血管性认知障碍患者脑铁沉积和血清铁代谢与认知障碍的相关性研究

Correlation between brain iron deposition and serum iron metabolism and cognitive impairment in patients with vascular cognitive impairment

摘要

目的 探讨血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）患者认知功能损害与脑铁沉积及血清铁代谢指标的相关性，明确VCI认知损害的机制。 方法 本研究纳入符合诊断标准的VCI患者42例，同时纳入年龄、性别、学历相匹配的认知功能正常健康受试者21例。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、简易精神状态量表（Mini‑mental State Examination，MMSE）、改良Barthel指数（Modified Barthel Index，MBI）和临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）来评估认知功能；磁共振磁敏感加权成像（susceptibility‑weighted imaging，SWI）检查脑区双侧尾状核、壳核、苍白球、丘脑、红核、黑质和海马信号强度值；酶联免疫吸附法检测外周血清铁代谢指标血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力、血红蛋白水平。分析VCI患者与SWI铁沉积与血清铁代谢指标差异，及与认知功能MMSE和MoCA评分的相关性。 结果 两组受试者在年龄、性别、受教育程度方面差异无统计学意义（P>0.05）。VCI患者MoCA、MMSE、MBI、CDR评分明显低于健康对照组（P<0.05）；VCI患者与健康受试者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区SWI信号强度值差异具有统计学意义（P<0.05），且VCI患者左侧海马脑区SWI信号强度值与MoCA总分成正相关性（r=0.311，P=0.045）；VCI患者与健康受试者血清铁、血清铁蛋白、血清转铁蛋白、总结铁结合力水平差异具有统计学意义（P<0.05），且VCI患者血清铁蛋白水平与MoCA总分呈负相关性（r=-0.566，P<0.001），说明VCI患者认知损害与左侧海马脑铁沉积增加及血清铁蛋白水平增加有关。 结论 铁稳态失衡可能是VCI重要病理机制，主要表现为中枢神经系统铁沉积增加和血清铁蛋白水平增加。

Abstract

Objective To investigate the correlation between the cognitive impairment of vascular cognitive impairment （VCI） patients and brain iron deposition and serum iron metabolism indexes， and to clarify the mechanism of cognitive impairment of VCI. Methods A total of 42 patients with VCI and 21 age‑， gender‑， and education‑matched healthy controls were enrolled in this study. Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， Mini‑mental State Examination （MMSE）， Modified Barthel Index （MBI）， and Clinical Dementia Rating （CDR） were used to assess cognitive function； magnetic resonance magnetic susceptibility‑weighted imaging （SWI） was used to check the signal intensity values of bilateral caudate nucleus， putamen， globus pallidus， thalamus， red nucleus， substantia nigra， and hippocampus in the brain； Enzyme‑linked immunosorbent assay was used to detect serum iron metabolism indicators such as serum iron， ferritin， transferrin， total iron‑binding capacity， and hemoglobin levels. The differences of SWI iron deposition and serum iron metabolism indexes between VCI patients and healthy controls were analyzed， and their correlations with cognitive function MoCA and MMSE scale scores were also analyzed. Results There were no significant differences in age， gender， and baseline education between the two groups （P>0.05）. The MoCA， MMSE， MBI， and CDR scores of the VCI patients were significantly lower than those of the healthy controls （P<0.05）. There were significant differences in SWI signal intensity values in the left putamen， right substantia nigra， and left hippocampus between the VCI patients and the healthy controls （P<0.05）， and the SWI signal intensity value in the left hippocampus of the VCI patients was positively correlated with the total score of MoCA （r=0.311， P=0.045）. There were significant differences in serum iron， serum ferritin， serum transferrin， and total iron binding capacity between the VCI patients and the healthy controls （P<0.05）， and the serum ferritin level of VCI patients was negatively correlated with the total score of MoCA （r=-0.566， P<0.001）， suggesting that cognitive impairment in the VCI patients was associated with increased iron deposition in the left hippocampus and increased serum ferritin level. Conclusion Iron homeostasis imbalance may be an important pathological mechanism of VCI， mainly manifested by increased iron deposition in the central nervous system and increased serum ferritin level.

