复方茵陈蒿汤通过AMPK信号通路抑制皮脂腺细胞脂质合成和炎症因子分泌的机制研究

Mechanism of Fufang Yinchenhao Decoction in inhibiting sebaceous gland cell lipid synthesis and inflammatory cytokine secretion via the AMPK signaling pathway

摘要

目的 观察复方茵陈蒿汤对AMPK信号通路介导的皮脂腺细胞脂质合成和炎症因子的影响，阐明其治疗痤疮的分子机制。 方法 人皮脂腺细胞株SZ95采用胰岛素样生长因子-1（IGF-1）诱导构建痤疮细胞模型，并给予复方茵陈蒿汤含药血清或AMPK激动剂干预。分别采用CCK8法、流式细胞术和油红O染色检测各组SZ95细胞活性、凋亡和脂滴含量的影响。此外，采用qRT-PCR、酶联免疫吸附试验、蛋白质印法检测各组细胞中脂质合成基因、炎症因子及AMPK蛋白的表达。 结果 与空白组相比，IGF-1显著增加SZ95细胞活性、油红O染色面积和IL-6与IL-8的含量，抑制细胞凋亡，上调脂质合成基因SREBP‑1、PPAR‑γ和LXR mRNA的表达和p-AMPK蛋白的表达，而下调NLRP3与Caspase-1蛋白的表达，（P<0.01）。与模型组相比，复方茵陈蒿汤显著减少SZ95细胞活性、油红O染色面积和IL-6与IL-8的含量，促进细胞凋亡水平，上调NLRP3和Caspase-1蛋白的表达，下调脂质合成基因SREBP‑1、PPAR‑γ和LXR mRNA的表达和抑制p-AMPK蛋白的表达（P<0.01）。 结论 复方茵陈蒿汤通过激活AMPK信号通路，可抑制皮脂腺细胞脂质合成和炎症反应，从而发挥治疗痤疮的作用。

Abstract

Objective To investigate the effects of Fufang Yinchenhao Decoction on lipid synthesis and inflammatory cytokines in sebaceous gland cells mediated by the AMPK signaling pathway， and to elucidate its molecular mechanism in treating acne. Methods The human immortalized sebaceous gland cell line SZ95 was used to construct an acne cell model by inducting insulin-like growth factor-1 （IGF-1）. The Fufang Yinchenhao Decoction drug-containing serum or AMPK activator was subsequently administered. The effects on cell viability， apoptosis， and lipid droplet content in each group were assessed using the CCK8 assay， flow cytometry， and Oil Red O staining， respectively. Furthermore， the expression levels of lipid synthesis genes， inflammatory cytokines， and proteins related to the AMPK signaling pathway were quantified via qRT-PCR， ELISA， and Western blot， respectively. Results Compared to the control group， IGF-1 significantly increased the viability of SZ95 cells， the area of Oil Red O staining， and the levels of IL-6 and IL-8， while inhibiting cell apoptosis. Additionally， it upregulated the mRNA expression of lipid synthesis genes SREBP‑1， PPAR‑γ， and LXR， as well as the expression of p-AMPK protein， and downregulated the expression of NLRP3 and Caspase-1 protein （P<0.01）. Compared to the model group， Fufang Yinchenhao Decoction significantly reduced the viability of SZ95 cells， the area of Oil Red O staining， and the levels of IL-6 and IL-8， while promoting cell apoptosis. Moreover， it upregulated the expression of NLRP3 and Caspase-1 proteins， downregulated the mRNA expression of lipid synthesis genes SREBP‑1， PPAR‑γ， and LXR， and suppressed the expression of p-AMPK protein （P<0.01）. Conclusion Fufang Yinchenhao Decoction exerts therapeutic effects on acne by activating the AMPK signaling pathway， and thus inhibiting lipid synthesis and inflammatory responses in sebaceous gland cells.

