铜死亡在胃癌中的研究进展

Research progress of cuprotosis in gastric cancer

摘要

铜是人体内必需的微量元素，参与众多生理功能。铜死亡（cuprotosis）是一种新近发现的由细胞内铜离子积累触发的调节性细胞死亡形式，且与线粒体呼吸密切相关。研究表明，铜代谢与铜死亡在肿瘤的形成和进展中发挥着关键作用。与铜死亡相关的基因在胃癌的预后模型中显示出潜在价值。本文旨在综述铜死亡在胃癌的诊断、治疗和预后方面的研究与应用，以期为胃癌的诊疗和预后评估提供新的见解和策略。

Abstract

Copper is an essential trace element in the human body， participating in numerous physiological functions. Cuprotosis is a recently discovered form of regulated cell death triggered by the accumulation of intracellular copper ions closely related to mitochondrial respiration. Studies have shown that copper metabolism and cuprotosis play crucial roles in the formation and progression of tumors. Genes associated with cuprotosis have demonstrated potential value in prognostic models for gastric cancer. This article aims to review the research and applications of cuprotosis in the diagnosis， treatment， and prognosis of gastric cancer， with the goal of providing new insights and strategies for the diagnosis and prognostic assessment of gastric cancer.

关键词

铜代谢 / 铜死亡 / 胃癌 / 治疗 / 预后

Key words

Copper metabolism / Cuproptosis / Gastric cancer / Therapy / Prognosis

根据2022年全球癌症观察的统计数据显示，胃癌（gastric cancer，GC）在全球新确诊癌症病例中占比4.9%，死亡率高达6.8%^［1］。在中国，GC的发病率和死亡率均在所有恶性肿瘤中排名第三，早期GC通常缺乏明显症状，大约80%的患者在确诊时已处于中晚期，5年生存率低于50%^［2］。慢性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染是GC的主要危险因素，约占所有病例的90%，其他相关风险因子包括饮食习惯、吸烟与酗酒等^［3］。GC的治疗手段多样，对于早期GC患者，主要的治疗方法是根治性胃切除，而对晚期患者则更常采用化疗、靶向和免疫治疗^［4］。最近针对GC新治疗靶点的探索，尤其是铜诱导细胞死亡的研究，受到了越来越多的关注。铜死亡是一种新型的调节性细胞死亡形式。这种细胞死亡形式涉及铜稳态失调、ROS产生、线粒体代谢改变以及蛋白质脂酰化，具有与自噬、坏死性凋亡和焦亡不同的独特机制^［5］。本文综述了GC中铜死亡的治疗作用以及诊断、预后中的研究进展，以探索更有效的诊断与治疗方案。

1 铜死亡的调控机制

1.1 铜代谢

铜是机体内一种关键的金属元素，能够在Cu⁺和Cu²⁺这两种氧化态之间可逆转换，具有显著的氧化还原能力和高效的蛋白质结合能力^［6］。因此，铜作为多种生物过程所必需的催化或结构辅助因子，参与了能量转换、线粒体代谢、抗氧化防护以及多种生物化合物的合成^［7］。人体内的含铜量通常在100~200 mg之间，主要集中于肌肉、骨骼和肝脏，而在血液中的含量较低^［8］。体内铜的来源主要是通过十二指肠和小肠从食物和水分中吸收^［9］。值得注意的是，食物中的铜以二价离子（Cu²⁺）存在，细胞无法直接利用。已知前列腺六跨膜上皮抗原（six‑transmembrane epithelial antigen of the prostate，STEAP）能将Cu²⁺还原为Cu⁺，后者通过铜转运蛋白1（copper transporter 1，CTR1）即溶质载体家族31成员1（solute carrier family 31 member 1，SLC31A1）被小肠吸收^［10］。吸收后的铜在铜转运ATP酶α（copper‑transporting ATPase alpha， ATP7A）的驱动下转移到血液中，进而与白蛋白和铜蓝蛋白等蛋白质载体结合，并被运输到肝脏。肝脏是铜的主要储存和排泄场所，吸收的大部分Cu⁺再通过铜转运ATP酶β（copper‑transporting ATPase beta， ATP7B）转运至血液中，与载体结合输送至各组织和器官^［11］。肝细胞内多余的铜通过胆汁排出，未被吸收的铜则随粪便排出。尽管汗液、尿液和月经也可以排泄铜，但这些途径对整体铜代谢的贡献较小^［10］。