Graphical abstract

关键词

血管性认知障碍 / 脑铁沉积 / 血清铁代谢 / 相关性研究

Key words

Vascular cognitive impairment / Brain iron deposition / Serum iron metabolism / Correlation study

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是以脑血管病及其危险因素引起的从轻度认知障碍到重度血管性痴呆的一系列临床综合征^［1］，是仅次于阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD）的第二常见痴呆类型。在北美和欧洲，VCI约占所有痴呆患者的15%~20%^［2］，在亚洲和发展中国家中高达30%^［3］。脑卒中后认知障碍在脑血管因素中占较高比例，国内张亚萍^［4］和张丽丽等^［5］的研究结果显示，急性脑梗死后VCI的发生率分别约为46%和44.9%。随着社会人口的老龄化和脑卒中患病率的升高，VCI患者人数也不断增加^［6］，目前成为当代社会的重大公共卫生问题。

VCI患者的认知损害涉及多个领域，包括记忆力、执行控制、注意力、空间逻辑思维等^［7］，严重影响患者生活质量，并给患者家庭、社会经济带来沉重负担。然而VCI的发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为与血脑屏障破坏、继发性炎症、兴奋性氨基酸毒性、细胞自噬、铁死亡、细胞凋亡等有关^［8‑12］。脑卒中后大脑血管内皮和血脑屏障受到破坏，导致大量游离铁及载铁蛋白在脑实质沉积，铁稳态失衡，进而引发一系列的级联反应诱导铁死亡，导致神经元大量损伤甚至死亡^［13］，尤其是海马等部位的神经元铁死亡可能会引起认知损害。磁共振磁敏感加权成像（susceptibility‑weighted imaging，SWI）是一种利用不同组织间的磁敏感性差异而成像的技术，有利于脑组织中铁沉积的检测^［14］，铁沉积及其局部场的不均匀性导致了图像的信号降低，因此铁沉积表现为低信号。然而脑铁沉积与体内铁水平之间的关系，或者脑铁是否来自体内铁，目前尚不清楚。因此，本研究通过分析VCI患者与健康受试者SWI铁沉积与血清铁代谢指标差异，及认知功能与神经心理学量表蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、简易精神状态量表（Mini‑mental State Examination，MMSE）的相关性，以明确VCI患者认知损害的病理机制是否与脑铁沉积及血清铁代谢指标异常有关，以及它们之间的相关性，这对于揭示VCI病理机制及寻找可能治疗靶点具有重要的意义。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取2023年6月~2024年3月于河南中医药大学第一附属医院住院的VCI患者。研究中心通过微信朋友圈、海报等宣传方式招募符合VCI诊断标准的42例患者。同时招募认知功能正常，与VCI患者性别、年龄、受教育程度相匹配的健康受试者21例。本研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（2023 HL‑141‑01）。2023年6月课题组完成中国临床试验注册中心的注册，注册号：ChiCTR2300072188。

1.1.1 VCI患者筛选标准

1.1.1.1 VCI患者诊断标准

参照2014年《血管性认知障碍的诊断标准：国际血管性行为与血管性认知障碍学会的申明》^［15］；且符合《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》^［16］。

1.1.1.2 VCI患者纳入标准

（1）经CT或MRI检查明确有缺血性脑卒中史；（2）认知障碍发生于脑卒中后，且MoCA、MMSE评估明确有认知功能障碍；（3）1个月≤病程≤2年；入组前未使用任何改善认知功能的药物；（4）意识清醒，生命体征平稳；（5）18岁≤年龄≤75岁；（6）无失语等严重影响评估与交流等症状；（7）签署知情同意书。

1.1.1.3 VCI患者排除标准

（1）存在可导致认知障碍的其他疾病，如颅内占位病变、脑外伤、动脉血管瘤等；（2）伴有严重影响认知检查的疾病，如视听功能异常、精神异常等；（3）本次发病前已存在认知明显减退或痴呆病史；（4）伴有其它严重疾病，如免疫疾病、内分泌疾病及肝肾功能异常等；（5）患有凝血功能障碍、治疗部位感染；（6）体内有金属或者不能配合磁共振检查。

1.1.1.4 剔除、中止及脱落标准

（1）不符VCI诊断而被误纳入研究；（2）无法配合实验完成、依从性差；（3）入组研究病例未完成治疗周期；（4）观察中自行退出、失访或死亡；（5）受试期间接受对结果影响较大的药物及治疗，影响结果判断。

