基于孟德尔随机化探究组织蛋白酶与急、慢性牙周炎的因果关联

Exploring the causal association between cathepsin and acute and chronic periodontitis based on Mendelian randomization

摘要

目的 本研究旨在利用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，探究9种组织蛋白酶（cathepsin，CTS）与急性牙周炎（acute periodontitis，AP）和慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）之间的明确因果关联。 方法 使用与9种CTS有关的全基因组关联研究数据（genome‑wide association studies， GWAS）和AP、CP人群GWAS数据进行双向MR分析及多变量MR分析。通过利用逆方差加权（inverse variance weighting，IVW）作为主要方法系统性地探讨9种CTS与AP、CP之间的双向因果关系。此外，通过多变量MR分析，确定9种CTS对AP、CP因果作用的独立因果效应。 结果 正向MR分析中，IVW结果显示半胱氨酸蛋白酶CTSO与AP之间存在明显的负相关［OR（95%CI）=0.478（0.253~0.901），P=0.022］；反向MR分析结果显示，AP与半胱氨酸蛋白酶CTSF之间存在明显的负相关［OR（95%CI）=0.987（0.979~0.996），P=0.005］；CP与丝氨酸蛋白酶CTSG［OR（95%CI）=1.027（1.000~1.055），P=0.046］及CTSS［OR（95%CI）=1.035（1.002~1.069），P=0.037］之间存在明显的正相关。多变量MR分析结果显示，CTSG与AP之间呈负相关［OR（95%CI）=0.493（0.282~0.861），P=0.013］；CTSS与AP之间呈正相关［OR（95%CI）=1.449（1.012~2.074），P=0.042］。 结论 CTS在AP、CP发展中具有调节作用，这一发现为CTS与AP、CP之间的关系提供新思路，并且为其预防和治疗提供新的线索。

Abstract

Objective To explore the clear causal association between 9 types of cathepsin （CTS） and acute periodontitis （AP） and chronic periodontitis （CP） using Mendelian randomization （MR）. Methods Genome‑wide association studies （GWAS） data related to 9 CTSs and GWAS data of AP and CP populations were used for two‑way MR analysis and multivariate MR analysis. The two‑way causal relationship between the 9 CTSs and AP and CP was systematically explored by using inverse variance weighting （IVW） as the main method， and the independent causal effect CTS of the 9 CTSs on AP and CP were determined by multivariate MR analysis. Results In the forward MR analysis， the IVW results showed that there was a significant negative correlation between CTSO and AP ［OR（95%CI）=0.478（0.253‑0.901）， P=0.022］. The results of reverse MR analysis showed that there was a significant negative correlation between AP and CTSF ［OR（95%CI）=0.987（0.979‑0.996）， P=0.005］. There was a significant positive correlation between CP and CTSG［OR（95%CI）=1.027（1.000‑1.055）， P=0.046］ and CTSS［OR（95%CI）=1.035（1.002‑1.069）， P=0.037］. The results of multivariate MR analysis showed that there was a negative correlation between CTSG and AP ［OR（95%CI）= 0.493（0.282‑0.861）， P=0.013］. There was a positive correlation between CTSS and AP ［OR （95%CI）= 1.449（1.012‑2.074）， P=0.042］. Conclusion CTS plays a regulatory role in the development of AP and CP， which provides a new idea for the relationship between CTS and AP and CP， and provides new clues for its prevention and treatment.

