大动脉粥样硬化型脑卒中早期神经功能恶化的预测模型构建

Predictive modeling of early neurological deterioration in large artery atherosclerotic stroke

摘要

目的 探讨急性缺血性脑卒中TOAST分型为大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis， LAA）患者发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的危险因素，建立列线图预测模型并对其进行评价。 方法 连续纳入2023年10月~2024年9月期间在我院住院治疗的大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中（LAA‑AIS）患者。根据发病后7 d内NIHSS评分总分增加≥2分或运动功能的评分增加≥1分将患者分为END组和非END组。应用SPSS27.0行单因素分析，对于P<0.05的变量使用二元Logistic回归分析，筛选出LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素，构建列线图预测模型。采用ROC曲线及其曲线下面积（AUC）值评估模型的区分度，采用校准曲线评估模型准确度，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床实用性。 结果 共纳入249例LAA‑AIS患者，其中男性190例（76.3%），女性59例（23.7%），年龄63（53，73）岁；END组62例（24.9%），非END组187例（75.1%）。单因素分析发现6个变量具有统计学差异（P<0.05），将其纳入二元Logistic回归分析后筛选出4个变量：BMI（OR=1.171，95%CI 1.032~1.329，P=0.015）、入院时收缩压（OR=1.015，95%CI 1.001~1.030，P=0.030）、糖化血红蛋白（OR=1.286，95%CI 1.064~1.555，P=0.009）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）（OR=2.278，95%CI 1.272~4.079，P=0.006）是LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素。基于上述4个因素构建列线图预测模型，采用Bootstrap法进行内部验证，绘制ROC曲线、校准曲线、DCA曲线。结果显示该模型的AUC为0.735；校准图预测值与实际值一致性较好，DCA曲线显示预测模型具有较高临床实用性。 结论 低密度脂蛋白胆固醇、入院时收缩压、BMI及糖化血红蛋白水平升高是LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素，据此建立的列线图预测模型是一种可靠且易于使用的预测LAA‑AIS患者发生END的工具。

Abstract

Objective To investigate the risk factors for early neurological deterioration （END） in patients with acute ischemic stroke with TOAST classification of large artery atherosclerosis （LAA）， and to establish a nomogram prediction model and evaluate it. Methods Consecutive patients with large‑artery atherosclerotic acute ischemic stroke （LAA‑AIS） who were hospitalized in our hospital between October 2023 and September 2024 were included. Patients were categorized into END and non‑END groups based on an increase of ≥2 points in the total NIHSS score or an increase of ≥1 point in the score of motor function within 7 d after onset. SPSS27.0 was applied to perform univariate analysis， and binary Logistic regression analysis was used for variables with P<0.05 to screen out the independent risk factors for END in LAA‑AIS patients， a nomogram prediction model was constructed. The ROC curve and its area under the curve （AUC） value were used to assess the differentiation of the model， the calibration curve was used to assess the accuracy of the model， and the decision curve analysis （DCA） was used to assess the clinical utility of the model. Results A total of 249 patients with LAA‑AIS were included， including 190 （76.3%） males and 59 （23.7%） females， aged 63 （53，73） years； 62 （24.9%） in the END group and 187 （75.1%） in the non‑END group. Univariate analysis found 6 variables to be statistically different （P<0.05）， and 4 variables were screened out by including them in binary Logistic regression analysis： BMI （OR=1.171， 95%CI 1.032 to 1.329， P=0.015）， systolic blood pressure at admission （OR=1.015， 95%CI 1.001 to 1.030， P=0.030）， glycosylated hemoglobin （OR=1.286， 95%CI 1.064 to 1.555， P=0.009）， and low‑density lipoprotein cholesterol （LDL‑C） （OR=2.278， 95%CI 1.272 to 4.079， P=0.006） were the independent risk factors for the development of END in LAA‑AIS patients. A nomogram prediction model was constructed based on the above 4 factors， and internal validation was performed using the Bootstrap method to draw ROC curves， calibration curves， and DCA curves. The results showed that the AUC of the model was 0.735； the calibration plot predicted values were in good agreement with the actual values， and the DCA curve showed that the prediction model had high clinical utility. Conclusion Elevated LDL cholesterol， systolic blood pressure on admission， BMI， and glycosylated hemoglobin levels are independent risk factors for the development of END in patients with LAA‑AIS， and the column‑line graphic prediction model based on them is a reliable and easy‑to‑use tool for predicting the development of END in patients with LAA‑AIS.

