程序性细胞死亡在阿尔茨海默病中的研究进展

Research on the progress of programmed cell death in Alzheimer's disease

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是一种神经退行性疾病，其特征性表现为患者认知功能呈现渐进性损害，目前尚无明确发病机制和有效治疗方法。程序性细胞死亡（programmed cell death， PCD）是基因决定的细胞主动有序的死亡，对于生命体内平衡的调节至关重要。越来越多的证据表明，PCD在AD的发生发展过程中扮演着重要角色。本文综述了细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡、铜死亡、双硫死亡在内的6种PCD的分子机制及其在AD中的作用，以期为深入研究AD的发病机制和潜在的治疗靶点提供新的视角。

Abstract

Alzheimer's disease （AD） is a neurodegenerative disorder characterized by progressive impairment of cognitive functions in patients. Currently， its pathogenesis is still unclear and there is a lack of effective clinical treatment. Programmed cell death （PCD） is the genetically determined active and orderly death of cells and is essential for the regulation of homeostasis in life. Increasing evidence suggests that PCD plays an important role in the development of AD. In this paper， we reviewed the molecular mechanisms of six types of PCD， including apoptosis， necroptosis， pyroptosis， ferroptosis， cuproptosis， and disulfidptosis， and their roles in AD， with the aim of providing new perspectives for in‑depth study of the pathogenesis and potential therapeutic targets of AD.

Graphical abstract

关键词

阿尔茨海默病 / 程序性细胞死亡 / 细胞凋亡 / 坏死性凋亡 / 细胞焦亡 / 铁死亡 / 铜死亡 / 双硫死亡

Key words

Alzheimer's disease / Programmed cell death / Apoptosis / Necroptosis / Pyroptosis / Ferroptosis / Cuproptosis / Disulfidptosis

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是一种与年龄增长密切相关且呈进行性发展的神经退行性疾病，是痴呆症中最常见的类型^［1］。AD以认知缺陷和记忆丧失为临床特征，以β淀粉样蛋白（Amyloid‑β， Aβ）异常沉积所致的老年斑（senile plaques， SPs）、Tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）为病理特征^［1］。2020年，全球约有4 400万AD患者，预计到2050年将翻倍^［2］。AD不仅对患者的生活造成了负担，而且为家庭、社会带来了巨大的经济压力，是一个亟待解决的社会问题。

程序性细胞死亡（programmed cell death， PCD）是一种细胞自主死亡过程，受到多种信号通路调控，在细胞更新、发育、组织稳态和免疫等多种生物过程中发挥重要作用^［3］。大量的研究表明，细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡、铜死亡以及双硫死亡在AD的发生、发展过程中发挥着重要作用，它们通过复杂的分子途径，直接或间接地参与到Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症反应以及突触功能障碍等多个环节，从而影响AD的病理进程。因此，本文综述了上述6种PCD的分子机制及其在AD中的作用，并对近年来通过靶向PCD治疗AD的化合物进行了总结，以期为AD的预防和治疗提供新的思路。

1 细胞凋亡

1.1 细胞凋亡的分子机制

细胞凋亡通过维持细胞生成和死亡之间的平衡，在机体生长发育、组织更新以及炎症细胞清除过程中发挥重要作用^［4］。细胞凋亡主要通过外源性和内源性两条途径进行^［5］。在外源性途径中，死亡信号通过细胞表面的肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor， TNFR）1凋亡相关因子受体（factor‑related apoptosis， Fas）和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（tumor necrosis factor‑related apoptosis‑inducing ligand， TRAIL）受体DR4和DR5与其胞外相应的配体（TNFα、FasL和TRAIL）结合传入胞内^［5］。随后，通过招募TNFR相关死亡结构域蛋白（TNFR‑associated death domain protein， TRADD）、Fas相关死亡结构域蛋白（Fas‑associated death domain protein， FADD）和半胱氨酸蛋白酶（caspase）‑8形成复合物，进而激活caspase‑8，激活的caspase‑8通过切割caspase‑3、caspase‑6、caspase‑7启动细胞凋亡^［6］。内源性途径又称为线粒体途径，当细胞处于应激时，BH3‑only蛋白被激活并抑制抗凋亡B淋巴细胞瘤2（B‑cell lymphoma 2， Bcl2）家族蛋白，促使Bcl2 拮抗剂/杀手（Bcl2 antagonist/killer， BAK）和Bcl2关联X蛋白（Bcl2‑associated X， BAX）活化，进而引起线粒体外膜通透化（mitochondrial outer membrane permeablisation， MOMP）^［7］。接着，细胞色素C（cytochrome C， Cyt C）和其他促凋亡因子通过线粒体的空隙释放到细胞质中，Cyt C与细胞凋亡蛋白酶活化因子1（apoptotic peptidase activating factor 1， APAF1）结合形成凋亡小体，激活caspase‑9，进而激活其下游效应物caspase‑3、caspase‑6和caspase‑7，最终导致细胞凋亡^［6，7］（图1）。