Graphical abstract

关键词

急性牙周炎 / 慢性牙周炎 / 组织蛋白酶 / 孟德尔随机化

Key words

Acute periodontitis / Chronic periodontitis / Cathepsin / Mendelian randomization

牙周病（periodontal disease，PD）特指只发生在牙周支持组织的各种疾病^［1］，可分为牙龈病和牙周炎两类。牙周炎包括急性牙周炎（acute periodontitis，AP）和慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）^［2］，其主要临床表现为龈沟液增多、牙龈出血、牙周袋形成等。据调查数据显示，在30岁及以上的群体中，约有47%的人患有某种形式的牙周炎；而在65岁及以上的群体中，这一比例明显上升至高达70%^［3］。随着炎症的发展，纤维结缔组织进一步破坏，导致牙槽骨吸收、附着丧失、牙齿松动、牙齿脱落等症状出现^［4］，CP是最常见的一类PD之一，约占牙周炎患者的95%^［5］，与CP相比，AP具有起病急、病程短、症状明显等特点^［6］，AP经久不愈可演变为CP。

组织蛋白酶（cathepsin，CTS）是常见于溶酶体中的蛋白酶，在蛋白质的降解和再利用过程中起着关键作用^［7］。在人体内可以合成15种CTS，根据蛋白水解机制可分为天冬氨酸蛋白酶（CTSD和E）^［8］、半胱氨酸蛋白酶（CTSB、C、F、H、K、L、V、O、S、W、Z）和丝氨酸蛋白酶（CTSA和G）^［9］3类。多种病理状态下可见CTS的异常表达，如肿瘤^［10］、心脑血管疾病^［11］、骨质疏松症^［12］、风湿性关节炎^［13］以及牙周炎^［14］等。近年来，越来越多的证据支持CTS，特别是溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在与牙周炎相关的生理和病理过程中起重要作用^［15］，但从遗传角度分析CTS与AP、CP的因果效应尚不明确。

孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）研究基于孟德尔遗传定律^［16］，利用全基因组关联研究（genome‑wide association studies， GWAS），巧妙地运用遗传变异作为工具变量（instrumental variables，IVs），剔除干扰因素，克服随机对照研究的局限，为科学研究提供了强有力的支持^［17］。本研究利用MR分析法来探索9种CTS（CTSB、E、F、G、H、O、S、L2和Z）在AP、CP的发病和进展中的作用和相互关系，阐明CTS在PD病理学中的作用，为临床中牙周炎的预防与治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 设计思路

本MR研究包括3个分析阶段。第一阶段，选取9种CTS作为暴露因素，AP、CP作为结局变量，从暴露因素中选取与结局变量明显相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）^［18］，通过正向MR研究，阐明CTS与AP、CP的潜在因果关系。第二阶段，AP和CP作为暴露因素，9种CTS作为结局变量，进行反向MR研究，进一步分析AP、CP与CTS的因果关系。第三阶段，运用多变量MR分析研究各种CTS与AP、CP的相关性。

1.2 资料

1.2.1 生物信息数据库及分析软件

本研究的数据基础主要源自两大公开的GWAS数据库，英国的生物样本库IEU Open GWAS数据库，以及GWAS Catalog数据库。在数据处理与分析方面，主要依赖RStudio以及R语言软件本身，使用R软件包（版本4.3.0）作为基础。此外，利用Mendelian Randomization软件包（版本0.7.0）和TwoSample MR软件包（版本0.5.6）作为补充，这些工具为复杂遗传数据的统计分析和因果推断提供了强大的支持。

1.2.2 暴露及结局数据

CTSB、E、F、G、H、O、S、L2和Z数据来源于IEU Open GWAS数据库，AP和CP的数据来自GWAS Catalog数据库，且研究人群为欧洲人群，避免研究人群因遗传背景不同引起的混杂因素，数据库具体信息见表1。

1.3 实验方法

1.3.1 工具变量的筛选

MR研究设计基于3个核心假设：（1）关联性假设：暴露因素和IVs之间必须有很强的相关性^［19］。（2）独立性假设：用作IVs的遗传变异，应该是自主的，不受混杂变量的影响^［17］。（3）排他性假设：IVs应该只通过暴露途径影响结果，不应该存在替代途径^［20］，见图1。

