安神定志方对阿尔茨海默病认知障碍及神经炎症的影响

Effects of AnshenDingzhi Fang on cognitive impairment and neuroinflammation in Alzheimer's disease

摘要

目的 本研究旨在观察并评估安神定志方对阿尔茨海默病（AD）患者认知功能障碍及神经炎症的影响，并通过动物实验验证其在改善AD相关病理和功能障碍中的作用。 方法 纳入符合诊断及纳入标准的轻中度阿尔茨海默病患者72例，随机分配为对照组与观察组。对照组接受多奈哌齐治疗，观察组在对照组的基础上接受安神定志方口服治疗，疗程3个月。治疗前后分别运用简易精神状态检查量表（MMSE）、AD评定量表的认知部分（ADAS‑Cog）、日常生活活动能力量表（ADL）和听觉词语记忆测验（AVLT）的变化，并评估其临床疗效。在此基础上，通过Aβ_1‑42侧脑室注射制备大鼠模型并给予相应药物干预。4周后以Morris及巴恩斯迷宫实验测试大鼠的学习与记忆能力，H&E染色与尼氏染色观察海马组织的病理形态和尼氏体的含量，免疫组化和酶联免疫吸附试验检测海马组织中β‑淀粉样蛋白的表达和炎症因子的含量。 结果 临床研究结果显示，两组治疗后ADAS‑Cog评分均显著降低（P<0.05），MMSE、ADL和AVLT评分均显著增加（P<0.05），且观察组明显由于对照组（P<0.05）。动物研究结果显示，与模型组相比，安神定志方能显著减少Morris水迷宫和巴恩斯迷宫逃避的潜伏期，增加穿越平台的次数、左下象限停留的时间及正确进入洞口的次数，差异均具有统计学意义（P<0.01）。此外，安神定志方还能显著增加海马CA1区尼氏小体数量和减少老年斑的数量和炎症因子的含量，差异均具有统计学意义（P<0.01）。 结论 安神定志方通过抑制神经炎症减轻神经元损伤，从而改善AD认知功能障碍，达到治疗AD的作用。

Abstract

Objective To observe and evaluate the effects of AnshenDingzhi Fang on cognitive impairment and neuroinflammation in patients with Alzheimer's disease （AD）， and to verify its role in improving AD‑related pathological and functional impairments through animal experiments. Methods 72 patients with mild to moderate AD， who met both diagnostic and inclusion criteria， were randomly categorized into two groups： the control group and the observation group. The control group was administered Donepezil therapy， while the observation group received AnshenDingzhi Fang orally in addition to the control treatment. Both groups underwent treatment for 3 months. Changes in mini‑mental state examination （MMSE）， AD assessment scale‐cognitive subscale （ADAS‑Cog）， activities of daily living （ADL）， and auditory verbal learning test （AVLT） were observed before and after treatment， and clinical efficacy was evaluated. Additionally， a rat model was prepared by lateral ventricle injection of Aβ1‑42 and subjected to corresponding drug interventions for 4 weeks. Morris and Barnes maze experiment were used to assess the learning and memory abilities of rats. Histological examination using H&E staining and Nissl staining was conducted to observe hippocampal tissue morphology and the content of Nissl bodies. Immunohistochemistry and enzyme‑linked immunosorbent assay （ELISA） were employed to detect the expression of β‑amyloid protein and the levels of inflammatory cytokines in hippocampal tissues. Results Clinical study results showed that ADAS‑Cog scores decreased significantly （P<0.05）， and MMSE， ADL， and AVLT scores increased significantly （P<0.05） after treatment in both groups， with the observation group showing more pronounced improvements （P<0.05）. Animal study results indicated that， compared to the model group， AnshenDingzhi Fang significantly reduced escape latency in Morris water maze and Barnes maze， increased the number of platform crossings， time spent in the lower left quadrant， and the number of correct hole entries， all with statistically significant differences （P<0.01）. Furthermore， AnshenDingzhi Fang significantly increased the number of Nissl bodies in the CA1 region of the hippocampus and reduced the number of senile plaques and the levels of inflammatory cytokines， with statistically significant differences （P<0.01）. Conclusion AnshenDingzhi Fang exerts therapeutic effects on AD by inhibiting neuroinflammation and mitigating neuronal damage， thereby improving cognitive dysfunction associated with AD.

