SHC1在肿瘤中增殖、侵袭和迁移相关机制的研究进展

Research progress of mechanisms related to Proliferation, invasion, and migration of SHC1 in tumors

摘要

SHC1 适配蛋白（SHC adaptor protein 1，SHC1）在肿瘤生物学过程中扮演关键角色，通过MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，调控肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。诱导上皮‑间质转化，调节细胞骨架，影响肿瘤微环境，进而促进肿瘤侵袭和迁移。本文综述了SHC1在多种肿瘤中的作用机制，包括其对信号通路的调控、对细胞过程的介导以及对肿瘤微环境的影响。探讨了针对SHC1的治疗策略以及SHC1在肿瘤预后评估中的潜力，为肿瘤精准治疗和个体化医疗提供新思路。本研究深入解析SHC1在肿瘤增殖、迁移和侵袭的作用机制，为降低肿瘤增殖、侵袭和迁移提供了新视角。

Abstract

SHC1 （SHC adaptor protein 1） plays a key role in tumor biology. By activating the Mitogen‑Activated Protein Kinase/Extracellular Signal‑Regulated Kinase（MAPK/ERK）and Phosphoinositide 3‑Kinase‑Protein Kinase B（PI3K/AKT/mTOR） signaling pathways， it regulates the proliferation， migration and invasion of tumor cells. Induce epithelial‑mesenchymal transition， regulate the cytoskeleton， affect the tumor microenvironment， and thereby promote tumor invasion and migration. This article reviews the mechanism of SHC1 in various tumors， including its regulation of signaling pathways， mediation of cellular processes， and influence on the tumor microenvironment. The therapeutic strategies for SHC1 and the potential of SHC1 in tumor prognosis assessment were explored， providing new ideas for precise tumor treatment and individualized medical care. This study deeply analyzed the mechanism of SHC1 in tumor proliferation， migration and invasion， providing a new perspective for reducing tumor proliferation， invasion and migration.

关键词

SHC1 / 肿瘤增殖 / 侵袭与迁移 / 信号通路 / 治疗靶点 / 预后标志物

Key words

SHC1 / Tumor proliferation / Invasion and Migration / Signal pathway / Therapeutic targets / Prognostic marker

肿瘤增殖、侵袭和转移是恶性肿瘤发展的核心特征之一，也是导致癌症患者死亡的主要原因。肿瘤细胞通过一系列复杂的生物学过程从原发肿瘤部位脱离，侵入周围组织，并通过血液或淋巴系统扩散到远处器官，形成新的转移灶。这一过程被称为“转移级联”，包括局部侵袭、内血管化和外血管化等步骤^［1］。研究表明，超过90%的癌症相关死亡与肿瘤转移有关^［2］。肿瘤侵袭性增强是肿瘤细胞突破基底膜、侵入邻近组织并进入循环系统的关键因素，而这一过程涉及多种分子和信号通路的相互作用^［3］。SHC家族包括SHC1、SHC2‑4等成员，其中SHC1（SHC adaptor protein 1，SHC1）是唯一广泛参与肿瘤进展的成员，与SHC2‑4相比，SHC1独特的N端酪氨酸磷酸化结合（phosphotyrosine Binding，PTB）结构域和Src同源区2（src homology 2，SH2）结构域使其能够特异性结合表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等受体，激活下游通路^［4］。SHC1或称SHCA信号转导适配蛋白，是一种重要的信号转导分子，在多种肿瘤的发生、发展和转移中发挥关键作用^［5］。其主要参与传递受体酪氨酸激酶信号、胰岛素信号，调节活性氧、应激抗性、能量代谢、细胞凋亡和细胞衰老过程，并且与肿瘤细胞的增殖、生存和迁移具有密切的关系^［6］。