本研究采用了全基因组范围内的SNPs作为分析基础，并设定了严格的筛选标准，以P<5×10^-8为过滤指标筛选与结局因素强相关的SNPs作为IVs^［21］。为了纳入更多的遗传变量进行分析，本研究将阈值扩大至P<5×10⁻⁶。此外，避免因连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）而产生偏差，LD必须满足r² <0.001，距离为10 000 kb，以确保所选的SNP作为IVs具有独立性^［22］。使用PhenoScanner数据库排除与结局相关的SNPs，通过计算F值，以评估IVs强度并避免弱仪器偏差，F统计值［F=R² ×（N-2）/（1-R² ）］>10为不存在弱工具变量偏倚，只保留F>10的强IVs。

1.3.2 分析方法

本研究采用逆方差加权法（inverse variance weighting，IVW）作为首要研究方法^［23］。此外，采用了加权中位数法和MR‑Egger法^［24］，用于评估因果效应，提高研究结果的稳定性和可靠性。9种CTS与AP、CP之间的关系以优势比（OR）及其95%置信区间（95%CI）表示^［25］，并以P<0.05表示结果差异具有统计学意义。研究表明，当不存在有统计学意义的异质性和水平多效性（P>0.05）时，IVW分析是MR分析中最准确的方法，其他的几种方法可以对IVW分析的结果进行进一步的支持与验证。

1.3.3 敏感性分析

为进一步验证MR结果的稳定性与可靠性，对其敏感性进行分析：（1）水平多效性检验：采用MR‑Egger法和MR多效性残差和异常值（MR‑PRESSO）检验水平多效性^［26］，若结果存在水平多效性（P≤0.05）表示结果不可信。（2）异质性检验：采用Cochran Q检验和P值来评估结果是否存在异质性^［27］，当异质性检验的P>0.05时说明该结果不存在异质性；反之，存在异质性，提示结果不可靠；（3）通过留一法分析检测以确定估计值是否受到单个SNP的驱动^［28］，用来确保实验结果的稳定性和一致性；（4）通过目测漏斗图是否对称来评估是否存在偏倚^［29］。在MR分析中，这些实验方法有助于深入探究9种CTS与AP、CP潜在的因果关系，同时尽可能避免数据中的可变性和多效性的影响。

2 结果

2.1 正向MR分析结果

9种CTS与AP的IVW结果显示，CTSO与AP之间存在明显的负相关［OR（95%CI）=0.478（0.253~0.901），P=0.022］，此外，9种CTS与CP之间不存在明显的相关性，见表2。敏感性分析的数据表明，通过MR‑Egger回归模型分析得到的截距值均紧密趋近于0，对应的P>0.05，不存在潜在的水平多效性，所选取的工具变量并符合排他性假设。此外，Cochran Q检验的结果进一步表明，在CTSO与AP的关联研究中，并未观察到明显的异质性存在。最后，MR‑PRESSO多效性测试的结果显示，未发现有离群的SNPs对分析结果造成干扰，进一步验证了结果的可靠性。见图2、3及表3。

2.2 反向MR分析结果

AP与CTS的IVW结果显示，AP与CTSF之间存在明显负相关［OR（95%CI）=0.987（0.979~0.996），P=0.005］。IVW结果显示CP与CTSG［OR（95%CI）=1.027（1.000~1.055），P=0.046］和CTSS［OR（95%CI）=1.035（1.002~1.069），P=0.037］之间存在明显的正相关，见表4、图4。根据Cochran Q检验、MR‑Egger截距和MR‑PRESSO全局检验结果，AP与CTSF，CP与CTSG之间都不存在异质性和水平多效性。CP与CTSS的MR‑PRESSO全局检验结果P<0.05，提示存在水平多效性，见表5及图5、6。

2.3 多变量MR分析结果

多变量MR评估涉及多种CTS的遗传易感性与AP、CP发病风险的关系。结果显示，即使在调整了其他类型的CTS后，CTSG水平升高与AP风险增加呈负相关［OR（95%CI）=0.493（0.282~0.861），P=0.013］，CTSS水平升高与AP风险增加具有正相关［OR（95%CI）=1.449 （1.012~2.074），P=0.042］，见表6、图7。然而，在调整其他类型的CTS后，各种CTS与CP之间没有统计学意义上的因果关系，此外，Cochran Q检验、MR‑Egger截距和MR‑PRESSO全局检验结果，不存在异质性和水平多效性。