Graphical abstract

关键词

复方茵陈蒿汤 / AMPK信号通路 / 皮脂腺细胞 / 脂质合成 / 炎症因子

Key words

Fufang Yinchenhao Decoction / AMPK signaling pathway / Sebaceous gland cells / Lipid synthesis / Inflammatory cytokines

痤疮是一类好发于头面部与背部毛囊皮脂腺以丘疹、粉刺（包括开放与闭合性）、囊肿、脓疱和结节等皮损为主要临床表现的慢性炎症性疾病，其中以寻常型痤疮最为常见^［1］。参照全球疾病负担研究结果显示，痤疮的患病率大约为9.4%，已成为全球第三大皮肤疾病和第八大流行病^［2］。另一项关于中国痤疮的疾病负担研究结果表明，痤疮的患病率约为4.1%，并且呈现明显的女性高发和家族聚集性的特征^［3-5］。痤疮的治疗周期长，且痤疮患者中约3%~7%会出现瘢痕遗留，对心理健康和社交活动产生严重的负面影响^［6］。

痤疮归于中医学的“粉刺”或“面疮”等病症的范畴，多与“风”“热”“郁”密切相关，其中湿邪内停，郁久化热，湿热上蒸是痤疮发病的重要病机^［7，8］。正如明代医家申斗垣于其所著《外科启玄》中记述“肺受风热或绞面感风，致生粉刺，盖受湿热也”。复方茵陈蒿汤为治疗寻常型痤疮的经验方，具有清热解毒、散瘀凉血及燥湿排脓的功效，临床疗效显著^［9，10］。本研究通过观察复方茵陈蒿汤含药血清在体外对皮脂腺细胞AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路介导的脂质合成和炎症因子分泌的影响，从而阐明复方茵陈蒿汤治疗痤疮的分子机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物与细胞

清洁级Sprague-Dawley大鼠（6周龄，雄性）购于Cyagen Bioscences，实验动物生产许可编号：SCXK（冀）2021-003。将上述大鼠饲养在温度为22~25 ℃及湿度为48%~68%的环境中，自由饮水和进食，同时提供24 h循环光照。人永生化皮脂腺细胞（SZ95）由北京BioBW公司提供（货号：Bio-114977）。SZ95细胞在90%DMEM、10%胎牛血清及1%双抗溶液的培养基中培养，在37 ℃、含5% CO₂的恒温细胞培养箱中培养。细胞进入对数生长期后，开展后续的实验。本研究经黑龙江省中医药科学院实验动物伦理委员会批准（编号：SY3R-2023008）。

1.2 药物与试剂

复方茵陈蒿汤（由防风15 g、黄芩15 g、栀子15 g、丹皮15 g、黄连10 g、紫花地丁10 g，苦参20 g、菊花20 g、生地20 g、赤芍20 g、浙贝母20 g、茵陈30 g、蒲公英30 g、白花蛇舌草30 g）购于北京同仁堂哈尔滨大药房有限公司。所有药物先浸泡60 min，随后经煎煮、滤过、浓缩后制成浓缩液溶液备用。AMPK激动剂AICAR和IGF-1均购于美国MedChemExpress公司（货号：HY-13417、HY-P73136）。CCK-8、细胞凋亡检测与PCR Master Mix试剂盒均购自上海碧云天（货号：C0037、C1062M、D7255-1ml）。油红O染色试剂盒购于北京Solarbio公司（货号：G1262）。人白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）及IL-8试剂盒均购自上海江莱生物（货号分别为JL14113-48T和JL19291-48T）。BCA测试盒购于上海MLBio公司（货号：ml076982）。SuperSignal™ West Pico PLUS化学发光底物购于美国Thermo Fisher公司（货号：34580）。NLRP3、Caspase-1、β-actin一抗以及由HRP标记的二抗均由武汉Proteintech公司提供（货号：30109-1-AP、22915-1-AP、66009-1-Ig、SA00001-2）。AMPKα与Phospho-AMPKα（Thr172）均由美国CellSignalTechnoloy公司提供（货号：2532S、2535T）。逆转录试剂盒与总RNA提取试剂盒均购自和元李记（上海）（货号：AN51L758、AN33L719）。