1.2 细胞凋亡与AD

大量的神经元凋亡会破坏大脑的正常结构与功能，在AD患者的大脑中可以观察到显著的细胞凋亡特征。研究表明，AD发生细胞凋亡最明显的特征是Bcl2蛋白家族的表达发生了改变^［6］。例如，Ekundayo等^［8］通过实验发现，AD模型小鼠中促凋亡蛋白（BAX、BAK）表达增加，抗凋亡蛋白（Bcl2）表达减少。此外，细胞内的Ca²⁺ 信号异常会导致AD突触功能障碍，Bcl2蛋白参与控制Ca²⁺信号传导以维持突触正常功能^［9］。值得注意的是，除Bcl2蛋白家族外，caspase‑3也与AD的发生、发展相关。具体而言，caspase‑3 可以通过蛋白激酶Cδ（protein kinase Cδ， PKCδ）激活核因子‑κB（nuclear factor‑kappa B， NF‑κB）增加神经毒性促炎介质（IL‑1β、TNF‑α和NO）的产生，加速AD的神经炎症损伤^［6］。同时，研究还发现caspase‑3能够介导Tau蛋白裂解，导致神经元和突触毒性功能障碍^［10］。此外，SPs和NFTs也会诱发神经炎症反应、内质网应激、突触和线粒体功能障碍，进而激活脑组织的凋亡信号通路，导致细胞凋亡与AD的恶性循环^［11］。

目前，针对细胞凋亡治疗AD的研究，大多以caspase‑3和Bcl2蛋白家族为靶点展开。研究表明，柚皮苷和淫羊藿次苷Ⅱ通过上调抗凋亡蛋白Bcl2水平、降低促凋亡蛋白BAX水平，抑制细胞凋亡，从而显著改善AD模型鼠的学习和记忆功能障碍^{［12，13］}。此外，纳米姜黄素和琐琐葡萄黄酮也被证实能够抑制caspase‑3蛋白的表达，减少细胞凋亡，提升AD模型鼠的学习记忆能力^{［14，15］}。因此，未来应重点关注Bcl2蛋白家族和caspase‑3的水平，筛选和研发更多能够特异性调控Bcl2蛋白家族和caspase‑3表达的药物或生物制剂，推动从基础研究向临床治疗的转化，以期最终为患者提供安全有效的治疗方案。