1.2 铜稳态

铜的稳态维持是指体内铜元素的平衡状态。它涉及铜的摄入、运输、存储、利用和排泄，确保铜在生理上维持在适宜的浓度^［12］。铜稳态的破坏会导致疾病的发生，例如，门克斯病和威尔逊病因ATP7A和ATP7B跨膜铜泵基因的突变而导致铜稳态失衡^{［13，14］}。此外，最新研究揭示了铜稳态失衡与多种恶性肿瘤的紧密关联，例如，在胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胆囊癌患者中，肿瘤组织或血清中铜水平明显升高^［15］。

为了最大限度地减少铜的毒性并维持细胞内铜的平衡，细胞内铜含量由一组复杂的铜依赖性蛋白质网络进行调节，这些蛋白质包括铜酶、铜伴侣蛋白和膜转运体。铜转运体1（CTR1）和STEAP共同负责将铜转运到细胞内，而铜分子伴侣，如超氧化物歧化酶铜伴侣（copper chaperone for superoxide dismutase， CCS）、抗氧化蛋白1（antioxidant‑1，ATOX1）和细胞色素C氧化酶铜伴侣（copper chaperone for cytochrome c oxidase，Cox17）则负责细胞内的铜转运^{［16，17］}。CCS将铜输送给超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1），后者参与清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）并维持铜平衡^［18］。ATOX1与Cu+结合，并将其转移至转高尔基体网络中的ATP7A和ATP7B，促进铜酶的合成^［19］。当细胞内铜含量过高时，ATP7A和ATP7B可将多余的铜转运至细胞膜^［20］。Cox17能够将Cu+靶向到线粒体膜间隙，并通过细胞色素氧化酶1（cytochrome c oxidase1，SCO1）将其插入细胞色素氧化酶C（cytochrome c oxidase， CCO），参与细胞代谢^［21］。此外，铜螯合剂如谷胱甘肽和金属硫蛋白1和2（metallothionein 1/2，MT1/MT2） 能中和多余的铜离子，维持细胞的稳定。通过这些蛋白质的共同作用，调节铜的内外流及其生物利用度，从而防止铜过载或缺乏情况的发生^［10］。

1.3 铜在肿瘤中的作用

铜通过激活致癌信号通路，促进肿瘤的发生和发展^［22］。例如，最近利用果蝇和小鼠模型进行的研究发现，铜通过Ctr1的吸收激活了有丝分裂原激活蛋白酶激酶（MAPK）^［23］。在这一肿瘤发生的有丝分裂信号通路中，MEK1是一种铜结合蛋白，与铜离子结合后，能促进MEK1与ERK的相互作用，进而促进ERK1和ERK2的磷酸化，最终导致癌变和肿瘤生长^［24］。此外，铜还作为自噬激酶ULK1/2的调节因子，进一步推动肿瘤的发展^［25］。铜能够诱导多种促血管生成反应^［26］，通过稳定缺氧诱导因子‑1（HIF‑1）增加促血管生成基因的表达，同时激活成纤维生长因子和血管内皮生长因子等促血管生成因子，从而促进血管生成。这对于肿瘤的生长和进展至关重要^［27］。另外，铜还能够增强肿瘤细胞的转移能力，其中ATP7A在铜依赖的金属酶（如赖氨酸氧化酶，Lysine oxidase，LOX）转运中发挥关键作用，而LOX是促进转移的关键因素。在小鼠乳腺癌和肺癌模型中，ATP7A基因缺失可明显降低LOX活性，从而抑制肿瘤的生长和转移^［28］。总之，铜可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移。