1.3 含药血清制备

大鼠（Sprague-Dawley）经过1周适应性饲养后，依据体质量，设立空白对照组与复方茵陈蒿汤低、中与高剂量组，每组各5只。根据人与动物等效剂量换算，复方茵陈蒿汤低、中、高剂量组分别给予67.5、135、270 mg/kg的复方茵陈蒿汤的浓缩液予以灌胃，然而空白对照组则灌胃等体积的蒸馏水。每次2 mL，持续7 d。末次灌胃2 h后，上述大鼠均通过腹腔注射1%的戊巴比妥钠溶液（40 mg/kg）给予麻醉处理。通过腹主动脉无菌采血，随后将血液静置4 h，以3 000 r/min的速率离心（15 min，4 ℃）分离血清。分离出的血清通过0.22 μm滤膜过滤，并在56 ℃下水浴灭菌30 min以灭活潜在的病原体。处理后的血清样本保存于-20 ℃备用。

1.4 细胞分组与药物治疗

使用对数生长期的SZ95细胞，按照1×10⁵个细胞每孔的密度接种到24孔板中，分为以下组别：空白组、模型组、复方茵陈蒿汤低剂量组、中剂量组、高剂量组和激动剂组。造模前，各组给予相应的含药血清或药物预处理24 h，具体如下：空白组（900 μL基础培养基+100 μL空白血清）、模型组（900 μL基础培养基+100 μL空白血清）、复方茵陈蒿汤低剂量组（900 μL基础培养基+100 μL复方茵陈蒿汤低剂量含药血清）、复方茵陈蒿汤中剂量组（900 μL基础培养基+100 μL复方茵陈蒿汤中剂量含药血清）、复方茵陈蒿汤高剂量组（900 μL基础培养基+100 μL复方茵陈蒿汤高剂量含药血清）和激动剂组（900 μL基础培养基+100 μL胎牛血清+1 mmol/L AICAR）。除空白组外，余下各组分别参照文献［11］中方法以IGF-1（20 ng/mL）诱导6 h构建痤疮细胞模型。造模结束后，进行指标检测。

1.5 指标检测

1.5.1 细胞活性检测

使用对数生长期的SZ95细胞，按照2×10³个细胞/孔接种至96孔板，分组及干预方法参考“1.4”项。随后向每孔中加入CCK8溶液（10 μL）后室温下继续孵育1 h。通过酶标仪观察各孔中样本在450 nm处的吸光度值（OD）。细胞活性=（OD_实验组÷OD_空白组）×100%。

1.5.2 流式细胞术

收集各组细胞，通过1 000×g离心（5 min）后弃上清液，收集细胞。将收集到的SZ95细胞以PBS进行重悬。通过细胞计数器选取10万重悬的细胞，通过1 000×g离心（5 min）后弃上清清液，并加入Annexin V-FITC结合液（195 μL）重悬。随后分别加入Annexin V-FITC（5 μL）及碘化丙啶染色液（10 μL）后轻轻混匀，室温下孵育20 min（避光）。上流式细胞仪进行细胞凋亡检测。以Q2（晚期凋亡）与Q3（早期凋亡）计算细胞凋亡率。

1.5.3 细胞油红O染色

收集各组细胞，以4%甲醛固定细胞10 min。加入油红O染色液染色30 min后，PBS洗涤2次，用苏木精复染，于光学显微镜下拍照。采用ImageJ软件计算油红染色面积。

1.5.4 酶联免疫吸附试验

收集各组细胞，1 000×g离心（20 min），弃上清，使用酶标仪测定各组样品在450 nm处的吸光度值（OD）。并参照ELISA试剂盒的说明书使用Excel软件绘制标准曲线，根据OD计算各组细胞上清中IL-6和IL-8的浓度。

1.5.5 蛋白质印迹

各组细胞收集后冰上裂解，测定蛋白质的浓度。取蛋白上样进行凝胶电泳，转印至膜。随后加入适当比例稀释后的NLRP3、Caspase-1、p-AMPK、AMPK及β-actin抗体，4 ℃下孵育过夜。次日，通过洗膜之后加入适当比例稀释后的HRP二抗在室温下孵育1 h。加入ECL显影液，使用凝胶成像系统进行拍照。利用ImageJ软件对条带的灰度值进行处理分析，以β-actin作为内参蛋白。