3 讨论

基于MR分析方法，本研究系统的探究了9种CTS与AP、CP之间的潜在因果关联。正向MR分析IVW结果表明CTSO与AP之间存在明显的负相关，CTSO水平增高可降低AP的发病风险；反向MR分析IVW结果表明CP与CTSG和CTSS都存在反向因果关系，CP可以促进CTSG、CTSS 水平增高。此外，多变量MR结果提示，CTSG与AP的发病风险呈负相关，CTSS与AP的发病风险呈正相关，CTSS高表达对AP的发病具有促进作用。

多项研究表明，牙周炎是多因素的复杂疾病，与微生物^［30］、年龄^［31］、吸烟^［32］、精神压力^［33］等诸多因素有关，牙周炎与全身系统性疾病关系密切。在牙周炎发展过程中，CTS参与宿主免疫反应、胶原纤维破坏与牙槽骨吸收等方面，并发挥着重要的作用。

CTSS是一种半胱氨酸蛋白酶，主要存在于巨噬细胞及中性粒细胞中，可调控T细胞的分化，并参与牙周炎的血管反应。通过大鼠实验研究发现在牙周炎性状态下，CTSS的表达明显高于健康牙龈组织^［34］。有研究报道发现在炎症和感染条件下CTSS在人牙周韧带细胞中高表达，并刺激人牙周韧带细胞增殖和迁移^［35］。Zhang等^［36］研究发现，在牙周炎患者的牙龈组织中CTSS明显增高，尤其是在巨噬细胞中，CTSS通过激活牙周炎中的p38和NF‑κB驱动巨噬细胞产生IL‑6，导致牙槽骨的破坏。Dekita等^［37］研究表明，在牙周炎性状态下，CTSS通过激活PAR2上调IL‑6诱导Th17的分化，提示CTSS特异性抑制剂可能有效缓解牙周炎相关的免疫反应。本研究表明，从遗传角度分析，CTSS与AP、CP之间存在因果关联。以上结果提示CTSS在牙周组织炎性状态下明显增高，可能成为牙周炎检测的炎性指标。

本研究MR分析结果显示，CTSO与AP的发病风险呈负相关，CTSO是一种半胱氨酸蛋白酶，具有较强的抗纤维蛋白原的内切酶活性。有研究表明，AP患者血浆纤维蛋白原水平明显上升^［38］，CTSO可能通过此途径抑制AP的发生、发展。此外，有研究显示通过此途径CTSO也可能抑制甲状腺癌的发生、发展^［21］。

本研究还发现CTSG对CP的发病具有促进作用，存在潜在的因果关联。既往研究显示，CTSG是一种能够降解细胞外基质的丝氨酸蛋白酶，并以多种方式参与蛋白水解和宿主免疫反应。CTSG能够直接参与半胱天冬酶‑4活化^［39］，在人牙龈成纤维细胞中调控细胞死亡和IL‑1α的分泌。CTSG可能通过蛋白水解激活潜伏的嗜中性粒细胞前基质金属蛋白酶‑8（proMMP‑8）直接和间接地促进牙周组织破坏^［40］。上述研究表明CTSG对牙周炎的作用已经在初步研究中得到了一定程度的揭示，但目前在这一领域进行的临床和实验研究的数量仍然有限。为了更全面地理解并阐明CTSG在牙周炎中的潜在机制，需要开展更为深入和广泛的研究工作。

在探究CTSG、CTSS与CP的潜在因果关联方面，这项研究与既往实验性研究结果一致。本研究采用国外公开数据库数据，在一定程度上节约了时间及经济成本 ^［41，与观察性研究相比，该研究尽可能降低实验混杂因素，有效避免了混杂因素导致的偏倚。