1.1.1.5 剔除及脱落病例的处理

（1）研究人员一旦发现患者脱落后，应及时通过电话、微信等联系方式询问脱落原因，并及时记录； （2）对于因发生严重不良反应或并发症而中止试验的患者，应及时给予相应的措施，并及时记录。

1.1.2 健康受试者筛选标准

1.1.2.1 纳入标准

（1）既往无脑卒中、认知障碍性疾病、脑部其他疾病、代谢综合征、高血压、高血脂、高血糖疾病等病史；（2）MoCA量表评分≥26分；（3）18岁≤年龄≤75岁；（4）既往无免疫疾病、内分泌疾病及肝肾功能异常等其他疾病史；

1.1.2.2 排除标准

（1）患有严重的视觉或者听力损害；（2）患有严重的幽闭恐惧症或者MRI的其他禁忌证；（3）体内有金属类物质或者不能配合磁共振检查。

1.2 研究方法

受试者在入组3 d内完成一般资料的登记，由课题组经过培训的研究人员在治疗前后对受试者进行神经心理学量表评估并记录相关数据，并采集磁共振磁敏感成像图像及登记血清铁代谢指标。

1.2.1 一般资料

采集所有受试者临床数据，详细记录其性别、年龄、受教育年限、病程等相关信息。

1.2.2 主要结局指标

MoCA评分：该评分总分30分，主要包括注意与集中、执行功能、记忆、言语、视结构技能、抽象思维、计算力和定向力等。若受测试者受教育年限<12年则加1分，总分≥26分为正^［17］。

1.2.3 次要结局指标

1.2.3.1　MMSE评分：该评分共30个题目，每项答对计1分，答错不计分，满分共30分。主要评估定向力、记忆力、计算力、回忆能力和语言能力5个方面。同时依据受测试者文化程度的不同，其正常值也相应变化，具体为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分^［18］。

1.2.3.2　SWI检查

1.2.3.2.1　SWI扫描方法及参数

所有VCI患者和健康受试者采用Philips INGENIA3.0T磁共振进行扫描采集图像，采用头部12通道相位阵列头线圈，受试者仰卧位于磁场中。所有受试者的磁共振扫描由同一位影像科医生完成。在进行磁共振检查前告知患者相关注意事项，戴好耳塞，固定好线圈，在核磁检测时保持静止不动。磁共振扫描包括T₁加权成像、T₂加权成像，以及高分辨率三维扰相梯度回波序列SWI图像，SWI序列参数：重复时间=29 ms，回波时间=10/20 ms，翻转角=15°，层厚=2.0 mm，视野大小=256 mm×256 mm，矩阵=512×512，横断位扫描。FLAIR图像参数：重复时间=9 000 ms，回波时间=93 ms，翻转角度=130°，矩阵=256×256，扫描野220 mm×220 mm，层厚=4 mm，层数=25，体素大小=0.9 mm×0.9 mm ×4 mm，横断位扫描。

1.2.3.2 2　SWI获取图像处理

将所有受试者的T₁WI、T₂WI、SWI原始图像导入3D Slicer软件（5.7版本）进行图像处理，由一名临床经验超过10年的神经外科医师和影像科医师采用盲法对感兴趣区域（regions of interes，ROI）进行手动勾画及数据提取。在T₁或者T₂相上要勾画所有受试者的ROI，主要包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑、红核、黑质和海马^［19］，选取能清晰显示上述核团的层面进行逐层勾画，勾画出ROI整个核团后配比到SWI相上进行ROI测值。每个核团进行3次双侧ROI测值后取平均值作为该核团的信号强度值，见图1。

1.2.3.2 3　血清铁代谢指标检测

对所有VCI患者和健康受试者进行外周血清铁代谢指标检测：血清铁（Fe）、铁蛋白（ferritin，Ft）、转铁蛋白（transferrin，Tf）、总铁结合力（total iron binding strength，TIBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）。以上血清检测指标检验由河南中医药大学第一附属医院检验科完成。

1.2.4 其他结局指标

1.2.4.1 改良Barthel指数（Modified Barthel Index，MBI）

该量表是衡量患者日常生活独立能力的量表，由10个题目组成，主要涵盖二便控制、进食、穿着、修饰、步行、转移、上下楼、洗澡等内容，满分为100分。其中，得分60分以上表示患者基本能自理；60~40分表示患者仍需要部分帮助；40~20分表示患者生活需要很大帮助；<20分表示患者生活完全依赖他人。得分越低，患者独立生活能力越差。