Graphical abstract

关键词

大动脉粥样硬化 / 脑卒中 / 早期神经功能恶化 / 危险因素 / 列线图

Key words

Large artery atherosclerosis / Stroke / Early neurologic deterioration / Risk factors / Nomogram

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke， AIS）具有较高的致残率和致死率，所带来的经济问题位居于全球首位，同时，也是我国所面临的重大难题之一^［1］。大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）是AIS最常见的病因之一，动脉粥样硬化斑块形成导致的血管管腔狭窄或闭塞以及斑块的不稳定性形成的血栓是其主要病理改变^［2］。早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）是指在AIS发病早期阶段（时间大多在6 h至1周）出现症状持续性进展加重。脑卒中患者发生END后常导致患者住院时间延长、入住重症监护室（ICU）风险提高、医疗费用增加，给社会和家庭带来沉重的经济负担，且预后欠佳。早期识别高危END患者在临床实践中至关重要，有研究表明，大动脉粥样硬化型轻型脑卒中患者发生END后进行补救性血管内血栓切除术（EVT）相比于入院立即进行EVT患者预后更差^［3］。因此，早期识别高危END患者在临床实践中可以帮助医务工作者对患者进行强化监护及治疗，如加强对患者的NIHSS评估，在早期行EVT或启动强化降脂治疗等。但是，目前END的发病机制尚不明确，国内外暂无统一定义及诊断标准，因各研究中纳入标准不同，END发病率为5%~40%^［4］。既往研究中虽预测AIS患者发生END的危险因素研究较多，但大部分研究并没有针对AIS的病因进行分析，且主要为单因素研究^［5‑7］。END的病因及发病机制复杂，难以通过单一指标判断，且目前尚无特异性生物标志物被纳入临床决策流程。

鉴于单一危险因素在预测END风险中的局限性，临床诊疗过程中急需开发新型评估工具。列线图又称诺模图（Nomogram），可以对多个自变量进行整合，转化为连续评分系统的一种可视化图形统计工具。通过列线图可使临床医生对预测模型的结果进行快速解读，并对患者进行相关风险评估。因此，本研究旨在探讨急性大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中（LAA‑AIS）患者发生END的危险因素，建立列线图预测模型并对模型进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集2023年10月~2024年9月在出现神经功能缺损症状后48 h内就诊于我院神经内科的LAA‑AIS患者249例为研究对象进行回顾性分析。根据患者出现症状后7 d内是否发生END将患者分为END和非END组，其中END组62例（24.9%），非END组187例（75.1%）。纳入标准：（1）急性起病，在出现神经功能缺损症状后48 h内入院；（2）年龄18~80岁；（3）脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS的诊断标准^［8］；（4）TOAST分型为大动脉粥样硬化型。排除标准：（1）其他类型的脑卒中；（2）临床资料不完整，无法遵守神经影像学检查；（3）在入院后，发生END前接受过血管内介入治疗；（4）伴有严重感染或严重心衰、肾功能衰竭、肝功能衰竭。本研究已获得本单位伦理委员会同意（批件号：2022‑026‑01）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

一般资料收集包括性别、年龄、发病时间（指患者发病至入院治疗前的时间）、体重指数（BMI）、入院时收缩压和舒张压、入院当天NIHSS评分、MRS评分、既往史［卒中史、高血压、糖尿病、高脂血症，吸烟史（连续吸烟6个月以上，>1支/d）、饮酒史（持续饮酒1年以上，摄入酒精含量>40 g/d）］，将卒中史、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒、超重及肥胖归为脑梗危险因素，并对其分层进行分析。

实验室指标为患者入院24 h内空腹血液指标。收集患者空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、白细胞数（WBC）、中性粒细胞数（（NEUT）、血小板数（PLT）、单核细胞数（M）、淋巴细胞数（L）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL‑C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）、同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反应蛋白（hs‑CRP）、D‑二聚体（DD）、纤维蛋白原（FIB）、尿酸（UA）、脂蛋白a（LpA）、白蛋白（ALB）、 ApoBA1/ApoB100、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）等指标。

影像学指标根据头颅MRI、MRA、头颈部CTA或颈部血管彩超检查结果，收集患者梗死部位（前循环脑梗死、后循环脑梗死）、发病机制（栓塞、低灌注、混合性）、狭窄责任血管（单支、多支、串联）。

1.2.2 END的评估

本研究通过阅读国内外相关文献将END定义为患者发病后7 d内，NIHSS评分较入院时基线NIHSS评分总分增加≥2分或运动功能的NIHSS评分增加≥1分^{［4，6，7］}，将患者分为END组和非END组。