2 坏死性凋亡

2.1 坏死性凋亡的分子机制

坏死性凋亡是在细胞凋亡被阻断时，细胞自我破坏的过程，机制上与细胞凋亡相似，形态上类似于坏死，其失调可导致各种炎症、感染和神经退行性疾病的发生^［16］。坏死性凋亡可被多种刺激激活，其中最经典、研究最深入的是肿瘤坏死因子‑α（tumor necrosis factor‑α， TNF‑α）/TNFR诱导的受体相互作用蛋白激酶（receptor interacting protein kinase， RIPK）1‑RIPK3‑混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed lineage kinase domain‑like proteins， MLKL）通路^［17］。主要包括以下过程：（1）复合体Ⅰ（Complex Ⅰ）形成：TNF‑α与TNFR1结合后诱导TNFR1三聚体的构象变化，促使TNFR1募集RIPK1、TRADD、细胞凋亡抑制蛋白（cellular IAP， cIAP）1、cIAP2、TNFR2和TNFR5在细胞膜上结合成Complex Ⅰ；（2）复合体Ⅱ（Complex Ⅱ）形成：由于Complex Ⅰ的内化和修饰，TNFR1与Complex Ⅰ分离，释放的RIPK1与TRADD、caspase‑8和FADD形成Complex Ⅱ；（3）坏死性凋亡的最终执行：当caspase‑8活性被抑制时，坏死性凋亡途径被启动，诱导RIPK1磷酸化，随后与RIPK3相互结合组成坏死复合体，RIPK3发生自身磷酸化，接着RIPK3磷酸化MLKL并使其构象改变，发生寡聚化并转位至细胞膜成孔，触发Na⁺和Ca²⁺的流入增加细胞内渗透压，随后质膜破裂导致坏死性凋亡，释放损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern， DAMP）并引起组织炎症和器官损伤^{［17，18］}（图1）。

2.2 坏死性凋亡与AD

大量研究已经证明，RIPK‑RIPK3‑MLKL坏死性凋亡通路在AD的病理过程中作用显著，其激活可促进Aβ聚集、Tau蛋白磷酸化及神经炎症反应等，最终导致认知功能受损^{［19，20］}。具体而言，Salvadores等^［21］实验发现，向野生型小鼠脑室内输注Aβ寡聚体可促进海马体中磷酸化MLKL表达，导致小鼠神经变性和记忆丧失。而在AlCl₃诱导的AD大鼠模型中，MLKL药理学抑制剂可以降低磷酸化Tau蛋白水平并改善大鼠相关的空间学习和记忆缺陷^［19］。Chan等^［22］在AD细胞模型中发现，RIPK1表达水平显著上调，其过表达可通过增强β‑淀粉样前体蛋白（amyloid beta precursor protein， APP）稳定性促进Aβ生成，而抑制RIPK1则能显著减轻神经元死亡。此外，Dong等^［23］研究揭示，AD模型小鼠中过度磷酸化的Tau蛋白不仅直接激活RIPK1‑RIPK3‑MLKL级联反应诱导神经元坏死性凋亡，还能通过促进炎症细胞因子释放导致神经炎症反应发生；而使用坏死性凋亡抑制剂阻断该通路后，小鼠的行为学缺陷与神经炎症均得到显著缓解。

当前，针对坏死性凋亡治疗AD的研究仍处于起步阶段，现有研究主要集中在抑制RIPK1‑RIPK3‑MLKL坏死性凋亡通路的激活，或降低该通路中相关蛋白的表达水平。研究发现，帕唑帕尼和长苞凹舌兰提取物通过抑制RIPK1‑RIPK3‑MLKL通路，显著改善了AD模型鼠的认知功能^{［24，25］}。丁子香酚则通过降低磷酸化MLKL和MLKL水平，减轻了5×FAD小鼠的认知障碍^［26］。此外，化合物SZM679可抑制RIPK1活性，降低AD模型小鼠的过度磷酸化Tau蛋白和神经炎症水平^［27］。未来，随着对坏死性凋亡在AD发病机制中作用的深入理解，靶向该通路的治疗策略有望为AD的临床干预提供新的思路。