Graphical abstract

关键词

安神定志方 / 阿尔茨海默病 / 临床疗效 / 神经炎症 / 认知障碍

Key words

AnshenDingzhi Fang / Alzheimer's Disease / Clinical efficacy / Neuroinflammation / Cognitive impairment

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是临床导致痴呆的最主要原因之一，其病理特征以β‑淀粉样蛋白（amyloid‑β，Aβ）斑块的形成及过度磷酸化tau蛋白构成的神经纤维缠结为主要表现^［1］。AD是一种典型的神经退行性疾病，其临床表现呈现进行性的记忆与认知功能的障碍，并伴随行为损害，预后一般较差^［2］。随着全球人口老龄化进程的不断加速，AD的发病率呈逐年上升趋势。根据世界卫生组织的最新预测，至2050年，全球AD的患者规模或将突破1.5亿，这将对社会及家庭造成沉重的经济负担^［3］。因此，提升AD的诊断和治疗水平，以及研发新的药物和治疗手段，成为当前亟待解决的关键问题。

神经炎症在AD的发病机制中扮演着核心角色，其中激活的小胶质细胞通过促进Aβ积聚及斑块形成，从而启动炎症反应^［4］。此外，活化的小胶质细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，吸引免疫细胞参与炎症级联反应，进一步加剧Aβ斑块的维持和扩散^［5］。中医药在治疗阿尔茨海默病方面展现出独特的优势，尤其在改善认知功能和抑制神经炎症方面^［6］。安神定志方作为治疗痴呆的经典方剂，具有益智安神、开销豁痰的功效。前期研究已证实安神定志方可通过miR‑103a‑3p的表达激活BDNF/TrkB信号通路，从而抑制磷酸化tau蛋白的表达，从而治疗AD^［7，8］。本研究拟通过临床和动物实验，进一步验证安神定志方在改善AD认知功能障碍和抑制神经炎症中的作用，从而深入阐明其治疗机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2024年1月~2024年9月期间于黑龙江中医药大学附属第一医院针灸科门诊与病房就治的72例AD患者，随机分配至对照组及观察组。其中对照组中男性为15例，女性为21例，平均年龄为（65.21±6.84）岁，平均病程为（9.28±1.86）年，平均受教育程度（10.01±2.34）年，观察组男性18例，女性18例，平均年龄（67.08±6.27）岁，平均病程（8.98±2.01）年，平均受教育程度（9.94±2.12）年。两组比较差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。本研究经过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准（HZYLLKT202426701）。

1.2 纳入标准

（1）西医诊断符合《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2022年）》^［9］相关标准；（2）中医诊断符合《阿尔茨海默病的中医诊疗共识》^［10］中分期标准；（3）病情程度为轻、中度；（4）年龄45~70岁；（5）受教育程度≥5年；（6）简易精神状态检查量表（mini‑mental state examination，MMSE）评分>10且小于26分；（7）同意参与本研究且签署知情同意书。

1.3 治疗方法

对照组采用盐酸多奈哌齐片口服治疗（商品名：安理申，规格为5 mg/片，国药准字：H20050978，生产厂家：卫材药业有限公司），5 mg/次，每日一次。观察组在对照组的基础上给予安神定志方（药物组成：党参片15 g，茯苓15 g，煅龙齿25 g，茯神15 g，蜜远志5 g，石菖蒲5 g，以上药材均由黑龙江中医药大学附属第一医院草药局提供，并由煎药室统一煎煮）口服治疗，每次100 mL，每次2次。两组患者疗程均为12周。

1.4 动物分组与模型构建

SD大鼠（8周龄，230~250 g）购于河北固安赛业生物科技有限公司［许可证号：SCXK（冀）2021‑003］。大鼠适应性饲养1周后随机分配至假手术组、模型组、安神定志方组及多奈哌齐组，每组各10只。参照课题组前期方法^［11］，采用Aβ_1‑42侧脑室注射建立AD大鼠模型，假手术组则注射等体积的生理盐水。术后安神定志方组大鼠给予安神定志方浓缩液（0.2 g/kg）灌胃治疗，多奈哌齐组大鼠参照人和动物药物等效剂量换算公式，给予多奈哌齐组混悬液（0.43 mg/kg），假手术组与模型组给予等体积的蒸馏水灌胃，各组给药均为1 mL，每日1次。连续4周。