1.3 统计学处理

采用SPSS27.0和R软件（R4.4.1）统计学软件进行数据处理。采用Kolmogorov‑Smirnov检验进行数据的正态性分析。正态分布的连续变量以\overline{x}\pm s表示，2组间比较采用t检验；非正态分布的连续变量以M（P₂₅，P₇₅）表示，2组间比较采用Mann‑Whitney U检验。分类变量以%表示，2组间比较采用χ²检验。采用二元Logistic回归分析对LAA‑AIS患者发生END的影响因素进行校正，P<0.05为差异具有统计学意义。采用Rstudio和软件包rms构建LAA‑AIS患者发生END的列线图预测模型。使用Bootstrap法（1 000次）对预测模型进行验证，绘制ROC曲线，以AUC值评估模型的区分度；绘制校准曲线评估模型的准确性；绘制DCA评估模型临床实用性，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

共纳入249例LAA‑AIS患者，其中男性190例（76.3%），女性59例（23.7%）；END组62例（24.9%），非END组187例（75.1%）（表1）。

纳入变量中受试者的性别、入院时收缩压（SBP）、BMI、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇具有明显差异（P<0.05），其他资料无明显差异（P>0.05）（表1、2）。

2.2 梗死部位与基线NIHSS、基线MRS比较

将前循环脑梗死与后循环脑梗死患者的基线NIHSS、基线MRS评分进行分析，结果显示，不同部位脑梗死患者的基线NIHSS、基线MRS评分无明显差异（P>0.05）（表3）。

2.3 多因素logistic分析

以LAA‑AIS患者是否发生END为因变量，单因素分析筛选的6个变量为自变量进行二元Logistic回归分析，进入二元Logistic回归结果显示LDL‑C（OR=2.278，95%CI 1.272~4.079，P=0.006）、SBP（OR=1.015，95%CI 1.001~1.030，P=0.030）、BMI（OR=1.171，95%CI 1.032~1.329，P=0.015）、HbA1c（OR=1.286，95%CI 1.064~1.555，P=0.009）是急性LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素（P<0.05）（表4）。

2.4 列线图的建立与评价

2.4.1 列线图的建立

基于LDL‑C、SBP、BMI、HbA1c建立LAA‑AIS患者发生END的列线图预测模型（图1）。列线图预测LAA‑AIS患者END的方法是首先识别图轴上每个变量的数值对应的得分，将所有变量的分数相加得到总分，然后用总分估计每位患者的END风险。例如，某患者SBP为180 mmHg，得分29，BMI为24 kg/m²，得分31，HbA1c为10%，得分44，LDL‑C为3.5 mmol/L，得分50，总分154，则相应的END风险为50%。

2.4.2 列线图的评价

绘制列线图预测模型预测LAA‑AIS患者发生END风险的ROC曲线（图2），得到AUC=0.735（95%CI 0.66~0.81），表明该列线图具有较好的区分度。4项独立危险因素ROC曲线（图3），LDL‑C（AUC=0.68，95%CI 0.60~0.76）、SBP（AUC=0.64，95%CI 0.56~0.72）、BMI（AUC=0.65，95%CI 0.56~0.73）、HbA1c（AUC=0.64，95%CI 0.55~0.720）。同时，采用校准曲线评估模型准确度，得到校准曲线平均绝对误差值为0.03，显示该列线图准确性高（图4）；使用DCA评估模型临床实用价值，该模型具有较明显净收益（图5）。

3 讨 论

END的发生对于LAA‑AIS患者的生活质量及预后带来了极大的危害，临床工作需要尽早发现和采取有效措施预防END的发生。Sabir等^［9］研究发现LAA‑AIS患者相比于其他类型的卒中，其发生END的比例更高。因此，探索LAA‑AIS患者发生END的预测因素对于临床医生来说是非常迫切的。本研究发现更高的LDL‑C、HbA1c、BMI和SBP是LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素和预测因素。基于以上4个因素本研究 构建了列线图预测模型，该模型对于LAA‑AIS人群END的预测具有较强的准确性和鉴别能力。