该研究依旧存在不足之处：首先，由于探究CTSO相关性研究较少，缺乏实验结果验证，进一步探索研究将有助于更好地理解其与牙周炎之间的相关性。其次，本研究选取欧洲人群作为研究对象，虽保证遗传背景的一致性，但结论在其他种群的适用性方面存在一定的局限性。此外，采用的GWAS数据库关于牙周炎的样本量较少，无法进行更详细的分组。MR研究普遍存在因无法排除未观察的多效性而对实验结果产生一定影响。最后，此研究关于AP与CTSG的潜在关联性，与发表的实验性研究结果存在异议，AP是一个复杂的病理过程，涉及多种炎症介质和信号通路的激活^［42］，CTSG可能只是其中之一，其他未考虑的因子可能掩盖或增强了CTSG的作用，考虑既往研究可能是由于样本量较少、复杂因素干扰等导致了不同的结论。为了更全面地理解并阐明CTSG在牙周炎中的潜在关联，未来需要大量的随机对照试验来验证实验结果。

综上所述，本MR研究设计为牙周炎与CTS之间的因果关系提供了证据支持，为牙周炎的早期检测和干预措施提供了新的方向，特别是在CTSS的靶向治疗方面可能具有重要的应用价值，然而，对于牙周炎提高了CTS水平的机制问题需要更加深入地研究。期望未来研究能够在掌握这些机制的基础上，为牙周炎的临床治疗与干预措施提供新的思路。

作者贡献度说明：

刘华：实验设计、文章整体把控，文章修改与内容审校；刘双环：数据提取、整理、分析及论文撰写；傅亚婷、黄佳惠、马潇：负责数据提取与分析。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

参考文献

[1] Rapone B， Inchingolo F， Tartaglia Jr GM， et al. Asymmetric dimethylarginine as a potential mediator in the association between periodontitis and cardiovascular disease： A systematic review of current evidence［J］. Dent J， 2024， 12（9）： 297.

[2] Damodar S， Mehta DS. Effect of scaling and root planing on gingival crevicular fluid level of YKL‑40 acute phase protein in chronic periodontitis patients with or without type 2 diabetes mellitus： A clinico‑biochemical study［J］. J Indian Soc Periodontol， 2018， 22（1）： 40‑44.

[3] Michaud DS， Fu Z， Shi J， et al. Periodontal disease， tooth loss， and cancer risk［J］. Epidemiol Rev， 2017， 39（1）： 49‑58.

[4] Herrera D， Retamal‐Valdes B， Alonso B， et al. Acute periodontal lesions （periodontal abscesses and necrotizing periodontal diseases） and endo‐periodontal lesions［J］. J Clin Periodontol， 2018， 45： S78‑S94.

[5] Parsegian K， Randall D， Curtis M， et al. Association between periodontitis and chronic kidney disease［J］. Periodontol 2000， 2022， 89（1）： 114‑124.

[6] Herrera D， Alonso B， de Arriba L， et al. Acute periodontal lesions［J］. Periodontol 2000， 2014， 65（1）： 149‑177.

[7] Li J， Tang M， Gao X， et al. Mendelian randomization analyses explore the relationship between cathepsins and lung cancer［J］. Commun Biol， 2023， 6（1）： 1019.

[8] Hossain MI， Marcus JM， Lee JH， et al. Restoration of CTSD （cathepsin D） and lysosomal function in stroke is neuroprotective［J］. Autophagy， 2021， 17（6）： 1330‑1348.

[9] Li Y， Wu S， Zhao Y， et al. Neutrophil extracellular traps induced by chemotherapy inhibit tumor growth in murine models of colorectal cancer［J］. J Clin Invest， 2024，134（5）：e175031.

[10] Liu F， Zhou T， Zhang S， et al. Cathepsin B： The dawn of tumor therapy［J］. Eur J Med Chem， 2024： 116329.

