中国人源黏液型铜绿假单胞菌抗生素耐药性的Meta分析

Antibiotic resistance of human mucinous Pseudomonas aeruginosa in China: A meta review

摘要

目的 系统评价中国患者黏液型铜绿假单胞菌感染对不同抗生素的耐药情况。 方法 计算机检索CNKI、PubMed等数据库，搜集黏液型铜绿假单胞菌对不同抗生素耐药性的研究，检索时间从2000年1月1日~2024年11月1日。由2名研究人员分别负责查找和筛选文献、根据所收集的资料，再评价所纳入研究的偏倚风险，然后用R语言4.4.版本对所有纳入文献的具体数据进行Meta分析。 结果 共纳入32个研究，共计2 483株黏液型铜绿假单胞菌。Meta分析结果显示，黏液型铜绿假单胞菌耐药率高的前3类抗生素分别为：氨曲南24%（95%CI 18%~29%）、环丙沙星23%（95%CI 17%~30%）、哌拉西林18%（95%CI 13%~24%）；耐药率较低的三类抗生素为：亚胺培南7%（95%CI 3%~12%）、美罗培南6%（95%CI 2%~10%）、阿米卡星6%（95%CI 3%~9%）。对耐药率高的3类抗生素进行亚组分析，结果显示2010年之前的耐药率普遍低于2011~2024年耐药率；华东和华北地区的耐药率高于西南地区耐药率。 结论 现有证据表明我国黏液型铜绿假单胞菌对氨曲南、环丙沙星、哌拉西林耐药率较高，对亚胺培南和美罗培南及阿米卡星相对敏感。不同时间、地区耐药率存在差异。

Abstract

Objective To systematically review the resistance of patients with mucinous Pseudomonas aeruginosa infection to different antibiotics in China. Methods CNKI， PubMed and other databases were electronically searched to collect studies on resistance of mucous Pseudomonas aeruginosa to different antibiotics from 1 January 2000 to 1 November 2024. Two review authors were responsible for searching and screening the literature， re‑evaluating the risk of bias of the included studies based on the data collected， and then performing a meta‑analysis of the specific data of all included studies using R version 4.4. Results A total of 32 studies involving 2 483 strains of mucoid Pseudomonas aeruginosa were included. The results of meta‑analysis showed that： The top three antibiotic resistance rates of mucoid Pseudomonas aeruginosa were aztreonam 24%（95%CI 18%‑29%）， ciprofloxacin 23%（95%CI 17%‑30%） and piperacillin 18%（95%CI 13%‑24%）. The three antibiotics with low resistance were imipenem 7%（95%CI 3%‑12%）， amikacin 6%（95%CI 3%‑9%）， and 6%（95%CI 2%‑10%）. Subgroup analysis of the three classes of antibiotics with high resistance rates showed that the resistance rates before 2010 were generally lower than those during 2011‑2021. The drug resistance rate in east China and North China was higher than that in Southwest China. Conclusion Current evidence shows that the resistance rate of Chinese mucinous Pseudomonas aeruginosa to amtronam， ciprofloxacin and piperacillin was higher， and it was more sensitive to meropenem， imipenem and amikacin. There were differences in drug resistance rates at different times and regions.

Graphical abstract

关键词

黏液型铜绿假单胞菌 / 抗生素 / 耐药 / Meta分析

Key words

Muciod Pseudomonas aeruginosa / Antibiotic / Resistance rate / Meta‑analysis

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）也叫绿脓杆菌，是临床上十分常见的革兰阴性致病菌，它广泛分布在自然界和医院内部的潮湿环境中^［1］，在临床上常常引起呼吸系统、泌尿系统、外科手术、皮肤黏膜损伤等感染^［2］，以定植、适应和产生多重耐药性的能力而闻名^［3］，并具有固有性耐药和获得性耐药的特点，是引起院内感染的主要病原菌之一^［4］。一般来说，抗生素必须穿透细菌的细胞膜，通过与特定的靶标相互作用来发挥其活性^［5］。根据中国抗微生物药物耐药性监测系统的数据^［6］，2020年，PA检出率占全部检出菌的8.66%。在美国，每年报告的由PA引起的医疗相关感染超过51 000例，导致约440例死亡，这些感染中约13%归因于PA的多药耐药菌株。此外，10%~30%的PA分离株表现出对碳青霉烯类抗生素的耐药性^［7］。据研究包括铜绿假单胞菌在内的细菌已经进化出各种耐药性机制，通过阻止抗生素进入、主动挤压抗生素、保护或修饰细胞靶点来逃避抗生素的抑制或杀死作用^［8］。世界卫生组织已将PA指定为迫切需要新的抗生素治疗的“优先病原体”^［9］。