铜的作用在癌症中展现出双重特性：高浓度的铜可促进肿瘤细胞增殖，也可以诱导细胞死亡，这与其生化性质和复杂的肿瘤微环境紧密相关。例如，吡啶硫锌可破坏细胞内铜的稳态，并在三阴性乳腺癌细胞中通过促进DLAT的寡聚化诱发铜介导的细胞死亡，从而提高对化疗的敏感性^［29］。研究表明，4‑辛基癸烯二酸酯通过抑制结直肠癌细胞中的甘油醛‑3‑磷酸脱氢酶，增强伊利司莫‑铜介导的细胞死亡^［30］。综上所述，铜在癌症的发展中扮演了直接或间接的调节角色。深入探索铜在癌症调控中的机制，不仅能揭示肿瘤生长的复杂机制，还可以为提高肿瘤治疗效果及克服免疫逃逸提供新策略。

1.4 铜死亡的分子机制

早在1980年代，研究发现铜离子能够诱导细胞死亡^［31］。铜通过芬顿反应生成ROS，而过量的ROS通过多种机制引发细胞死亡，包括线粒体损伤、死亡受体激活和内质网应激等^［32］。在2019年，Tsvetkov等^［33］发现双硫仑（disulfiram， DSF）和伊利司莫（elesclomol， ES）这两种脂溶性小分子可作为铜离子载体，通过细胞膜运输铜离子，增加细胞内铜浓度，导致细胞死亡，这些铜离子载体在研究铜死亡及开发抗癌药物方面极具潜力。研究表明，铜离子载体的细胞毒性作用与抑制蛋白酶体活性及增强ROS生成有关^［34］。2013年对人白血病K562细胞的研究表明，Cu⁺通过ES转运进入细胞后，能够氧化抗坏血酸并与H2O2反应产生更具破坏性的ROS，从而发挥抗癌作用^［35］。

先前的研究大多将铜诱导的细胞死亡归因于铜对线粒体的影响，从而导致ROS的产生。然而，直到2022年3月，Tsvetkov等^［5］的研究揭示了一种新型的程序性细胞死亡形式，即“铜死亡”（cuprotosis），这种由金属离子引发的死亡过程不同于凋亡、自噬、焦亡和坏死等，且依赖于线粒体的呼吸功能。铜死亡的特征是细胞内过量积累的铜离子与线粒体中的酰基化蛋白直接结合，促使这些修饰蛋白聚集，此相互作用导致铁硫簇蛋白的减少，引发蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。而这一过程并不涉及caspase 3活性的裂解或激活。caspase 3活性被认为是细胞凋亡的标志。研究进一步发现铜死亡与众多关键基因如FDX1、SLC31A1、DLAT、CDKN2A、LIAS、PDHA1和LIPT1密切关联，在铁氧还蛋白1（ferredoxin 1， FDX1）的调控下，Cu⁺通过二硫键与酰基化的线粒体蛋白（如DLAT）相互作用，破坏了三羧酸循环，干扰了细胞能量生成，导致DLAT聚合及随后的蛋白质应激，最终引发细胞死亡。此外，研究表明，Cu⁺的稳态失衡会导致细胞内铁硫簇蛋白的丧失，并增加热休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）的表达水平，从而引发蛋白质应激。这两条途径共同促进铜死亡^［5］。值得注意的是，铜死亡在癌症预防及治疗中潜力显著，近期的研究表明，它与胃癌的诊断、治疗及预后紧密相关。

2 铜死亡与GC

2.1 铜死亡相关基因在GC中的生物标志物和预后作用

生物信息学研究表明，铜死亡相关基因（cuprotoisis‑related genes， CRGs）在GC等多种肿瘤中均有显著表达，其不仅可以作为GC中的生物标志物，而且在免疫相关基因表达和肿瘤微环境中的免疫细胞浸润中起着重要作用^［36］。研究者Zhang等^［37］在GC患者中发现了4个表达差异明显的铜死亡相关基因（CRGs），CDKN2A和GLS在GC样本中上调，而LIAS和PDHB显示下调现象。通过ROC分析，CDKN2A、LIAS和GLS被识别为潜在的GC预后生物标志物。进一步的研究在GC中分析了铜死亡基因的差异表达，并鉴定了3个关键预后基因：FDX1、LIAS和MTF1。FDX1是参与类固醇合成和铁硫簇蛋白合成的关键因子，也是肾癌生物标志物；LIAS涉及细胞酰基化并与GC亚型区分相关；MTF1在重金属暴露时调节金属硫蛋白表达。研究显示，FDX1在GC样本中低表达且与患者预后密切相关，支持其作为潜在治疗靶点的可能性^［38］。另外，Wang及其团队^［39］通过分析GC样本和TCGA数据集，识别出9种可能的GC预后预测指标CRGs：ASCL2、SGCE、COMP、CXCL13、MKX、CDC42EP5、COL8A1、FLNA和PTGIS。