血脂长期升高是引起动脉粥样硬化的重要因素，动脉粥样硬化是一种慢性的炎症过程，颅内大动脉粥样硬化可能导致认知功能障碍和脑卒中的发生^［10］。LDL‑C具有促炎功能，当长期高血压、高血糖等危险因素导致血管的内皮功能发生障碍时，LDL‑C将在血管内膜中积累，激活血管内皮炎症导致动脉粥样硬化斑块增大，血管狭窄程度逐渐增加导致血管慢性闭塞。LDL‑C也使血管内斑块的不稳定性增加，当斑块破裂形成血栓阻塞脑血管时，就会出现脑组织的急性缺血和梗死^［11］。谢薇等^［12］研究结果表明，LDL‑C水平升高是LAA‑AIS患者发生END的危险因素，与本研究结果相一致。

本研究结果显示入院时收缩压增高为END的独立危险因素，Bhole等^［13］研究也发现在行血管内SBP较高的AIS患者术后发生END的风险更高（170.4±32.6 vs. 157.6±28.1 mmHg，P=0.03）。血压长期升高会导致脑血管的拉长和扭曲、血管壁发生硬化，脑血流速度减慢，脑部供血减少，从而造成脑组织缺血和缺氧，发生脑梗死的风险增加。LAA‑AIS患者的血管病变常为慢性闭塞，且颅内外多有侧支血管代偿维持脑灌注，但是当患者的收缩压增高、血压波动范围过大，可增加血管内皮的通透性，促进血管壁破裂，加重血管内皮的损伤，导致自身调节脑血流的能力受损时可能增加END风险，这可能是END的病理基础^［14］。

有学者发现收缩压、心房颤动、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和脑梗死体积≥10 cm³为影响LAA‑AIS患者静脉溶栓后发生出血转化（HT）的独立危险因素，NLR水平增加可能导致预后不良^［15］。而本研究纳入NLR进行分析时未发现明显差异，可能与2项研究研究终点和纳入人群不一致有关。在之后的研究中可以扩大样本量进一步对其探讨。

当血糖水平升高时，会激活机体的氧化应激反应，影响血管内皮细胞的修复过程，导致动脉粥样硬化的形成，发生脑血管狭窄时易触发脑卒中^［16］。研究发现，入院时血糖水平升高也是AIS患者桥接治疗后发生END的独立危险因素，可以预测不良预后^［17］。同时，入院血糖水平大于107.1 mg/dL对女性AIS患者发生END具有较高的预测价值^［18］。李莹等^［19］研究也显示，与未发生END的患者相比，END组FBG、HbA1c更高。而本研究结果也显示糖化血红蛋白较高是LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素，因此，监测患者血糖，控制患者的血糖水平处于长期稳定状态对于减少LAA‑AIS患者END的发生是有益的，在临床工作中应重视患者的血糖管理，以期积极降低END的发生率。

BMI是衡量健康体重的一项常用指标，能较好的反应机体的肥胖程度。肥胖可以导致脂肪组织的慢性炎症，促进脂肪细胞分泌炎症因子，从而引起内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化^［20］。Tian等^［21］对399例溶栓患者进行研究，发现BMI、NLR、平均血小板体积（MPV）及心房颤动是AIS患者溶栓后发生END的独立危险因素。同样，在本研究中END组的BMI值高于非END组，是LAA‑AIS患者发生END的独立危险因素。

在一项关于小动脉闭塞型脑梗死的荟萃回归分析中发现，女性患者更容易发生END^［22］。本研究基线分析中也发现女性患者END发生率较高，但在二元logistic回归中发现性别并不是END的独立危险因素。这可能因为本研究仅针对大动脉粥样硬化型脑卒中患者，而小动脉闭塞性脑卒中人群不仅仅包含动脉粥样硬化性血管病变患者，说明AIS病理、生理机制不一样，END影响因素也不一致。

本研究没有纳入发生END前已行血管介入取栓手术的LAA‑AIS患者，因手术后患者入住重症监护室，处于药物镇静状态，可能导致NIHSS评分不准确。本研究的不足之处在于研究为单中心前瞻性观察性研究，且没有设立验证组对模型进一步验证，使得研究结果存在一定局限性。在未来，将组织多中心、大样本量的研究来更全面的揭示LAA‑AIS患者发生END的相关规律。

综上，本研究成功构建了LAA‑AIS患者END风险的列线图预测模型，该模型在临床工作可以帮助医生预测LAA‑AIS患者发生END的风险，具有较好的临床实用性。

作者贡献度说明：

李响花：设计论文框架，数据分析，文献整理，初稿撰写；黄培君、杨慧、崔凯丽、郑冰冰：数据分析，文献整理，文章设计及格式检查；陈斌、游咏：指导论文撰写及文章修改。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金(82360230)

海南省科技厅重点研发项目(ZDYF2022SHFZ108)