1.5.6 定量逆转录聚合酶链反应

收集各组细胞，采用试剂盒法提取细胞中总RNA并逆转录为cDNA，加入PCR反应混合物进行PCR反应。引物序列如下，SREBP‑1：上游引物，5'-TTCCCAGCCCCTCAGATACC-3'，下游引物，5'-ATTGAGCAGCCAGACCACTG-3'；PPAR‑γ：上游引物，5'-GTGCAATCAAAGTGGAGCCTG-3'，下游引物，5'-CCATGAGGGAGTTGGAAGGC-3'；LXR：上游引物，5'-AGTGCAACAAACGCTCCTTC-3'，下游引物，5'-TAGCGAAGTCCACGATCTCC-3'；GAPDH：上游引物，5'-ACAACTTTGGTATCGTGGAAGG-3'，上游引物，5'-GCCATCACGCCACAGTTTC-3'。使用ABI PRISM 7500系统进行扩增，以GAPDH作为内参，采用2^-△△CT法计算SREBP‑1、PPAR‑γ和LXR mRNA的表达。

1.6 统计学处理

本研究使用SPSS软件（版本29.0）进行分析，数据均以均数±标准差（\overline{x}\pm s）的方式表示，两组间比较与多组间的比较分别使用Student's及单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复方茵陈蒿汤对SZ95细胞活性的影响

与空白组相对比，模型组中SZ95细胞的活力显著的增加，差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞活力显著降低，差异均具有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 复方茵陈蒿汤对SZ95细胞凋亡的影响

与空白组相对比，模型组SZ95细胞的凋亡水平显著减少，差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞活力显著降低，差异均具有统计学意义（P<0.01），见图1、表1。

2.3 复方茵陈蒿汤对SZ95细胞脂质含量及生成的影响

与空白组相对比，模型组SZ95细胞的脂质含量显著的增加，差异具有统计学意义（P<0.01）。而与模型组相较，复方茵陈蒿汤低剂量组、复方茵陈蒿汤中剂量组、复方茵陈蒿汤高剂量组和抑制剂组SZ95细胞脂质含量显著减少，差异均具有统计学意义（P<0.01），见图2、表2。

2.4 复方茵陈蒿汤对脂质合成的影响

与空白组比较，模型组SZ95细胞中脂质合成基因SREBP‑1、PPAR‑γ和LXR mRNA的表达均显著上调，且差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞中SREBP‑1、PPAR‑γ和LXR mRNA的表达显著下调，且差异均具有统计学意义（P<0.01），见表3。

2.5 复方茵陈蒿汤对SZ95细胞炎症因子的影响

与空白组比较，模型组SZ95细胞中炎症因子IL-6和IL-8的含量均显著增加，且差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞中IL-6和IL-8的含量均显著的降低，且差异均具有统计学意义（P<0.01），见表4。

2.6 复方茵陈蒿汤对NLRP3和Caspase‑1蛋白表达的影响

与空白组相对比，模型组SZ95细胞中NLRP3与Cleaved Caspase-1蛋白的表达均显著上调，差异均具有统计学意义（P<0.01）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞中NLRP3和Caspase-1蛋白的表达显著下调，差异均具有统计学意义（P<0.01），见图3、表5。

2.7 复方茵陈蒿汤对AMPK蛋白表达的影响

与空白组比较，模型组SZ95细胞中p-AMPK/total-AMPK的比值显著上调，差异均具有统计学意义（P<0.01），而模型组SZ95细胞中total-AMPK蛋白的表达则未见明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。与模型组相较，复方茵陈蒿汤（低、中和高剂量组）与抑制剂组SZ95细胞中p-AMPK/total-AMPK的比值显著下调，差异均具有统计学意义（P<0.01），而total-AMPK蛋白的表达未见明显改变，且差异均无统计学意义（P>0.05），见图4、表6。