1.2.4.2 临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）

该量表评定的范畴包含记忆力、定向力、判断与处理问题能力、工作和社会交往能力、家庭生活和个人业余兴趣爱好、独立生活自理能力。以上6项功能的每个方面分别作出从无损害到重度损害五级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分尺度将6项能力的评定综合成一个总分，其成果以0、0.5、1、2、3分显示，分别断定为正常、可疑、轻、中、重度等五级。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量资料符合正态分布以\overline{x}\pm s表示，采用两独立样本配对t检验。不符合正态分布以M（Q₂₅，Q₇₅）表示，采用Wilcoxon秩和检验。计数资料的组间比较采用卡方检验（Chi‑square test，χ²）检验。计量资料符合正态分布，线性相关，采用Pearson相关性分析，否则采用Spearman相关性分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 VCI患者与健康受试者一般资料比较

本研究纳入VCI患者42例，健康受试者21例。2组在性别、年龄、受教育程度基线指数方面无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 VCI患者与健康受试者神经心理学量表评分比较

比较VCI患者与健康受试者神经心理学量表MOCA、MMSE、MBI、CDR评分，结果显示差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 VCI患者与健康受试者脑铁沉积比较

2.3.1 VCI患者与健康受试者各脑区脑铁沉积SWI信号强度值比较

VCI患者与健康受试者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区SWI信号强度值差异具有统计学意义（P<0.05）。相较于健康受试者，VCI患者在上述脑区的SWI信号强度值降低，即VCI患者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区的铁沉积大于健康受试者；2组间其他脑区SWI信号强度值差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3.2 VCI患者脑区铁沉积SWI信号强度值与认知功能相关性分析

相较于健康受试者，VCI患者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区铁沉积增多（P<0.05），因此将VCI患者上述脑区铁沉积SWI信号强度值与其认知功能进行相关性分析。结果显示，VCI患者左侧海马脑区SWI信号强度值与MoCA总分成正相关性（r=0.311，P=0.045），提示VCI认知损害的病理机制可能与左侧海马脑区的铁沉积增加有关，见表4。

2.4 VCI患者与健康受试者血清铁代谢指标比较

2.4.1 VCI患者与健康受试者血清铁代谢指标比较

VCI患者与健康受试者血清Fe、Ft、Tf及TIBC水平相比差异具有统计学意义（P<0.05）；VCI患者与健康受试者血清HGB相比差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

2.4.2 VCI患者血清铁代谢指标与神经心理学量表相关性分析

将VCI患者与健康受试者相比后具有统计学差异的血清铁代谢指标血清Fe、Ft、Tf及TIBC水平与其认知功能进行相关性分析。结果显示，血清Ft水平与MoCA总分呈负相关性（r=-0.566，P<0.001），提示血清Ft与认知功能严重程度相关；血清Fe、Tf及TIBC与MMSE、MoCA总分没有明显相关性（P>0.05），见表6。

2.4.3 VCI患者脑铁沉积与血清铁代谢指标相关性分析

相较于健康受试者，VCI患者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区铁沉积增多（P<0.05）。为分析上述脑区铁沉积是否与血清铁代谢指标有关，将上述脑区SWI信号强度值与血清铁代谢指标进行相关性分析，结果显示脑区铁沉积与外周血清铁代谢指标无相关性（P>0.05），见表7。

3 讨论

VCI的发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为与血脑屏障破坏、继发性炎症、兴奋性氨基酸毒性、细胞自噬、铁死亡、细胞凋亡等有关^［8‑12］。铁死亡是一种铁离子依赖的由过量脂质过氧化积累导致的细胞膜破裂的程序性细胞死亡^［20］。有学者研究发现诱导铁死亡会加重缺血再灌注（ischemia‑ reperfusion injury，I/R）脑损伤^［21］；而抑制铁死亡会减轻I/R脑神经损伤^［22］。Tuo等^［23］研究发现，Tau基因敲除小鼠存在脑铁沉积现象并呈现出认知功能的损害；然而当向小鼠鼻腔注射铁死亡特异性抑制剂Liproxstatin‑1后，小鼠认知功能缺陷好转，脑梗死面积也明显减小；且有研究证实抑制沙鼠海马神经元铁死亡，能减轻I/R后的损伤^［24］。以上动物实验研究表明，铁死亡被认为可能是VCI的继发性损伤的重要病理生理因素，抑制铁死亡调控铁稳态能减轻脑损伤，改善认知障碍。随着临床研究的深入，国内外有学者探讨了血清铁代谢、大脑铁沉积与认知障碍的关系，研究发现铁沉积可导致中枢神经系统的炎症、异常蛋白聚集和变性的发展，导致认知过程的进行性下降^［25］。