3 细胞焦亡

3.1 细胞焦亡的分子机制

细胞焦亡是一种溶解性和炎症性的PCD，通常由炎症小体触发并由gasdermin蛋白执行^［28］。目前，通常将细胞焦亡的发生分为两种途径：（1）依赖caspase⁃1的经典细胞焦亡途径；（2）依赖caspase⁃4/5/11的非经典细胞焦亡途径。经典细胞焦亡途径由NOD样受体蛋白（NOD‑like receptor protein， NLRP）3、NLRP1和黑色素瘤缺乏因子 2（absent in Melanoma 2， AIM2）炎症小体诱导caspase⁃1前体（pro⁃caspase⁃1）自我剪切成活化的caspase⁃1引发^{［29，30］}。一方面，caspase⁃1将gasdermin D（GSDMD）切割为N‑末端（GSDMD‑N）和C‑末端（GSDMD‑C），GSDMD⁃N通过与细胞膜脂质结合，在细胞膜表面形成直径约为10~15 nm的膜通道，引起细胞肿胀破裂，最终导致细胞焦亡；另一方面，caspase⁃1 对无活性的白介素⁃18前体（pro⁃interleukin⁃18， pro⁃IL⁃18）和白介素⁃1β前体（pro⁃interleukin⁃1β， pro⁃IL⁃1β）进行裂解，形成成熟的IL⁃18和IL⁃1β，并借助GSDMD‑N介导的膜通道释放至细胞外，从而触发炎症的级联反应^［29］。在非经典细胞焦亡途径中，脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）与caspase⁃4/5/11特异性结合并使其活化，活化后的caspase⁃4/5/11裂解GSDMD释放出GSDMD⁃N，接着GSDMD⁃N与细胞膜结合，形成膜通道，诱导细胞焦亡^［29］（图1）。

3.2 细胞焦亡与AD

在细胞焦亡中，炎症小体被认为是治疗AD的关键靶点。其中研究最深入的是NLRP3炎症小体，其主要通过两种方式调控AD发病：（1）介导炎症细胞因子的成熟；（2）调控小胶质细胞表型^［31］。具体而言，NLRP3炎症小体的激活能够促进IL⁃18和 IL⁃1β成熟。IL‑1β可以促进神经元分泌APP并产生Aβ，IL‑18可上调人神经母细胞瘤细胞中APP、β淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（β‑site APP cleaving enzyme 1， BACE1）和γ‑分泌酶（γ‑secretase）表达^［31］。 不仅如此，IL‑1β和IL‑18还能通过各自的受体激活NF‑κB 、c‑Jun氨基末端激酶（c‑Jun N‑terminal kinase， JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen‑activated protein kinase， p38MAPK）信号通路，诱导炎症级联反应，促进AD的发生^［31］。在AD小鼠模型的研究中，进一步证实了NLRP3炎症小体的作用，激活的NLRP3炎症小体能够介导小胶质细胞转化为促炎性M1表型，进而引起Aβ异常沉积，最终导致小鼠认知功能障碍；相反，NLRP3缺陷使小胶质细胞从促炎性M1表型转化为抗炎性M2表型，增强小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，减少SPs沉积，有效改善小鼠的空间记忆障碍、海马突触可塑性以及行为障碍^{［6，31，32］}。除NLRP3炎症小体外，Španić等^［33］通过分析9名认知健康者和11名AD患者的尸检脑组织发现，NLRP1的表达与神经原纤维缠结数量呈正相关；Ye等^［34］在AD小鼠模型中发现，敲除小胶质细胞中的AIM2能够抑制小胶质细胞对突触的过度吞噬，改善小鼠的认知障碍和突触功能障碍。

现有研究主要集中在抑制NLRP1、NLRP3炎症小体活性，进而抑制细胞焦亡，延缓AD的进展。研究发现，miR‑181c‑5p和硫氧还蛋白1可通过抑制NLRP1介导的细胞焦亡，显著改善AD模型的功能障碍^{［35，36］}。金钗石斛总生物碱和红景天苷则通过抑制NLRP3相关信号通路的激活，抑制细胞焦亡，从而延缓AD的进展^{［37，38］}。未来，随着对细胞焦亡在AD中分子机制的深入研究，靶向炎症小体及相关信号通路的干预策略有望为AD治疗提供新的视角。