SHC1基因编码3种主要的异构体（p52Shc、p46Shc和p66Shc），这些异构体具有不同的功能和亚细胞位置。p52Shc和p46Shc参与受体酪氨酸激酶的信号转导^［4］，而p66Shc通常与肿瘤细胞过度增殖、高转移风险和不良预后相关，其能够通过激活氧化应激通路来调节肿瘤细胞的代谢状态，参与协调肿瘤细胞凋亡、自噬和失巢凋亡等不同死亡方式^［7］。在肝细胞癌^［8］、前列腺癌^［9］、乳腺癌^［10］、非小细胞肺癌^［11］、肾透明细胞癌^［12］、胶质母细胞瘤^［13］中，观察到SHC1蛋白水平升高，且与肿瘤的发展呈正相关。癌症细胞入侵和转移依赖于称为侵袭足的细胞骨架延伸结构，这些结构启动降解基底膜的过程，使细胞得以移动^［14］。Borah等^［15］的研究，揭示了SHC1在转化生长因子‑β（transforming growth factor‑Beta，TGF‑β）依赖性过程中的作用，它参与启动动态黏附复合体，这些复合体涉及侵袭足的形成。戴敏等^［8］研究，通过干扰SHC1的表达，从而达到了抑制肝癌SMMC‑7721细胞的增殖和迁移能力。

因此，本综述旨在探讨SHC1在肿瘤中增殖、侵袭和迁移的相关作用及机制，特别是在不同肿瘤中，它如何通过调控信号通路、介导细胞过程和影响肿瘤微环境，进而促进肿瘤的增殖、侵袭和迁移，本综述将最新的研究成果进行了综合分析，以期为降低肿瘤增殖、侵袭和迁移治疗提供新的思路与参考。

1 SHC1调控信号通路

1.1 SHC1激活MAPK/ERK信号通路及关键互作分子

丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen‑activated protein kinase/extracellular signal‑regulated kinase，MAPK/ERK）信号通路是细胞内重要的信号传导途径之一，其核心组分包括Ras、Raf、MEK和ERK，该通路在调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥关键作用。在肿瘤细胞中，MAPK/ERK通路的异常激活与肿瘤的侵袭性和转移能力增强密切相关^［16］。SHC家族蛋白作为Ras信号通路中的关键适配蛋白，在受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号的传递中扮演重要角色。SHC家族蛋白通过与GRB2/SOS复合物的相互作用，激活Ras信号通路^［17］。具体来说，SHC1能够与EGFR、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等受体酪氨酸激酶结合，并被招募到细胞膜上。在细胞膜上，SHC1发生磷酸化，其C端的Src同源区2（Src homology 2，SH2）结构域与Grb2的SH2结构域结合。随后，Grb2的Src同源3（Src homology 3 domain，SH3）结构域与SOS的Pro‑rich区域相互作用，形成Grb2‑SOS复合物。这一复合物通过将Ras从鸟苷酸二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）转化为鸟苷酸三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），激活Ras，从而启动下游信号通路。通过这一机制，SHC家族蛋白在调控细胞信号传导和肿瘤发生、发展中发挥重要作用^［18］。随后，Ras激活Raf，引发Raf‑MEK‑ERK级联反应，促进细胞增殖、迁移及相关基因的表达，ERK的激活进一步磷酸化并调控多种转录因子（如c‑Fos和c‑Jun），这些转录因子通过调节基因表达，促进细胞周期进程、细胞增殖和迁移^［19］。研究表明，在结肠癌中，p46Shc 和 p52Shc 的表达水平明显升高，其功能受microRNA的精细调控，例如MIR452通过直接靶向SHC1mRNA的3'非翻译区（3' Untranslated Region，3'UTR），抑制SHC1蛋白的翻译过程^［20］。这种调控导致p46Shc和p52Shc的表达下调，进而抑制RAS‑MAPK信号通路的活性，明显降低肿瘤细胞的增殖和迁移能力^［17］。MIR452的表达水平在结肠癌组织中与SHC1呈负相关，且MIR452过表达可逆转SHC1介导的ERK磷酸化增强效应^［20］，提示MIR452可能作为SHC1的上游调控分子，在抑制肿瘤恶性进展中发挥关键作用。研究表明，p66Shc蛋白水平的上调与细胞增殖速度呈正相关^［21］。在快速增殖的前列腺癌细胞系中，p66Shc蛋白的表达水平明显高于缓慢增殖的细胞系，通过cDNA转染在LNCaP C‑33细胞中过表达p66Shc蛋白，可以明显促进细胞增殖，并缩短细胞倍增时间，这一过程与ERK/MAPK信号通路的激活密切相关，表现为ERK/MAPK的磷酸化水平增加。SHC1还通过调控MAPK/ERK通路中的关键分子来增强肿瘤细胞的侵袭能力^［22］。研究表明，SHC1通过与EGFR相互作用，可能激活细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal‑regulated kinase 1/2，ERK1/2）信号通路，从而促进肺癌细胞的增殖和侵袭^［23］。p52Shc通过MAPK/ERK信号通路在肿瘤的增殖、迁移和侵袭中发挥重要作用。其通过与c‑Src、GRB2和SOS等信号分子的相互作用，激活MAPK/ERK通路，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。此外，p52Shc还通过调控Rac1和Ras信号通路增强肿瘤细胞的侵袭能力^［24］。在乳腺癌中，p52Shc的表达水平与肿瘤的侵袭性和转移风险密切相关^［25］。

