，大环内酯类抗生素在72 h内对MPP有效，但对于MUMPP，应将观察时间限定在72 h内，及早识别疗效不佳的病例并及时调整治疗方案。

3.5 药物治疗的疗效

大环内酯类抗菌抗生素是治疗MPP的首选药物，但其耐药问题日渐突出。在我国成人CAP患者中，红霉素的耐药率达58.9%~71.7%，阿奇霉素耐药率为54.9%~60.4%。耐药MP感染可延长患者发热时间及治疗周期。对于耐药的MUMPP和SMPP，推荐使用新型四环素类抗生素（如多西环素和米诺环素）和喹诺酮类抗生素（如左氧氟沙星、莫西沙星和托氟沙星）。本研究显示，与使用阿奇霉素治疗的MUMPP的患儿相比，左氧氟沙星组和多西环素组患儿在退热更为迅速，使用后白细胞、CRP均得到显著改善，表明多西环素和左氧氟沙星治疗MUMPP疗效良好，值得临床推广，但多西环素和左氧氟沙星组无显著差别，这说明两者疗效相当。庞英等^［17］研究了100例重症支原体肺炎儿童，研究结果也证实多西环素组患儿的症状缓解及病灶吸收优于阿奇霉素组。

3.6 药物不良反应与安全性评估

多西环素和左氧氟沙星的不良反应需密切关注。美国FDA不良事件报告系统数据显示，多西环素相关的儿童不良反应主要包括呕吐、吞咽困难、抑郁、赫克斯海默反应、胆管炎、头痛、溃疡性结肠炎、食管溃疡和恶心等^［18］。尽管长期使用四环素类药物可能导致8岁以下儿童牙齿着色和牙釉质发育不全，但多西环素与钙结合性较低，不易导致牙齿着色，因此在无其他药物可用时，可作为肺炎支原体肺炎（MPP）的替代治疗方案^［16］。2023年中华医学杂志发布的《临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识》也指出，在无其他抗菌药物可用情况下，权衡利弊后，允许所有年龄段儿童短疗程（≤21 d）使用多西环素^［19］。

喹诺酮类药物如左氧氟沙星因软骨毒性风险在18岁以下儿童中属超说明书用药，需谨慎使用并取得家长知情同意^［11］。喹诺酮类药物的不良反应包括消化道反应、中枢神经系统毒性、过敏反应、心脏毒性、肝肾功能异常及血细胞减少等。虽然早期动物实验显示喹诺酮类药物可导致幼年动物软骨损伤，但人体研究未发现儿童中存在类似损伤。最近的研究也表明，左氧氟沙星引起儿童肌肉骨骼不良事件的风险非常低^［17］。一项关于莫西沙星的研究表明，在密切监测39例儿童的用药期间，未观察到明显的不良反应^［20］。另一项研究纳入了220例使用左氧氟沙星的患儿，其中仅3例出现了可能与药物相关的不良反应，均为轻微的胃肠道反应和皮疹，无远期不良影响^［21］。托氟沙星是日本批准用于全年龄段儿童的新型喹诺酮类药物，常在大环内酯类药物治疗无效后使用。根据2019年数据，托氟沙星在1 079万儿科患者中的不良反应发生率极低，仅有36例报告了轻度关节症状^［21］。郑州大学附属医院的一项研究监测了45例使用多西环素和左氧氟沙星的MPP患儿，其中4例出现了轻微的皮疹反应，均迅速缓解^［22］。本研究电话随访了200例住院期间使用左氧氟沙星的患者，数据显示使用后1年内有9例患儿出现一过性腿痛，均在1~2周内缓解，未见严重或远期不良反应；同时也电话随访200例住院期间使用多西环素的患者，仅部分患儿出现轻微的胃肠道反应、皮疹、头晕等，均在停药后缓解，未发现牙齿着色或牙釉质损伤。

3.7 研究局限性与未来展望

本研究存在一定局限性：首先，研究为回顾性单中心设计，样本量有限；其次，未进行MP固体培养和大环内酯类药物最低抑菌浓度的测定；最后，随访时间仅为一年。未来应开展前瞻性多中心研究，扩大样本量，延长随访时间，以进一步验证多西环素和左氧氟沙星治疗MUMPP的安全性和有效性。

本研究显示海南地区MPP发病率高且耐药情况严重，常规大环内酯类抗生素治疗效果有限。左氧氟沙星和多西环素在治疗MUMPP中具有显著疗效，短期使用安全性较高，可作为治疗MUMPP的有效选择。但其超说明书用药的性质要求临床医生在使用时需充分告知家属，并进行严格的用药监测。

作者贡献度说明：

林秋玉：起草撰写文章；海元平、向夏雨：负责统计学数据；李永秀：收集临床资料；李虹艾：数据统计；符增珍：负责电话随访；陈金妮：帮助设计；尹飞飞、向伟：文章校审。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省卫生健康科技创新联合项目(WSJK2024MS214)

中国医学科学院中央公益性科研院所基本科研经费(2022NHCTDCKFKT 31004)

海南省重大科技项目(ZDKJ2019010)