Li等^［40］的研究运用单细胞RNA测序技术（scRNA‑seq）揭示了CRGs 评分与GC前体严重程度之间的显著关联，表明这些基因在GC发病过程中可能发挥作用。该团队开发的新CRGs风险评分模型显示高风险患者预后不佳，可能与增强的免疫反应及对多种抗肿瘤药物的敏感性相关。这一发现突显了CRGs风险评分模型在GC患者精确预测和个性化治疗中的价值。此外，新开发的包含CRGs特征的GC预后模型验证了其优秀的预测能力^［41］。当前的研究不仅识别出与GC相关的铜死亡诊断标志物，还发现了多种与预后相关的标志物。例如，Feng等^［42］报告SERPINE1在GC中的表达较高，并与关键的铜死亡调节因子负相关，使其成为预测患者存活率和潜在治疗靶点的有前景指标。此外，实验结果表明高表达的整合素β1基因ITGB1促进了弥漫性GC的增殖、迁移和侵袭，与预后不佳显著相关，呈现出作为新型治疗靶点的可能性^［43］。Peng等^［44］发现DLAT水平升高与GC患者生存时间缩短相关，可能与肿瘤免疫细胞浸润及免疫逃逸机制关联。这些研究强调了需要进一步探讨CRGs的具体作用，以深入理解其在胃癌诊断、治疗或预后中的潜在价值。

2.2 铜死亡在GC中的治疗作用

GC的化疗耐药性和转移仍是治疗中的重大挑战，目前，利用靶向促GC细胞铜死亡的铜离子载体与小分子药物结合的治疗方式显示出了一定的肿瘤治疗潜力。例如，ES是靶向线粒体代谢的抗癌药物，研究发现GC中的RNA甲基转移酶METTL16通过m6A修饰提高FDX1 mRNA的水平，从而介导癌细胞铜死亡。此过程被去乙酰酶SIRT2抑制，后者通过去乙酰化METTL16在K229位点来增强铜离子载体ES的治疗效果^［45］。DSF是治疗酒精中毒的乙醛脱氢酶抑制剂，DSF/BKM120的结合能显著地增强紫杉醇的抗肿瘤活性并延迟肿瘤复发^［46］。此外，DSF/Cu通过抑制S6K1和c‑Myc介导的糖酵解，在控制GC进展上取得了成效^［47］。Wang等^［48］研究人员发现，DSF/Cu通过调节应激反应和Wnt/β‑连环蛋白信号通路能够抑制GC细胞的生长和转移。

与铜离子载体类似，铜螯合剂也可诱导细胞铜死亡而被作为抗癌药物。铜螯合剂（如四硫代钼酸铵、曲恩汀和D‑青霉胺等）常用于降低铜水平及其生物有效性。其中，四硫代钼酸铵是最常研究和应用广泛的，尤其在癌症治疗中表现突出。研究显示，四硫代钼酸铵通过抑制铜依赖性酶（如SOD1、MAPK）的活性，限制肿瘤细胞的增殖，并通过MAPK途径诱导细胞坏死^［49］。D‑青霉胺与铜结合可以减小肿瘤血管直径、减少内皮细胞增殖（减少 Ki67 表达）和降低表面细胞间黏附分子（ICAM）/CD54表达，从而抑制肿瘤生长和血管生成^［50］。