p66Shc在肿瘤细胞中通过激活Ras有丝分裂信号通路，促进细胞的生存、增殖以及细胞因子的释放^［26］。在正常生理状态下，Ras蛋白在细胞内信号传递中扮演着连接角色，它通过与生长因子和细胞膜受体的结合来调控细胞的生长和迁移^［27］。Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1（Ras‑related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）作为Ras超家族中Ras同源蛋白（ras homolog protein，Rho）亚家族的核心成员，在多种肿瘤细胞的异常增殖过程中发挥着关键作用^［7］。在食管癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤类型中，p66Shc通过与SOS1蛋白相互作用来激活Rac1。这种激活作用能够促进肿瘤细胞片状伪足的形成，而片状伪足是肿瘤细胞迁移和侵袭的关键结构^［28］。实验研究表明，使用p66Shc cDNA转染细胞后，片状伪足的数量增加了50%，这表明p66Shc蛋白能够明显促进片状伪足的形成，从而增强肿瘤细胞的转移活性。这一发现揭示了p66Shc在肿瘤转移中的重要作用，并为肿瘤治疗提供了潜在的靶点^［29］。上述信号通路的激活为SHC1诱导上皮‑间充质转化（epithelial ‑mesenchymal transition，EMT）和细胞骨架重塑提供了分子基础。

1.2 SHC1调控PI3K/AKT/mTOR信号通路

磷脂酰肌醇‑3‑激酶‑蛋白激酶B（phosphoinositide 3‑kinase‑protein kinase B，PI3K‑Akt）信号的激活可以促进癌细胞增殖并抑制癌细胞的凋亡^［30］。在缺乏直接结合PI3K调节亚基的细胞因子受体中，SHC通过其N端PTB结构域结合受体的磷酸化酪氨酸位点，自身在Y239、Y240、Y317位点被磷酸化的SHC招募GRB2，GRB2通过SH3结构域与Gab2的脯氨酸富集区结合，形成SHC‑GRB2‑Gab2复合物，Gab2的酪氨酸磷酸化后，其YXXM基序结合PI3K的p85亚基，激活PI3K的催化亚基，生成磷脂酰肌醇‑3，4，5‑三磷酸（phosphatidylinositol‑3，4，5‑trisphosphate，PIP3），激活PI3K/Akt通路^［31］。

有研究表明，当HCT8细胞中p66Shc被沉默后，PI3K和AKT的磷酸化明显被抑制，Akt下游的Mdm‑2表达也明显受抑，同时p53表达增强。这表明p66Shc可能通过影响PI3K‑Akt通路进而调控细胞增殖、凋亡及细胞周期等过程^［32］。在肺腺癌中，SHC1通过激活蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（protein kinase B/mammalian target of rapamycin，AKT/mTOR）通路进一步影响肺腺癌患者的预后，还促进上皮‑间充质转化的发生，提高肺腺癌细胞的侵袭、转移能力，从而导致预后不良^［33］。在乳腺癌中，SHC1的SH2结构域对于乳腺肿瘤的生长、存活和转移至关重要，SHC1的SH2结构域通过与14‑3‑3z/p85a‑PI3K复合体形成复合体，从而激活AKT通路，促进乳腺癌细胞存活^［34］。p46Shc是p52Shc的N端截短亚型，其功能可能因亚细胞定位差异而不同^［35］。研究表明，p46Shc定位于线粒体，通过调节活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成间接影响AKT/mTOR信号通路，尤其在能量应激条件下发挥重要作用。此外，在免疫细胞中，p46Shc通过调控T细胞受体（T cell receptor signaling pathway，TCR）信号通路，间接影响PI3K/AKT/mTOR信号活性，从而调控免疫细胞功能^［4］。相比之下，p52Shc是SHC1的主要剪切体，其通过磷酸化酪氨酸残基招募GRB2和PI3K的调节亚基p85，直接激活PI3K，进一步促进AKT磷酸化，最终激活mTORC1^［36］。在生长因子刺激下，p52Shc通过PI3K/AKT/mTOR信号轴抑制凋亡并驱动细胞周期进程，从而促进细胞增殖和存活^［37］。