本研究发现相较于健康受试者，VCI患者在左侧壳核、右侧黑质、左侧海马脑区脑铁沉积增多，研究结果提示上述脑区可能是VCI铁沉积的关键部位。国内外已有很多学者对帕金森病、AD、多发性硬化、多系统萎缩等疾病进行深入研究，结果发现铁沉积已成为中枢神经系统疾病重要的病理生理过程^［26］。目前国内外对于VCI铁沉积的研究尚缺少，但是铁沉积的关键部位多集中在海马、尾状核、壳核、苍白球、黑质、红核、丘脑等区域^［27］。本实验纳入缺血性脑卒中患者，这类患者的缺血区域多发生在皮质下，因此选取海马、尾状核、壳核、黑质、丘脑等皮质下脑区进行铁沉积检测作为本研究的重点。SWI是一种利用不同组织间的磁敏感性差异而成像的技术^［28］，由于铁有高度的顺磁特性，故能被SWI敏感的显示^［29］。黑质、红核、壳核、苍白球等灰质核团在SWI上显示得更清晰，上述特性为深度灰质核团信号值的测量提供了客观依据^［30］。因此，SWI可以对中枢神经系统铁沉积进行间接评估，且无论铁是以脱氧HGB、Ft还是含铁血黄素的形式出现，在SWI上表现为信号强度降低，SWI对于中枢神经系统铁沉积的检测都非常敏感^{［31‑34］}。以往采用SWI检测铁沉积的研究对于感兴趣脑区的测量并没有统一的标准，大多是测量两层或者三层感兴趣脑区的SWI信号值^{［35，36］}，并不具备完成的3D解剖区域，存在测量误差。因此本研究采用SWI检测铁沉积时测量了感兴趣脑区整个核团的铁沉积情况，能相对准确反应所测量脑区铁沉积的情况。但VCI认知损害是否与脑铁沉增加有关还需进一步研究分析。

为了研究脑铁沉积与认知损害的关系，本研究进一步分析了VCI患者脑铁沉积增加的脑区SWI信号强度值与认知功能评估量表MoCA及MMSE评分之间的相关性，结果显示VCI患者在左侧海马脑区SWI信号强度值与MoCA总分成正相关性，提示VCI患者认知损害的病理机制可能与左侧海马脑区的铁沉积增加有关。海马脑区主要参与学习、记忆、空间定位等调控，其生理结构和功能的失常是各种认知障碍的共同病理特征^{［37，38］}。脑卒中后缺血缺氧造成的海马区神经回路结构与功能异常是卒中后认知障碍的重要病理变化^{［39，40］}。影像学研究早在1998年就发现缺血性脑损伤会引起基底节区、丘脑等区域的铁沉积增加^［41］。且上述研究在动物实验研究中也得到了证实，研究发现在慢性脑缺血情况下，实验大鼠的海马区域出现了铁沉积且与认知功能存在相关性^［42］。然而有学者研究发现脑梗死远隔部位如黑质、丘脑铁沉积含量可能也与认知功能相关^{［43，44］}。因此，本研究除了选取海马、基底节区，还选择了黑质、丘脑、红核等脑区，以验证梗死部位及远隔部位铁沉积与VCI的关系。本研究通过相关性分析发现VCI患者只有左侧海马脑区SWI信号强度值与MoCA总分成正相关性，说明VCI认知损害的病理机制可能与左侧海马脑铁沉积增加有关。