最近，研究者们还发现可以通过纳米复合物诱导和增强铜死亡，例如，张等^［51］设计了负载高浓度铜离子的聚多巴胺纳米结构（PDA‑DTC/Cu），它可以增强铜的吸收并抑制 ATP7A和ATP7B的表达，从而减少铜输出并增加细胞内铜积累，促进铜死亡。此外，Badrooh等^［52］合成了含有硫代肼的铜纳米颗粒，它在促进GC细胞凋亡方面展现出良好效果，且对正常细胞的毒性较低。Jiang等^［53］建立了一种基于机器学习的GC铜死亡诊断模型，筛选出与CRGs有关的小分子药物，如培美曲塞、伏立诺斯和达沙替尼已在治疗转移性胃癌方面表现出潜力。总之，铜及其化合物正通过动物实验和临床试验在抑制肿瘤的生长与转移和化疗药增敏方面展现出新的治疗前景。

2.3 铜死亡相关长链非编码 RNA 可以预测GC患者预后

长链非编码RNA（long non‑coding RNA， LncRNA），指的是长度超过200个核苷酸的RNA分子。这类RNA虽不编码蛋白，但通过多种机制调控基因表达，并对肿瘤的增殖和转移具有显著影响^［54］。最新研究表明，与铜死亡相关的LncRNAs（ cuproptosis‑relating lncRNAs CRLs）可作为GC患者预后的潜在生物标志物。Wang等^［55］研究者基于TCGA数据库对377名GC患者的RNA表达数据进行分析，筛选出与铜死亡密切相关的LncRNAs，并构建了一个风险评分模型。最终他们确定了5种关键CRLs（AC129926.1、AP002954.1、AC023511.1、LINC01537、TMEM75），用于患者的预后评估。另外，Yin等^［56］人识别出与GC患者总生存期（OS）独立相关的4种CRLs（CDKN2B‑AS1、VCAN‑AS1、AL359704.2和HAGLR），并据此建立了一个表现出显著生存期差异的GC预后风险模型，证明这些CRLs可作为可靠的生物标志物。在一个更广泛的研究中，Zhao及其团队^［57］分析了19个与铜死亡相关的基因（CRGs），从GC组织提取总RNA，并利用TRIzol法转录为cDNA，随后通过qRT‑PCR方法检测CRGs和铜死亡相关LncRNAs的表达水平。他们构建了一个基于CRGs和LncRNA的预后模型，并通过风险评分对GC患者的生存率进行评估，发现该模型与LncRNA的预后密切相关，进一步强调了LncRNA在预测GC患者预后的重要性。同时，Wang等研究团队^［58］筛选出了基于19个CRGs的26个可能致癌的CRLs（包括AC090204.1、AP001363.2、AC016737.1、LINC01980、LINC00412、TYMSOS、AL391152.1等），研究表明，致癌CRLs能够通过功能测试增强GC细胞的迁移和侵袭能力，使得CRGs的风险模型成为预测GC患者预后和增强肿瘤免疫反应的关键因素之一。总的来说，近年来多个研究通过实验或数据库揭示了CRLs在GC诊断和预后评估中的潜在价值。然而，CRLs标志物的具体作用机制仍需深入研究，其与GC的分期、进展及预后关系也需进一步明确。

3 总结与展望

迄今为止，众多研究揭示了铜死亡在GC诊断、治疗及预后中的重要作用。相关的诊断和预后生物标志物已被识别，并发展了针对这一过程的治疗策略。然而，铜死亡在GC中的具体作用机制仍需进一步研究。未来的研究可重点关注以下几个方向：（1）阐明铜代谢与GC发生发展的关系，为早期诊断和预后评估提供依据；（2）验证铜死亡相关长链非编码 RNA在临床中的可靠性、特异性和灵敏度，目前多数研究仍处于预测模型阶段；（3）针对GC中铜死亡的治疗研究仍显不足，铜离子载体与螯合剂在此过程中的具体作用与机制尚不清楚。考虑到铜死亡研究在多个领域仍处于早期阶段，需要更多研究来探明其与其他细胞死亡方式的相互作用及机制。总体而言，通过铜代谢调节细胞死亡对GC的诊断、预防、治疗和预后具有重要的战略价值。

作者贡献度说明：

张秋艳：文章设计与论文撰写；许培怡、翟婧、陈璞：资料收集与查阅文献；邓雪婷，缪林，张秀华：指导论文撰写并负责文章的审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

参考文献

[1] Bray F， Laversanne M， Sung H， et al. Global cancer statistics 2022： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2024，74（3）：229‑263.