1.3 SHC1通过信号通路对细胞过程的调控

SHC1通过激活MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，直接调控肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力，其下游效应进一步体现为上皮‑间质转化和细胞骨架重组。例如，p52Shc通过MAPK/ERK通路促进Rac1激活，诱导片状伪足形成^［23］；而p66Shc则通过PI3K/AKT/mTOR通路增强线粒体代谢活性，支持肿瘤细胞在转移过程中的能量需求^［38］。SHC1介导的EMT并非孤立事件，而是信号通路动态调控的结果：TGF‑β依赖的Smad蛋白磷酸化需SHC1与盘状结构域受体1β‑脯氨酸富集酪氨酸激酶2（discoidin domain receptor 1β‑proline‑rich Tyrosine kinase 2，DDR1b‑Pyk2）复合物协同作用，这一过程受MAPK/ERK通路的负反馈调节^［8］。因此，SHC1对细胞过程的调控本质上是其信号网络的多维度输出。

2 SHC1介导的细胞过程

2.1 SHC1诱导上皮‑间质转化

SHC1蛋白在调控EMT能够通过抑制TGF‑β诱导的Samd蛋白激活来保护上皮细胞的完整性，且SHC1对EMT具有保护作用^［39］。在原发性乳腺癌组织中，p66Shc的表达水平与肿瘤的分子亚型无关，但在所有亚型中，其高表达与EMT标志物的表达增加相关^［37］。体外实验中，p66Shc过表达的管腔型乳腺癌细胞表现出间充质标志物的明显增加，但上皮钙黏蛋白（E‑cadherin）水平未明显降低，提示p66Shc诱导的是部分EMT^［40］。体内实验中，p66Shc过表达的管腔乳腺癌细胞表现出明显的EMT特征，包括细胞形态的改变、间充质标志物的上调和上皮标志物的下调。同时，在管腔型乳腺癌细胞中，p66Shc过表达通过促进代谢重编程和调节氧化还原平衡，增强了肿瘤细胞的代谢灵活性和生存能力，从而间接增强了细胞的迁移和侵袭能力。这种机制使得肿瘤细胞能够在无附着条件下存活，并在迁移和侵袭过程中抵抗氧化应激^［37］。有研究表明，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补充通过激活沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1），抑制p66Shc的乙酰化和磷酸化，进而抑制EMT过程，最终减少三阴性乳腺癌的转移^［41］。在胰腺癌中，SHC1的PTB结构域与盘状结构域受体1β（discoidin domain receptor 1β，DDR1b）的磷酸化的酪氨酸513结合，SHC1进一步与脯氨酸富集的酪氨酸激酶2（proline‑rich tyrosine kinase2，Pyk2）相互作用，通过DDR1b‑SHC1‑Pyk2信号通路诱导N‑钙黏蛋白（N‑cadherin）的上调，促进胰腺癌细胞的侵袭和转移^［42］。在前列腺癌中，p66Shc蛋白水平在去势抵抗性前列腺癌细胞中明显升高，并且与细胞迁移能力呈正相关，且p66Shc能够通过产生ROS促进细胞增殖和迁移^［43］。p66Shc通过增加ROS水平、激活间充质‑上皮转化因子（mesenchymal‑epithelial transition factor，Met）信号通路和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF‑κB）信号通路，促进乳腺癌细胞的EMT，增加细胞的迁移和侵袭能力。这些机制在Luminal型乳腺癌和Basal型乳腺癌中表现出特定的作用，其中p66Shc过表达在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，ERBB2）阳性的luminal型乳腺癌细胞系中诱导EMT，增加细胞迁移和侵袭能力，但抑制肿瘤生长；在基底型乳腺癌细胞系中没有明显影响细胞迁移和侵袭能力，但增加ROS水平和p38MAPK激活^［44］。