脑脊液的铁代谢相关指标能反应大脑中的铁水平，但鉴于脑脊液相关检查具有一定的侵袭性，操作较为复杂，不易获得患者及家属的配合，因此本研究探讨了血清铁代谢指标与VCI患者认知损害及脑铁沉增加的相关性，发现VCI患者除了存在脑铁沉积的增加，还存在外周血清铁代谢的异常，主要表现为血清Fe、Tf及TIBC水平的降低，以及血清Ft水平的升高。有研究发现缺血缺氧性脑损伤与铁代谢异常有一定关系，其机制可能为脑损伤导致红细胞破坏增多，过量的游离Fe²⁺释放入血，血清铁水平升高，引起氧化应激反应的爆发产生大量的氧自由基损害神经细胞^［45］。相反，一项研究分析了轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、AD和正常对照者的脑铁沉积和外周铁水平关系，结果发现MCI和AD患者的脑铁沉积和体内铁水平升高；AD组只有血清铁与右侧海马中的铁含量呈正相关，过量的脑铁积累可能与体内铁水平无关^［46］。Milward等^［47］研究了800名60岁或以上居住在社区的澳大利亚人血清Ft与认知之间的纵向关系，并没有观察到血清Ft与认知之间的关系，表明异常的身体铁储存（低或高）不太可能对社区老年人的认知或痴呆风险产生临床明显影响。同样，一项针对AD患者血清金属矿物质代谢的荟萃分析也显示AD患者的血清铁水平没有变化^［48］。造成研究结果不一致的原因可能是因为上述研究使用了不同的神经心理学测试，并且每个测试中强调的认知领域不一致，因此需要大样本的研究进一步验证。为了明确血清铁代谢指标是否与认知损害相关，本研究进一步分析了VCI患者血清Fe、Ft、Tf及TIBC与认知功能相关性，研究发现VCI患者血清Ft与MoCA评分存在相关性，可见在VCI患者中血清Ft与认知障碍的严重程度相关。血清Ft的浓度反映了体内铁的储存情况，该指标水平能判断铁超载或铁缺乏^［49］，同时血清Ft也是一种急性期蛋白，与全身炎症反应有关^［50］。有研究显示脑小血管病患者血清Ft的水平增加^［51］；且郭立静^［52］检测了32例VCI患者血清Ft水平发现VCI患者血清Ft升高，与VCI的严重程度存在相关性，该结果与本实验的研究一致。以上结果说明，外周血清Ft与VCI的严重程度存在相关性，对预测VCI的发生存在一定的价值。

血清铁代谢指标有可能间接反应或者影响VCI的发生、发展，但由于血脑屏障的存在且外周血清铁代谢指标受干扰因素较大，能否反映VCI等相关脑血管疾病局部脑损伤的铁代谢异常情况需要进一步的研究验证。通过将VCI患者脑铁沉积增加的左侧壳核、右侧黑质、左侧海马SWI信号强度值与血清铁代谢异常指标血清Fe、Ft、Tf、TIBC水平进行相关性分析，结果显示上述脑区铁沉积与外周血清铁代谢指标无相关性。虽然VCI脑区铁沉积增加与外周血清Ft的升高无相关性，但本研究中VCI患者出现了外周血清Ft升高，且其与认知功能具有一定的相关性，这说明血清Ft升高可能是VCI患者认知损害的又一病理机制。

综上所述，VCI患者认知损害的病理机制可能为铁稳态失衡，主要表现为中枢神经系统铁沉积和血清Ft水平升高，这对于寻找VCI可能治疗靶点具有重要的意义。本研究临床实验存在一定的不足：首先没有进行VCI严重程度分层和亚型分类；第二，本研究收集的患者磁共振影像及血液学信息没有达到足够大的样本量，研究结果可能存在偏移，后续研究将进一步增加样本量进行深入研究；第三，本研究检测了VCI患者血清铁代谢相关指标，由于研究条件限制未能对VCI患者脑脊液中铁代谢相关指标进行检测分析，后续将与其他学科合作进行相关指标检测；第四，本研究对脑区ROI进行手工勾画可能存在一定误差。

作者贡献度说明：

冯晓东：提出主要研究目标，进行论文修订，对文章整体负责，监督管理；吴明莉：本研究的构思与设计，研究的实施，论文的撰写；冯慧利、吕转、申昕、张铭：临床病例收集；王佳音、韩雯、范文玉：数据的收集与整理；代婷、李云鹏：统计学处理，图、表的绘制与展示；高静：文章的质量控制与审查。所有作者确定了论文最终稿。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金(82174473)

河南省科技研发计划联合基金(222301420064)

2023年度河南省中医学“双一流”创建科学研究专项课题(HSRP‑DFCTCM‑2023‑8‑05)

2022年度河南省科技攻关计划项目(222102310648)