1.5 指标检测

1.5.1 临床指标检测

（1）分别于治疗前、后采用简易精神状态检查量表^［12］和AD评定量表的认知部分（AD assessment scale‑cognitive subscale，ADAS‑Cog）^［13］评估两组患者认知能力。（2）分别于治疗前、后以日常生活活动能力量表（activities of daily living scale，ADL）^［14］评估两组AD患者日常生活的能力。（3）分别于治疗前、后采用听觉词语记忆测验（auditory verbal learning test，AVLT）^［15］评估两组患者的记忆能力。（4）ELISA：分别于治疗前、后采集两组AD患者晨起的静脉血，通过酶标仪检测血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF‑α）、白细胞介素1β（interleukin‑1β，IL‑1β）和IL‑6的浓度（货号分别为SEKH‑0047、SEKH‑0002和SEKH‑0013，北京索莱宝科技有限公司）。

1.5.2 动物指标检测

（1）Morris水迷宫：末次灌胃治疗后，采用Morris水迷宫实验评估大鼠的学习和记忆能力^［16］。分别记录大足大鼠逃避潜伏期、跨越平台次数和有效停留时间。（2）巴恩斯迷宫：末次灌胃治疗后，采用巴恩斯迷宫评估学习和记忆能力^［17］。分别记录各组大鼠潜伏期和目标象限停留时间。（3）病理学改变：行为学实验结束后，大鼠腹腔注射麻醉后分离海马组织，固定、切片后分别进行H&E染色和尼氏染色，光镜下观察海马组织CA1区组织病理形态和尼氏体的数量。（4）免疫组化：取海马组织，固定、切片后，加入Aβ（货号：#9888，美国CST公司）一抗进行免疫组化的染色，随后4 ℃孵育过夜并加入辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG（货号：A0208，碧云天生物科技有限公司）继续孵育1 h，加入DAB辣根过氧化物酶（货号：P0203，碧云天生物科技有限公司）显色，苏木素复染后光镜下观察Aβ蛋白的表达。（5）ELISA：取海马组织，研磨后制备均浆，参照试剂盒说明书采用酶标仪检测海马组织中TNF‑α、IL‑1β和IL‑6的浓度（货号分别为SEKR‑0009、SEKR‑0002和SEKR‑0005，北京索莱宝科技有点公司）。

1.6 临床疗效

参照文献［18］中方法对两组患者临床疗效进行评估，显效：状态良好，MMSE评分增加≥20%；有效，状态较前改善，MMSE评分增加≥12%且<20%；无效：状态未见明显改善，MMSE评分增加<12%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组的总有效率明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 MMSE评分与ADAS‑Cog评分的比较

治疗后两组患者的MMSE评分均明显升高，ADAS‑Cog评分均显著降低，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后组间的比较显示，观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 ADL评分和AVLT评分的比较

治疗后两组患者的ADL与AVLT评分均显著升高，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后组间的比较，观察组明显优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 外周血炎症因子的比较

治疗后两组患者的血清中TNF‑α、IL‑1β及IL‑6的水平显著的降低，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后组间的比较，观察组均明显优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 Morris水迷宫结果的比较

Morris水迷宫结果显示，模型组大鼠逃避潜伏期显著增加，穿越平台数和左下象限停留时间显著降低，差异均具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相比，安神定志方和多奈哌齐均能显著减少阿尔茨海默病模型大鼠逃避潜伏期，增加穿越平台数和左下象限停留时间，差异均具有统计学意义（P<0.01）。见图1及表5。

2.6 巴恩斯迷宫结果的比较

巴恩斯迷宫结果显示，模型组大鼠逃避潜伏期显著增加，而正确进入洞口的次数则显著降低，且差异均具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相比，安神定志方和多奈哌齐均能显著减少阿尔茨海默病模型大鼠逃避潜伏期，增加正确进入洞口次数，差异均具有统计学意义（P<0.01）。见图1及表6。

2.7 海马CA1区组织病理形态和Aβ蛋白表达的比较

与空白组相比，模型组大鼠海马CA1区椎体细胞明显减少且排列紊乱。与模型组相比，安神定志方和多奈哌齐组大鼠海马CA1区病理结构明显改善。尼氏染色和免疫组化结果显示，与空白组相比，模型组大鼠海马CA1区尼氏小体数量明显减少，老年斑的数量明显增加，差异均具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相比，安神定志方和多奈哌齐均能显著增加阿尔茨海默病模型大鼠海马CA1区尼氏小体数量和减少老年斑的数量，差异均具有统计学意义（P<0.01）。见图2及表7。

2.8 各组大鼠海马组织中炎症因子含量的比较

与空白组相对比，模型组大鼠的海马组织中TNF‑α、IL‑1β与IL‑6的含量均明显增加，且差异均具有统计学意义（P<0.01）。而与模型组相对比，安神定志方和多奈哌齐均能显著减少海马组织中TNF‑α、IL‑1β和IL‑6的含量，差异均具有统计学意义（P<0.01）。见表8。