4 铁死亡

4.1 铁死亡的分子机制

铁死亡是近年来发现的一种铁离子依赖性的非凋亡形式的新型PCD，其机制主要为以下3个方面^［31］。（1）铁代谢失调：正常情况下，Fe³⁺首先与转铁蛋白（transferrin， TF）结合，随后通过膜转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1， TFR1）进入细胞内部^［39］。进入细胞内部后，Fe³⁺被前列腺六跨膜上皮抗原3（six‑transmembrane epithelial antigen of prostate 3， STEAP3）还原为Fe²⁺，并进一步在二价金属离子转运蛋白1（divalent metal transporter 1， DMT1）的协助下转移至不稳定铁池（labile iron pool， LIP）中^［39］。当铁代谢失调时，LIP中的Fe²⁺异常增多，通过芬顿（Fenton）反应产生大量脂质活性氧（Lipid ROS），造成细胞膜损伤，促进细胞铁死亡^［40］。（2）脂质过氧化：多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid， PUFA）主要包含花生四烯酸（arachidonic acid， AA）和肾上腺酸（adrenic acid， AdA）^［31］。在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl coenzyme A synthetase long chain member 4， ACSL4）的催化作用下，这些脂肪酸与辅酶A（coenzyme， CoA）结合，从而生成AA‑CoA或AdA‑CoA中间体^［39］。随后，在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（Lyso‑PL Acyltransferases 3， LPCAT3）的酯化作用下与磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine， PE）结合形成PE‑AA或PE‑AdA，最后通过酶促脂氧合酶（lipoxygenases， LOXs）作用，形成PE‑AA/AdA‑OOH，导致细胞铁死亡^{［31，39］}。（3）GSH耗竭：胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）在细胞抗氧化防御中发挥关键作用，该酶通过催化谷胱甘肽（glutathione， GSH）氧化为谷胱甘肽二硫化物（glutathione disulfide， GSSG），同时将具有细胞毒性的磷脂氢过氧化物（phospholipid hydroperoxides， LOOH）还原为无毒性的磷脂醇，从而保护细胞免受氧化损伤^［39］。当GSH水平降低时，GPX4抗氧化能力下降， ROS积累，导致细胞铁死亡^［40］（图2）。

4.2 铁死亡与AD

铁死亡在AD脑组织中广泛存在，并且与AD的发病机制之间存在一定的交互促进作用^［31］。Wu等^［41］运用成像技术，对Fe²⁺和Fe³⁺进行成像观察，发现AD模型小鼠大脑中Fe³⁺/Fe²⁺比率显著增加，并且该比值升高的现象主要集中于Aβ斑块区域，这表明Aβ与Fe³⁺的蓄积，或者Fe²⁺向Fe³⁺的转化过程存在关联。Majerníková等^［42］对AD患者的脑组织进行尸检分析，结果显示，相较于无斑块区域，Aβ斑块区域的GPX4表达水平明显降低，且使用铁死亡抑制剂处理后，患者脑组织中的Aβ斑块数量显著减少。此外，Peng等^［43］通过实验研究发现，在AD动物模型中，铁死亡会改变线粒体氧化还原环境，导致氧化损伤，进而引发神经元功能丧失；且神经元Aβ会加剧这种铁病理，而敲除DMT1可通过减少神经元铁摄取，消除Aβ相关病理，抑制AD发展。还有研究发现，在AD模型小鼠中，GPX4过表达可以减少神经变性和Lipid ROS产生，改善小鼠的学习和记忆能力，延缓AD进展。

近年来，随着对AD研究的不断深入，铁死亡在AD发病机制中的作用日益受到学术界关注。研究表明，依达拉奉、芍药苷和茯苓酸等化合物可通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路、上调GPX4、SLC7A11水平等，改善AD模型鼠的认知功能或A_β1‑42诱导的神经元损伤^{［44‑46］}。综上所述，抑制铁死亡有望成为未来AD治疗的潜在靶点，为AD的防治提供了新的思路和方向。

5 铜死亡

5.1 铜死亡的分子机制

铜死亡是2022年在《Science》上首次提出的一种由铜离子引发的、与线粒体呼吸密切相关的新型PCD^［47］。具体过程为：在载体伊利司莫（elesclomol， ES）的作用下，铜离子进入细胞内，与三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle， TCA）中的脂酰化蛋白相互作用，导致线粒体脂化蛋白（DLAT）聚集^［31］。与此同时，铁硫簇蛋白水平降低，从而引发蛋白质毒性应激，最终导致细胞发生铜死亡^［31］（图2）。