[11] Zhou M， Dong J， Zha L， et al. Causal association between periodontal diseases and cardiovascular diseases［J］. Genes， 2021， 13（1）： 13.

[12] Yu B， Wang CY. Osteoporosis and periodontal diseases‑an update on their association and mechanistic links［J］. Periodontol 2000， 2022， 89（1）： 99‑113.

[13] Thilagar S， Theyagarajan R， Mugri MH， et al. Periodontal treatment for chronic periodontitis with rheumatoid arthritis［J］. Int Dent J， 2022， 72（6）： 832‑838.

[14] Liu F， Zhou Z， Xue Y， et al. Activation of mir‑30a‑wnt/β‑catenin signaling pathway upregulates cathepsin K expression to promote cementogenic differentiation of periodontal ligament stem cells［J］. J South Med Univ， 2021， 41（10）： 1439‑1447.

[15] 聂然，郭天奇，李雪，等.与牙周炎相关的组织蛋白酶研究进展［J］.国际口腔医学杂志，2019，46（2）：197‑202.

[16] Nie R， Guo TQ， Li X， et al. Research progress on cathepsins related to periodontitis［J］.Int J Stomatol，2019，46（2）：197‑202.

[17] Zheng J， Zhang Y， Rasheed H， et al. Trans‑ethnic Mendelian‑randomization study reveals causal relationships between cardiometabolic factors and chronic kidney disease［J］. Int J Epidemiol， 2021， 50（6）： 1995‑2010.

[18] Zhou H， Qi YX， Cao RY， et al. Causal relationship between mitochondrial biological function and periodontitis： Evidence from a Mendelian randomization study［J］. Int J Mol Sci， 2024， 25（14）： 7955.

[19] Abdellatif HM， Ali D， Divakar DD， et al. Periodontal status and whole salivary adipokines after scaling and root planing with and without adjunct antimicrobial photodynamic therapy in obese patients with periodontitis［J］. Photodiagnosis Photodyn Ther， 2022， 40： 103112.

[20] Haworth S， Timpson NJ， Divaris K. Mendelian randomization studies of periodontitis： Understanding benefits and natural limitations in an applied context［J］. J Clin Periodontol， 2024， 51（10）： 1258‑1266.

[21] Sekula P， Fabiola Del Greco M， Pattaro C， et al. Mendelian randomization as an approach to assess causality using observational data［J］. J Am Soc Nephrol， 2016， 27（11）： 3253‑3265.

[22] 连文静，孙小慧，梁爽，等.组织蛋白酶与甲状腺癌的因果关系：双样本孟德尔随机化分析［J］.解放军医学杂志，2025，50（6）：709‑715.

[23] Lian WJ， Sun XH， Liang S， et al. Assessment of causal direction between cathepsins and thyroid cancer： A two‑sample Mendelian randomization［J］. Med J Chin People's Liberation Army， 2025，50（6）：709‑715.

[24] Wu E， Cheng M， Yang S， et al. Causal relationships of infection with Helicobacter pylori and herpesvirus on periodontitis： A Mendelian randomization study［J］. Heliyon， 2024， 10（16）：e35904.

[25] Chen Y， Jin X， Wang Q， et al. Causal role of immune cells in chronic periodontitis： A bidirectional Mendelian randomization study［J］. BMC Oral Health， 2024， 24（1）： 806.

[26] Ding M， Zhang Z， Chen Z， et al. Association between periodontitis and breast cancer： Two‑sample Mendelian randomization study［J］. Clin Oral Investig， 2023， 27（6）： 2843‑2849.

[27] Ren Z， Simons PIHG， Wesselius A， et al. Relationship between NAFLD and coronary artery disease： A Mendelian randomization study［J］. Hepatology， 2023， 77（1）： 230‑238.

[28] Chen M， Chang S， Xu Y， et al. Periodontitis and chronic obstructive pulmonary disease： A bidirectional Mendelian randomization study［J］. Community Dent Health， 2024， 41： 177‑182.