黏液型铜绿假单胞菌（mucoid Pseudomonas aeruginosa， MPA）是铜绿假单胞菌的一种比较特殊的存在形式，MPA变异是由于获得muc基因的突变（最常见的是mucA22），导致胞外多糖海藻酸盐的过量生产^［10］，细菌表面因多糖藻酸盐黏液形成的生物被膜让细菌更易于长时间定植，且能够有效抵抗吞噬细胞的作用，还能减少抗菌药物的渗透性，故导致抗菌药物的治疗效果不明显^［11］。黏液型菌株通常出现在囊性纤维化患者的肺部中，并与疾病的严重程度相关，容易导致不可逆的肺损伤、呼吸衰竭和慢性感染^［12］，也易于定植在支气管扩张症患者气道中，且很难被清除，会产生毒力因子去攻击宿主细胞，最终导致多重耐药^［13］。毒力系统T3SS分泌的ExoT、ExoY、ExoS、ExoU毒力因子与MPA致病相关^［14］。有研究发现黏液型菌株比非黏液型菌株定植时间更持久，且所受感染更难消除^［15］，受到MPA感染的病人通常都会具有抗生素用药周期更长，且病情更加复杂的特点，在临床上治疗MPA患者难度极大^［16］。近年来，由于各种器械性以及侵入性治疗手段的频繁使用，以及临床上抗生素的滥用，使得MPA感染率和耐药率大幅度上升^［17］。目前国内已有较多基于MPA耐药性的研究报道^{［19‑50］}，但结果不完全一致，可能与纳入的研究样本数量、研究对象、地区等因素有关，为了更全面了解我国MPA对不同抗生素的耐药情况，本研究系统评价了MPA的耐药特征，拟为MPA感染合理使用抗生素治疗，进一步研究耐药机制及新药研发提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）公开发表的关于MPA耐药性分析的描述性研究；（2）研究对象是中国人，年龄、性别不限；（3）研究中药物敏感性实验方法采用Kirby‑Bauer法（纸片扩散法）；（4）耐药判断标准均参考美国的临床标准化协会标准（CLSI）；（5）重要信息且数据资料完整，包括研究对象特征及来源地区、标本采集时间、药敏检测方法、耐药判断标准、MPA菌株数及其耐药情况等；（6）单中心重复发表的文章，则选用影响因子较高的1篇；（7）语言为中英文。

1.1.2 排除标准

（1）会议论文、综述、以及个案报道；（2）重要数据不完整、数据不详或有误的研究；（3）重复发表或数据相同的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wangfang Data）、万方医学网、维普中文科技期刊数据库（CQVIP）、Web of Science‑SCIE、 PubMed等数据库。文献检索时间限定为2000年1月1日~2024年11月1日。检索关键词是“绿脓杆菌、铜绿假单胞菌、黏液、粘液、耐药、抗药、抗生素、Pseudomonas aeruginosa、Bacillus aeruginosus、drug resistance、Anti‑bacterial agents、Disc agar diffusion、Microbial sensitivity test”。检索到的文献运用Endnote X9软件进行管理。

1.3 文献筛选和资料提取

2位研究者分别查找文献、筛选符合标准文献，并且提取文献中有效资料进行核对。若意见不一致，则通过讨论解决。首先阅读文献标题、摘要，进行初筛，排除了不相关的文献后，再根据制定的纳入排除标准阅读文献的全文最终确定是否纳入该文献。资料提取内容包括：第一作者、研究对象特征、标本来源地区、标本采集时间、标本种类、MPA菌株数及其耐药信息等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

主要是两名研究者负责评价所纳入文献的偏倚风险大小，并讨论并检查核对对各自结果。偏倚风险评价主要参考的是AHRQ量表^［18］。

1.5 统计学处理

使用R语言4.4版本对文献提取数据进行分析及绘图。根据异质性检验结果来判断采用哪种分析模型，当I² ≤50%（或）P≥0.1时，我采用固定效应模型（fixed effect model），文中简写为F；当I² >50%（或）P<0.1时，会采用随机效应模型（random effect model），文中简写用R。并且根据标本来源地区、标本采集时间进行亚组分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