[2] Health Commission of The People's Republic of China. National guidelines for diagnosis and treatment of gastric cancer 2022 in China （English version）［J］. Chin J Cancer Res， 2022，34（3）：207‑237.

[3] Machlowska J， Baj J， Sitarz M， et al. Gastric cancer： Epidemiology， risk factors， classification， genomic characteristics and treatment strategies［J］. Int J Mol Sci，2020， 21 （11）：4012.

[4] Wang FH， Zhang XT， Tang L， et al. The Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）： Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer， 2023［J］. Cancer Commun （Lond），2024，44（1）：127‑172.

[5] Tsvetkov P， Coy S， Petrova B， et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins［J］. Science， 2022，375（6586）：1254‑1261.

[6] Uriu‑Adams JY， Keen CL. Copper， oxidative stress， and human health［J］. Mol Aspects Med， 2005， 26（4/5）： 268‑298.

[7] Cobine PA， Brady DC. Cuproptosis： Cellular and molecular mechanisms underlying copper‑induced cell death ［J］. Mol Cell，2022，82（10）：1786‑1787.

[8] Festa RA， Thiele DJ. Copper： An essentialmetalin biology［J］.CurrBiol，2011，21（21）：R877‑R883.

[9] Cholewińska E， Marzec A， Sołek P， et al. The effect of copper nanoparticles and a different source of dietary fibre in the diet on the integrity of the small intestine in the rat［J］. Nutrients，2023，15（7）：1588.

[10] Chen L， Min J， Wang F. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022，7（1）：378.

[11] La Fontaine S， Ackland ML， Mercer JF. Mammalian copper‑transporting P‑type ATPases， ATP7A and ATP7B： Emerging roles［J］. Int J Biochem Cell Biol，2010，42（2）：206‑209.

[12] Linder MC. Copper homeostasis in mammals， with emphasis on secretion and excretion. A review［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（14）： 4932.

[13] Wang X， Garrick MD， Collins JF. Animal models of normal and disturbed iron and copper metabolism ［J］. J Nutr，2019，149（12）：2085‑2100.

[14] Yang GM， Xu L， Wang RM， et al. Structures of the human Wilson disease copper transporter ATP7B ［J］. Cell Rep， 2023， 42（5）： 112417.

[15] Wang Z， Jin DK， Zhou SS， et al. Regulatory roles of copper metabolism and cuproptosis in human cancers［J］. Front Oncol， 2023， 13： 1123420.

[16] Das A， Ash D， Fouda AY， et al. Cysteine oxidation of copper transporter CTR1 drives VEGFR2 signalling and angiogenesis［J］. Nat Cell Biol， 2022，24（1）：35‑50.

[17] Xue Q， Kang R， Klionsky DJ， et al. Copper metabolism in cell death and autophagy［J］. Autophagy，2023，19：2175‑2195.

[18] Sturtz LA， Diekert K， Jensen LT， et al. A fraction of yeast Cu， Zn‑superoxide dismutase and its metallochaperone， CCS， localize to the intermembrane space of mitochondria. A physiological role for SOD1 in guarding against mitochondrial oxidative damage［J］. J Biol Chem，2001，276（41）：38084‑38089.

[19] Lutsenko S， Barnes NL， Bartee MY，et al. Function and regulation of human copper‑transporting ATPases［J］. Physiol Rev， 2007，87（3）：1011‑1046.

[20] Horn N， Wittung‑Stafshede P. ATP7A‑regulated enzyme metalation and trafficking in the Menkes disease puzzle［J］. Biomedicines， 2021，9（4）：391.

[21] Banci L， Bertini I， Ciofi‑Baffoni S， et al， Mitochondrial copper（I） transfer from Cox17 to Sco1 is coupled to electron transfer［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2008，105（19）：6803‑6808.