[29] Chen L， Fan Z， Sun X， et al. Associations of cholecystectomy with the risk of colorectal cancer： A Mendelian randomization study［J］. Chin Med J， 2023， 136（7）： 840‑847.

[30] Deng Z， Li J， Zhang Y， et al. No genetic causal associations between periodontitis and brain atrophy or cognitive impairment： Evidence from a comprehensive bidirectional Mendelian randomization study［J］. BMC Oral Health， 2024， 24（1）： 571.

[31] Bai Y， Xie P， Jin Z， et al. Leveraging genetics to investigate causal effects of immune cell phenotypes in periodontitis： A mendelian randomization study［J］. Front Genet， 2024， 15： 1382270.

[32] Kobayashi T， Bartold PM. Periodontitis and periodontopathic bacteria as risk factors for rheumatoid arthritis： A review of the last 10 years［J］. Jpn Dent Sci Rev， 2023， 59： 263‑272.

[33] Kabisch S， Hedemann OS， Pfeiffer AFH. Periodontitis， age‑related diseases and diabetes in an endocrinological outpatient setting （PARADIES）： A cross‑sectional analysis on predictive factors for periodontitis in a German outpatient facility［J］. Acta Diabetol， 2022， 59（5）： 675‑686.

[34] Han JH， Park JW， Han KD， et al. Smoking and periodontitis can play a synergistic role in the development of psoriasis： A nationwide cohort study［J］. Dermatology， 2022， 238（3）： 554‑561.

[35] Tsai KZ， Tsai SC， Lin KH， et al. Associations of decayed teeth and localized periodontitis with mental stress in young adults： CHIEF oral health study［J］. Sci Rep， 2022， 12（1）： 19139.

[36] Memmert S， Damanaki A， Nogueira AVB， et al. Role of cathepsin S in periodontal inflammation and infection［J］. Mediators Inflamm， 2017， 2017（1）： 4786170.

[37] Memmert S， Nokhbehsaim M， Damanaki A， et al. Role of cathepsin S in periodontal wound healing‑an in vitro study on human PDL cells［J］. BMC Oral Health， 2018， 18： 1‑7.

[38] Zhang K， Wang S， Wang Z， et al. Critical roles of PU. 1/cathepsin S activation in regulating inflammatory responses of macrophages in periodontitis［J］. J Periodontal Res， 2023， 58（5）： 939‑947.

[39] Dekita M， Wu Z， Ni J， et al. Cathepsin S is involved in Th17 differentiation through the upregulation of IL‑6 by activating PAR‑2 after systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis ［J］. Front Pharmacol， 2017， 8： 470.

[40] Chandy S， Joseph K， Sankaranarayanan A， et al. Evaluation of C‑reactive protein and fibrinogen in patients with chronic and aggressive periodontitis： A clinico‐biochemical study［J］. J Clin Diagn Res， 2017，11（3）：ZC41‑ZC45.

[41] Jun HK， Jung YJ， Ji S， et al. Caspase‑4 activation by a bacterial surface protein is mediated by cathepsin G in human gingival fibroblasts［J］. Cell Death Differ， 2018，25（2）：380‑391.

[42] Sepper R， Konttinen YT， Buo L， et al. Potentiative effects of neutral proteinases in an inflamed lung： Relationship of neutrophil procollagenase （proMMP‑8） to plasmin， cathepsin G and tryptase in bronchiectasis in vivo ［J］. Eur Respir J， 1997， 10（12）： 2788‑2793.

[43] Yang X， Wang J， Hong H， et al. The association between diets and periodontitis： A bidirectional two‑sample Mendelian randomization study［J］. Front Genet， 2024， 15： 1398101.

[44] Albandar JM. Aggressive and acute periodontal diseases［J］. Periodontol 2000， 2014，65（1）：7‑12.

基金资助

新疆第二医学院科研项目(ZR202406)

2024年度自治区卫生健康保健科研专项项目(BL202456)

乌鲁木齐市中医药科技创新项目(ZYYMS‑10)