由图1可见，共检索文献496篇。检索的数据库种类和具体检索文献数量具体如下CNKI 100篇、万方数据库119篇、万方医学网118、维普数据库65篇、PubMed 31篇、Web of Science‑SCIE 63篇。经筛选后，最后纳入32篇文献进行Meta分析，共有2 483株MPA。

2.2 纳入文献基本特征和质量评价

共纳入文献32篇，其中有6篇文献收集了MPA感染的疾病种类，MPA感染居前3位的病种是慢性阻塞性肺病、支气管炎、支气管扩张伴感染。共2 483株黏液型铜绿假单胞菌，纳入研究的样本来源地区主要来自南方。纳入的文献标本采样时间主要是在2010年之后。根据AHRQ量表对纳入研究进行了偏倚风险评价，其中最高分8分，有6篇，其次7分8篇，6分10篇。见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MPA对不同抗生素的耐药性

本研究共分析了MPA对10种抗生素的耐药性。纳入的32篇文献所分析的抗生素种类不完全相同，其中32篇文献均有环丙沙星、亚胺培南的耐药率分析，31篇文献对头孢他啶、阿米卡星进行了耐药率分析。有29篇文献对头孢吡肟和庆大霉素进行了耐药率分析。26篇文献对氨曲南进行了耐药率分析，28篇文献对左氧氟沙星进行了耐药率分析，27篇文献对美罗培南进行了耐药率分析。异质性分析均存在统计学意义（P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。耐药率由高到低依次是：氨曲南24%（95%CI 18%~29%）、环丙沙星23%（95%CI 17%~30%）、哌拉西林18%（95%CI 13%~24%）、左氧氟沙星17%（95%CI 12%~24%）、头孢他啶17%（95%CI 13%~21%）、庆大霉素16%（95%CI 10%~22%）、头孢吡肟11%（95%CI 7%~17%）、亚胺培南7%（95%CI 3%~12%）、美罗培南6%（95%CI 2%~10%）、阿米卡星6%（95%CI 3%~9%）。具体结果见表2和森林图2~11。

2.3.2 MPA对氨曲南耐药率的亚组分析

有26篇文献对氨曲南进行了耐药率分析，本研究按不同采样时间段、不同地理分区、不同省份分别进行亚组分析，见表3。采样时间段在2000~2010年间的耐药率为22%（95%CI 5%~38%），2011~2024年间耐药率为24%（95%CI 18%~30%）。按地理分区未收集到西北数据，耐药率从高到低地区依次是：华中37%（95%CI 25%~49%）、华北29%（95%CI 24%~34%）、西南25%（95%CI 13%~36%）、华东23%（95%CI 10%~37%）、华东22%（95%CI 12%~30%）。不同省份中新疆省耐药率最高52%（95%CI 42%~61%），其次是山东省41%（95%CI 14%~84%）和河南省37%（95%CI 25%~49%）。

2.3.3 MPA对环丙沙星耐药率的亚组分析

有32篇文献对环丙沙星进行了耐药分析，本研究按不同采样时间段、不同地理分区、不同省份分别进行亚组分析，见表4。采样时间段在2000~2024年间的耐药率为18%（95%CI 10%~26%），2011~2021年间耐药率为25%（95%CI 15%~33%）。按地理分区收集的数据，耐药率从高到低地区依次是：西北57%（95%CI 48%~67%）、华东27%（95%CI 19%~36%）、西南26%（95%CI 4%~54%）、华南22%（95%CI 17%~28%）、华中8%（95%CI 1%~15%）；不同省份中耐药率高的前3名，分别为新疆57%（95%CI 48%~67%），上海37%（95%CI 23%~52%），山东省35%（95%CI 21%~48%）。

2.3.4 MPA对哌拉西林耐药率的亚组分析

有24篇文献对哌拉西林进行了耐药分析，本研究按不同采样时间段、不同地理分区、不同省份分别进行亚组分析，结果见表5。采样时间段在2000~2010年间的耐药率为28%（95%CI 17%~38%），2011~2024年间耐药率为18%（95%CI 13%~23%）。按地理分区耐药率从高到低地区依次是：从西北44%（95%CI 34%~53%）、华南20%（95%CI 11%~30%）、华东9%（95%CI 7%~31%）、华北18%（95%CI 9%~26%）、西南16%（95%CI 1%~31%）、华中6%（95%CI 0%~13%）；不同省份中，山东省耐药率最高，为39%（95%CI 30%~47%），其次为内蒙古34%（95%CI 26%~42%）、浙江省23%（95%CI 10%~35%）。