[22] Ge EJ， Bush AI， Casini A，et al. Connecting copper and cancer： From transition metal signalling to metalloplasia［J］. Nat Rev Cancer， 2022，22（2）：102‑113.

[23] Turski ML， Brady DC， Kim HJ， et al. A novel role for copper in Ras/mitogen‑activated protein kinase signaling［J］. Mol Cell Biol，2012，32（7）：1284‑1295.

[24] Brady DC， Crowe MS， Greenberg DN， et al. Copper chelation inhibits BRAFV600E‑driven melanomagenesis and counters resistance to BRAFV600E and MEK1/2 inhibitors［J］. Cancer Res，2017，77（22）：6240‑6252.

[25] Tsang T， Posimo JM， Gudiel AA， et al. Copper is an essential regulator of the autophagic kinases ULK1/2 to drive lung adenocarcinoma［J］. Nat Cell Biol， 2020，22（4）：412‑424.

[26] Tisato F， Marzano C， Porchia M， et al. Copper in diseases and treatments， and copper‑based anticancer strategies［J］. Med Res Rev，2010，30（4）：708‑749.

[27] Xie H， Kang YJ. Role of copper in angiogenesis and its medicinal implications［J］. Curr Med Chem， 2009，16（10）：1304‑1314.

[28] Shanbhag V， Jasmer‑McDonald K， Zhu S， et al. ATP7A delivers copper to the lysyl oxidase family of enzymes and promotes tumorigenesis and metastasis［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2019，116（14）：6836‑6841.

[29] Yang X， Deng L， Diao X， et al. Targeting cuproptosis by zinc pyrithione in triple‑negative breast cancer［J］. iScience， 2023，26（11）： 108218.

[30] Yang W， Wang Y， Huang Y， et al. 4‑Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to promote cuproptosis in colorectal cancer［J］. Biomed Pharmacother， 2023，159：114301.

[31] Halliwell B， Gutteridge JM. Oxygen toxicity， oxygen radicals， transition metals and disease［J］. Biochem J， 1984，219（1）：1‑14.

[32] Redza‑Dutordoir M， Averill‑Bates DA. Activation of apoptosis signaling pathways by reactive oxygen species［J］.Biochim Biophys Acta， 2016，1863（12）：2977–2992.

[33] Tsvetkov P， Detappe A， Cai K， et al. Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress［J］. Nat Chem Biol， 2019， 15（7）： 681‑689.

[34] Denoyer D， Pearson HB， Clatworthy SA， et al. Copper as a target for prostate cancer therapeutics： Copper‑ionophore pharmacology and altering systemic copper distribution［J］. Oncotarget， 2016，7（24）：37064‑37080.

[35] Yadav AA， Patel D， Wu X， et al. Molecular mechanisms of the biological activity of the anticancer drug elesclomol and its complexes with Cu（Ⅱ）， Ni（Ⅱ） and Pt（Ⅱ）［J］. J Inorg Biochem， 2013，126：1‑6.

[36] Qin Y， Liu Y， Xiang X， et al. Cuproptosis correlates with immunosuppressive tumor microenvironment based on pan‑cancer multiomics and single‑cell sequencing analysis ［J］. Mol Cancer， 2023， 22（1）： 59.

[37] Zhang R， Zhang F， Liu Z， et al. Multi‑omics analysis of the prognostic and biological role of cuproptosis‑related gene in gastric cancer［J］. J Gastrointest Oncol， 2024，15（3）：946‑962.

[38] Xie XZ， Zuo L， Huang W， et al. FDX1 as a novel biomarker and treatment target for stomach adenocarcinoma［J］. World J Gastrointest Surg， 2024，16（6）：1803‑1824.

[39] Wang Y， Guo F， Song W， et al. Crosstalk of cuproptosis‑related subtypes， establishment of a prognostic signature， and immune infiltration characteristics in gastric cancer［J］. Heliyon， 2024，10：e24411.

[40] Li J， Kong C， Song W， et al. Identification of cuproptosis‑related subtypes， establishment of a prognostic signature and characterization of the tumor microenvironment in gastric cancer［J］. Int J Gen Med， 2023，16：1631‑1652.