5.2 铜死亡与AD

铜代谢失调是AD重要病理特征之一。近年来，随着研究的不断深入，铜代谢失调与AD之间的潜在关联逐步被揭示。Zhou等^［48］通过荧光成像和定量分析发现AD模型小鼠和果蝇大脑Cu²⁺含量分别比正常小鼠和果蝇增加了近3.5倍和4倍，并且Cu²⁺积累会导致神经细胞毒性增加、ROS水平上升以及Aβ聚集，与AD的发生、发展密切相关。Zhang等^［49］研究发现，铜离子可通过抑制突触可塑性相关的环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP‑response element binding protein， CREB）/脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor， BDNF）信号通路，损害小鼠认知功能。此外，研究发现Aβ₄₂可以与Cu²⁺形成Cu²⁺‑Aβ₄₂复合体，该复合体表现出很强的还原性，导致氧化应激加重，促进AD进展^［50］。

基于铜死亡治疗AD的研究尚处于初级阶段，当前研究主要聚焦于调控铜离子代谢、抑制病理复合物形成来抑制AD发生。研究发现，α‑硫辛酸通过促进胞外铜离子内流并维持神经元内铜平衡，显著降低了人神经母细胞瘤细胞中的氧化损伤^［51］。铜螯合剂古洛糖醛酸通过竞争性结合Aβ的铜结合位点，显著抑制Cu²⁺‑Aβ复合物介导的ROS损伤，展现出缓解AD症状的潜力^［52］。未来，随着对铜离子代谢、氧化应激和Aβ聚集等在AD发病机制中作用的深入理解，靶向铜离子相关通路、开发高效低毒的铜螯合剂和调节剂等治疗策略有望为AD的临床干预提供新的思路。

6 双硫死亡

6.1 双硫死亡的分子机制

双硫死亡是在葡萄糖饥饿的条件下，溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11， SLC7A11）高表达的细胞内二硫化物应激所导致的一种新型PCD^［53］。双硫死亡主要包括以下步骤：（1）SLC7A11高表达，将细胞外的胱氨酸转运至细胞内；（2）葡萄糖饥饿条件下，磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway， PPP）受阻，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）生成减少，胱氨酸转化为半胱氨酸过程受阻，过量的胱氨酸聚集在细胞中，导致二硫键应激；（3）肌动蛋白细胞骨架通过二硫键连接，随后发生收缩并与质膜分离，这一过程最终引发细胞萎缩及死亡^［53］（图2）。

6.2 双硫死亡与AD

双硫死亡主要通过肌动蛋白与AD相联系。肌动蛋白聚合参与内吞过程和囊泡分选，影响Aβ产生^［54］。Zhu等^［55］对AD样本和正常对照样本之间双硫死亡相关基因表达模式进行了全面分析，发现了多个双硫死亡相关基因在AD样本中表达上调。目前，双硫死亡在AD中病理机制的研究还处于生物信息学分析阶段，其具体的作用还有待进一步深入研究。

7 讨论

PCD广泛参与AD的多种病理过程，如Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化等，被认为是AD新的病理机制和治疗靶点，调控PCD对AD的预防和治疗十分重要。但目前基于PCD干预AD仍有部分问题亟待解决：（1）尽管已有研究表明PCD与AD发病有关，但这些细胞死亡途径如何具体影响神经元功能和认知能力的确切机制仍不清楚；（2）虽然一些研究对基于PCD治疗AD提出了一些潜在靶点，但这些靶点在AD治疗中的有效性和安全性仍需进一步验证；（3）铜死亡、双硫死亡在AD中的研究还处于初级阶段，有待进一步深入探讨；（4）在AD发病过程中，多种PCD往往同时存在，且不同的PCD间相互串扰，因此，需要进一步研究不同PCD的交互点，通过多靶点、多层次的干预为AD防治提供科学策略；（5）靶向PCD治疗AD的研究尚处于起步阶段，大多数研究只局限于细胞模型或动物模型的简单探讨，未来要开展更多针对AD患者的临床实验。

作者贡献度说明：

黄颖：收集文献、撰写以及修改文章；康兴宇：参与文献收集；高伟：指导研究；李雪：参与英文翻译；李思明：制作图表；李虹霖：负责思路设计，审阅文章，提供基金支持。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82105035)

黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H064)