2.4 发表偏倚分析

本研究运用R语言4.4版本对10种抗生素耐药率的研究进行Egger直线回归法分析，判断是否存在发表偏倚。结果提示纳入的研究Egger检验的P值均>0.05，提示均不存在发表偏倚。见表6。

3 讨论

近年来，针对铜绿假单胞菌的耐药机制取得了一定进展，研究者深入探讨了铜绿假单胞菌的群体感应系统，该系统能够调节菌体生物被膜的形成，多糖藻酸盐是生物膜的重要组成部分，是MPA的毒力因子^［3，51］。细菌生物被膜一方面使细菌与抗菌药物直接接触的机会得以减少，对抗生素产生严重耐药现象，另一方面免疫细胞和抗体与细菌接触发生严重阻碍，从而使得细菌不容易被清除^［52］。MPA对不同抗生素的耐药机制差别显著，即使对同一种抗生素的耐药机制也不尽相同，并且在治疗的过程中随时产生新的耐药菌株和新型的耐药机制^{［53，54］}。MPA对多种抗生素表现出抵抗力，主要是由于其外膜屏障、药物外排系统，还有各种酶的分泌，导致抗菌药物难以发挥作用，还能通过改变抗生素靶标或产生抗生素降解酶来降低药物的有效性^［55］。

本研究进行了MPA对10种常用抗生素耐药率的Meta分析，总共有2 483株MPA纳入分析。研究发现，耐药率较高的3种抗生素依次为氨曲南、环丙沙星和哌拉西林，该结果与谢国艳的研究一致^［56］。治疗MPA感染的常用的抗生素种类有氟喹诺酮类、氨基糖苷类和β‑内酰胺类等，氟喹酮类抗生素被认为是抗生物膜内细菌效果最强的抗生素，其中环丙沙星是使用最广泛且最有效的氟喹诺酮类药物^{［57，58］}。然而，随着临床上抗生素的广泛使用，临床上分离的MPA对环丙沙星抗生素的耐药率越来越高，使得抗生素的有效性受到极大考验^［59］。国外也有研究表明单独使用环丙沙星更容易引起MPA耐药，而且为多重耐药^［60］。由此可见，联合用药会更有利于抗菌药物协同作用渗透进入到生物膜下的菌体内，才能有效杀灭病原菌。

通过对MPA菌株耐药率按不同时间段进行亚组分析，发现MPA菌株对不同药物耐药率变化的趋势不相同。本研究发现2011~2024年MPA对氨曲南和环丙沙星的耐药率与2010年之前相比明显增高；而对哌拉西林的耐药率是下降的。提示应该加强监测耐药率随着时间变化呈现逐渐升高的抗菌药物，尽快制定合理措施抑制其耐药严峻的趋势，深入研究耐药率随时间变化呈逐渐降低的原因与机制，可借鉴运用于其他耐药性高的抗菌药物^［61］。从地理区域来看，MPA耐药率高的主要分布在华东和华中地区，可能与各地区的环境、医院用药习惯、病种特征等因素相关，因此，建议临床上应该严格控制MPA抗生素药物的使用，必须结合本区域药敏监测情况，有条件的最好根据实验室细菌鉴定与药敏的试验报告，结合病例的具体情况，应尽量通过个体化治疗、联合用药和短期治疗等方式增强抗生素的抗菌效果，避免因用药过长或治疗不规范等因素导致新的耐药菌株产生^{［62，63］}。

本系统评价纳入的研究存在异质性，本文仅针对耐药率高的前三类抗生素氨曲南、环丙沙星、哌拉西林从不同地区、不同用药年代进行了亚组分析，除了2000~2010年时间段和华北地区无异质性，各亚组内仍然存在较大的异质性，未发现异质性来源。受纳入文献数量影响，本研究未进一步进行多因素分析产生异质性的原因，可能与不同研究的菌株来源、患者的人口学特征、疾病特征、不同用药方案、抗生素药物生产厂家、用药剂量、菌株药敏检测时间等多因素有关，一定程度会影响结果的可靠性。

作者贡献度说明：

张郴燕：完成文献阅读、数据提取、整理、统计分析及论文撰写等工作。孙峥科：参与文献检索及筛选、数据提取及论文撰写。梁文娟：参与文献质量评价、统计图表制作等工作。龙文芳：质量控制、论文审校。黄海溶：通讯作者，质量控制与文章整体把控，文章修改与内容审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省卫生健康委员会统计信息中心立项课题(C2024010216)