3 讨论

淀粉样蛋白通常以天然的无定形单体形式存在，异常折叠并聚集形成高度有序的淀粉样纤维结构与AD、帕金森病和额叶痴呆等神经退行性疾病的发病密切相关^［19］。Aβ是由淀粉样蛋白的前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过一系列的特定酶切的过程所产生的短肽片段，通过介导神经元功能的丢失在AD的发病机制中起着关键作用^［20］。首先，β‑分泌酶对APP的切割；随后，γ‑分泌酶对β‑分泌酶切割后产生的C端片段进一步切割，最终生成以Aβ_1‑40和Aβ_1‑42为主的不同长度的Aβ肽链。Aβ_1‑42作为介导神经毒性的主要成分，因其分子量较大，更倾向于形成稳定且致密的淀粉样纤维。研究证实，在AD早期临床症状出现之前的数十年，Aβ已经开始在患者的大脑中聚集^［21］。鉴于Aβ在疾病过程中的早期介入，药物干预的重点在于调控Aβ的生成与清除之间的平衡。

神经炎症在AD的发病过程中扮演着关键角色^［22］。首先，Aβ的聚集通过氧化应激触发炎症反应，导致神经元功能的丧失及突出可塑性的降低^［23］。其次，Aβ的异常聚集还可能促进Tau蛋白的异常磷酸化激活神经胶质细胞，诱导促炎细胞因子的释放，进一步加剧神经炎症。此外，过度活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞通过释放大量包括IL‑1β、IL‑6和TNF‑α在内的炎症介质和趋化因子，并募集单核细胞形成“炎症斑”加剧了脑内的炎症反应，引起神经元的凋亡^［24］。因此，改善神经炎症在AD治疗中的意义重大。通过降低神经炎症的水平，可以有效减缓神经元损伤、抑制Aβ和Tau蛋白的毒性效应、调节免疫系统，从而改善认知功能。本研究结果显示，安神定志方能够显著改善AD患者外周血炎症因子的水平。进一步动物研究结果亦表明，安神定志方能够显著抑制海马组织中炎症因子的含量，从而抑制神经炎症。

AD归属与中医“痴呆”“善忘”“健忘”等的范畴，本病多由肾精亏虚，脑髓失养所致。脑为元神之府，脑髓充盈，则神明自清，智虑不竭。脾者，仓廪之官，水谷之海也。其化生精微，上养于脑，脑得此而智明，志强神旺。脾之运化，升清降浊，精微上达，以充脑髓。脾健则精生，髓满则脑明。脾虚则精微不化，升清失职，脑髓失养，神明昏乱，智虑渐衰。今肾精不充，髓海空虚，神明失其所养，故记忆力减退，认知功能渐衰，行为异常，精神萎靡。治当补肾填精，健脾化痰，以充髓海，养心神，化痰瘀，复神明。安神定志方出自清代《医学心悟》，方中以益智安神，祛痰解郁之远志与补中益气，健脾益肺之党参共为君药，以达益智安神，健脾益气的功效。又利水渗湿，健脾宁心之茯苓与宁心，安神之茯神共为臣药，以达健脾，宁心，安神之用。再佐以开窍豁痰，醒神益智之石菖蒲与镇惊安神之龙齿，以效豁痰开窍、镇惊安神之功。全方治以安神定志，健脾宁心，豁痰开窍之功效。本研究结果显示安神定志方对AD患者临床疗效确切，能够显著改善AD患者的认知功能和记忆障碍。实验结果显示，安神定志方能够显著减少Aβ蛋白的沉积和神经炎症反应，表明该方通过清除大脑中的有害代谢产物和抑制炎症反应，从而保护神经元损伤和抑制老年斑的形成，提高大鼠的记忆功能。此外，在行为学测试中，安神定志方组大鼠表现出更好的学习和记忆能力。

综上所述，安神定志方通过抑制神经炎症，从而改善神经元损伤，达到治疗AD的作用。该方临床疗效确切，本研究的成果为AD患者带来了新的治疗希望，鼓励未来更多的临床研究和深入探索，以优化治疗策略，改善患者的预后和生活质量。

作者贡献度说明：

王欣波：设计研究，撰写论文；邵音、赵宇：完成临床试验；齐明明：完成动物实验；朴勇洙：完成动物实验，对数据进行统计分析。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

黑龙江省中医药科研项目(ZHY19‑003)

黑龙江省自然科学基金项目(H2018063)