[41] Hu Y， Du Y， Qiu Z， et al. Construction of a cuproptosis‑related gene signature for predicting prognosis in gastric cancer［J］. Biochem Genet， 2024，62：40‑58.

[42] Feng L， Li G， Li D， et al. Cuproptosis‑related gene SERPINE1 is a prognostic biomarker and correlated with immune infiltrates in gastric cancer［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2023，149：10851‑10865.

[43] Zhu X， Chen H， Li H， et al. ITGB1‑mediated molecular landscape and cuproptosis phenotype induced the worse prognosis in diffuse gastric cancer［J］. Front Oncol， 2023，13：1115510.

[44] Peng Y， Shi R， Yang S， et al. Cuproptosis‑related gene DLAT is a biomarker of the prognosis and immune microenvironment of gastric cancer and affects the invasion and migration of cells［J］. Cancer Med， 2024，13（14）：e70012.

[45] Sun L， Zhang Y， Yang B， et al. Lactylation of METTL16 promotes cuproptosis via m6A‑modification on FDX1 mRNA in gastric cancer［J］. Nat Commun， 2023，14（1）：6523.

[46] Wu L， Meng F， Dong L， et al. Disulfiram and BKM120 in combination with chemotherapy impede tumor progression and delay tumor recurrence in tumor initiating Cell‑Rich TNBC［J］. Sci Rep， 2019，9（1）：236.

[47] Du C， Guan X， Liu Y， et al. Disulfiram/copper induces antitumor activity against gastric cancer cells in vitro and in vivo by inhibiting S6K1 and c‑Myc［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2022，89（4）：451‑458.

[48] Wang L， Chai X， Wan R， et al. Disulfiram chelated with copper inhibits the growth of gastric cancer cells by modulating stress response and Wnt/β‑catenin signaling［J］. Front Oncol， 2020，10：595718.

[49] Xue Q， Kang R， Klionsky DJ， et al. Copper metabolism in cell death and autophagy［J］. Autophagy， 2023，19（8）：2175‑2195.

[50] Huang XY， Shen JY， Huang K， et al. Cuproptosis in cancers： Function and implications from bench to bedside［J］. Biomed Pharmacother， 2024，176：116874.

[51] Chang J， Yin W， Zhi H， et al. Copper deposition in polydopamine nanostructure to promote cuproptosis by catalytically inhibiting copper exporters of tumor cells for cancer immunotherapy［J］. Small， 2024，20（27）：e2308565.

[52] Badrooh M， Shokrollahi F， Javan S， et al. Trigger of apoptosis in adenocarcinoma gastric cell line （AGS） by a complex of thiosemicarbazone and copper nanoparticles［J］. Mol Biol Rep， 2022，49（3）：2217‑2226.

[53] Jiang L， Liao J， Han Y. Study on the role and pharmacology of cuproptosis in gastric cancer［J］.Front Oncol， 2023，13：1145446.

[54] Bridges MC， Daulagala AC， Kourtidis A. LNCcation： LncRNA localization and function［J］. J Cell Biol， 2021，220（2）：e202009045.

[55] Wang L， Xiao K， Dong Z， et al. A novel copper‑induced cell death‑related lncRNA prognostic signature associated with immune infiltration and clinical value in gastric cancer［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2023，149：10543‑10559.

[56] Yin C， Gao M， Wang Q， et al. Development and evaluation of a novel cuproptosis‑related lncRNA signature for gastric cancer prognosis［J］. Comput Math Methods Med， 2023，2023：6354212.

[57] Zhao B， Wu W， Liang L， et al. Prediction model of clinical prognosis and immunotherapy efficacy of gastric cancer based on level of expression of cuproptosis‑related genes［J］. Heliyon， 2023，9：e19035.

[58] Wang Y， Liu K， Shen K， et al. A novel risk model construction and immune landscape analysis of gastric cancer based on cuproptosis‑related long noncoding RNAs［J］. Front Oncol， 2022，12：1015235.

基金资助

国家自然科学基金资助项目(82171222)