3 讨论

痤疮是一种多因素介导的毛囊及皮脂腺疾病，与皮脂腺过量的油脂分泌、毛囊导管异常角化及痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes，C. acnes）感染等密切相关，最终引发炎症反应及痤疮的形成^［12］。皮脂腺作为一种全浆分泌型腺泡，在IGF-1的驱动下激活细胞内信号传导途径产生大量的油脂^［13］。皮脂中的甘油三酯一方面促进了C. acnes增殖，C. acnes通过分解甘油三酯生成游离脂肪酸等代谢代谢产物，引发和维持炎症反应^［14］。SREBP-1是一种重要的转录因子，属于SREBP家族的一员。SREBP-1是脂质合成途径的关键调控因子，IGF-1通过促进SREBP-1的表达，导致皮脂腺脂质合成增加^［15］。PPAR-γ是一种核受体，属于PPAR家族的一员。PPAR-γ在痤疮中扮演着关键角色，通过促进脂质异常积累，引发皮肤炎症反应^［16］。LXR属于核受体亚家族1组H家族，NR1H4的一员，通过与视黄酸X受体结合形成异二聚体，在脂质代谢、胆固醇稳态、炎症反应和细胞分化中发挥重要作用^［17］。在皮脂腺中，LXR通过激活SREBP-1和脂肪酸合成基因，促进甘油三酯和脂肪酸的合成。本研究结果显示，复方茵陈蒿汤能够显著抑制SZ95细胞中SREBP-1和LXR的表达，上调PPAR-γ的表达，从而抑制皮脂合成。

持续性炎症是痤疮不良预后的核心驱动因素，直接导致瘢痕形成、慢性化以及心理健康问题。NLRP3炎症小体是先天性免疫系统的重要组成部分，负责外源性和内源性危险分子模式的识别。来自C. acnes的代谢产物及细胞壁成分触发NLRP3炎症小体的激活，从而放大炎症反应^［18］。NLRP3炎症小体的激活进一步导致Caspase-1的活化，Caspase-1将前体形式的IL-1β切割成成熟形式的IL-1β^［19］。IL-1β通过能够通过正反馈机制进一步激活NLRP3炎症小体，增加IL-6和IL-8的生成。IL-6和IL-8的生成不仅加剧局部炎症反应，还通过募集和活化更多的免疫细胞，进一步放大炎症级联反应^［20］。AMPK在在细胞代谢调控中起着关键作用。已有研究证实，AMPK通过自身磷酸化抑制SREBP-1和NLRP3的激活，从而改善脂质合成和炎症反应^{［21，22］}。本研究结果显示，复方茵陈蒿汤能够显著下调SZ95细胞中NLRP3和活化的Caspase-1蛋白的表达，从而抑制炎症因子的水平。

复方茵陈蒿汤源自《伤寒杂病论》中茵陈蒿汤，其中茵陈蒿药性苦辛微寒，经归胃、脾、肝、胆，清热利湿，解毒消肿；蒲公英药性苦甘寒，经归胃、肝，解毒清热，散结消痈；白花蛇舌草药性甘苦寒，经归心、脾、肝经，解毒清热，消肿利湿，以上三药，共为君药。防风祛风解表，胜湿止痒；黄芩、栀子与黄连药性苦寒，燥湿清热，解毒泻火；丹皮、紫花地丁味苦、辛，凉血消肿，以上六药共司臣职，以助君药清热解毒之功。佐以苦参，清热燥湿，杀虫止痒；菊花，解毒清热，散热疏风；生地，凉血清热，生津养阴；赤芍，凉血清热，化瘀活血；浙贝母，清热化痰，散结消肿。全方共凑清热解毒、散瘀凉血及燥湿排脓之效。药理学研究中证实，滨蒿内酯是茵陈的主要活性成分，已被证实可通过抑制PPAR从而下调脂肪合成基因表达^［23］。而蒲公英的主要活性成分蒲公英甾醇能够通过抑制TGF-β1/Smad信号通路的激活从而抑制炎症因子的表达，达到改善痤疮炎症的作用^［24］。此外，另紫花地丁内富含黄酮类有效成分，已被证实可通过抑制补体系统的激活，抑制炎症因子的表达^［25］。本研究证实，IGF-1能够通过AMPK激活SREBP1和NLRP3的表达。而复方茵陈蒿汤能够显著促进AMPK蛋白的磷酸化，进而抑制SREBP1和NLRP3的表达。

综上所述，复方茵陈蒿汤通过激活AMPK信号通路，从而抑制SREBP1介导的脂质合成和NLRP3介导的炎症反应，从而达到治疗痤疮的作用。

作者贡献度说明：

江雪冰：设计；张文宪和李怀军：完成实验；张雪冰：指标检测，刘成祥和战晶玉：实验数据进行统计，并撰写论文。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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