2.2 SHC1调节细胞骨架

细胞能够感知并响应其物理环境中的机械力变化，这种响应通常通过细胞增殖或凋亡来实现。Ras同源蛋白A（Ras homolog protein A，RhoA）是调控细胞命运和细胞骨架动态的关键分子^［45］，研究表明p66Shc通过机械信号激活RhoA，p66Shc通过其PTB结构域与黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）相互作用，将机械信号转化为细胞内RhoA的激活，并且p66Shc和p52Shc在机械信号传导中具有不同的功能，分别调控RhoA和Ras信号通路^［46］。

其次，p66Shc和FAK形成复合物，招募Rho特异的鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEFs），激活Rho响应机械力，p66Shc/FAK/RhoGEF复合物在细胞对基质硬度的感知和响应中起关键作用，调控细胞增殖和凋亡；p52Shc和FAK形成复合物，招募Ras GEF SOS1，激活Ras，响应机械力。p52Shc/FAK/RasGEF复合物在细胞增殖和存活信号通路中起关键作用^［47］。在乳腺癌中，肌动蛋白的动态变化通过影响SNTA1‑p66Shc复合物的稳定性来调节RhoA的活性，进而影响乳腺癌细胞的增殖和迁移^［48］。伪足富集的非典型蛋白激酶1（pseudopodium‑enriched atypical kinase 1，PEAK1）的Y1188位点磷酸化是招募SHC1到黏着斑的关键。这一过程增强了SHC1的磷酸化，SHC1的磷酸化状态影响其与下游信号分子的相互作用，进而调节细胞骨架的重排和细胞迁移^［49］。SHC1可能作为分子支架，促进黏附复合物的形成，通过招募肌动蛋白细胞骨架和黏附蛋白来促进小而动态的黏附结构形成^［50］。SHC1通过其PTB和SH2结构域与受体酪氨酸激酶（如EGFR和HER2）相互作用，激活MAPK/ERK信号通路。这种相互作用触发细胞骨架重组，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。SHC1 与多功能支架蛋白含IQ结构域的GTP酶激活蛋白1（IQ motif containing GTPase activator 1， IQGAP1 ）的相互作用在细胞骨架重组中起着关键作用。IQGAP1能调节细胞黏附、细胞骨架结构和信号传导。SHC1通过其 PTB结构域与IQGAP1的N端区域直接相互作用，这种相互作用使SHC1能将IQGAP1招募到细胞膜附近，促进细胞骨架重组和细胞迁移^［51］。

3 SHC1与肿瘤微环境

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管等组成，对肿瘤的发生、发展具有重要影响^［52］。近年来的研究表明，SHC1在肿瘤微环境中发挥重要作用，其表达与多种免疫细胞的浸润明显相关，包括CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平明显相关。此外，SHC1的表达与多种免疫检查点基因的表达明显相关，并且与肿瘤相关巨噬细胞（tumor‑associated macrophages，TAMs）的浸润水平密切相关，尤其是M0、M1和M2巨噬细胞的浸润水平明显相关^［4］。特别是在结直肠腺癌（colon adencarcinoma，COAD）、头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSC）、低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG）、肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）和结直肠癌（rectum adenocarcinoma，READ）等肿瘤中，M0和M2型巨噬细胞的浸润水平与SHC1的表达量呈正相关。这表明SHC1在这些肿瘤类型中可能通过调节巨噬细胞的浸润来影响肿瘤的进展^［4］。

此外，研究还发现SHC1通过EGFR‑Akt途径影响外泌体的形成和分泌。外泌体在肿瘤微环境中起着关键作用，参与细胞间通讯和物质交换。SHC1的敲低会减少外泌体的分泌，这进一步表明SHC1在肿瘤微环境中能够通过调节外泌体的分泌来影响肿瘤的进展^［53］。这表明SHC1的高表达与肿瘤中免疫细胞的浸润有关，进而对患者的预后产生影响。其次，SHC1的高表达与肿瘤的免疫抑制状态密切相关，这为免疫治疗提供了新的潜在靶点^［54］。SHC1还能通过调控肿瘤细胞的糖酵解和乳酸分泌，酸化环境，促进肿瘤增殖和迁移。研究发现，SHC1信号通过调控代谢网络明显影响乳腺癌的代谢重编程。具体而言，SHC1上调糖酵解相关酶的表达，促进葡萄糖分解和乳酸生成，同时增强线粒体代谢活性，提高ATP生成效率，从而满足肿瘤细胞的高能量需求。此外，SHC1通过激活AKT和mTORC1信号通路，调控代谢灵活性，使乳腺癌细胞在葡萄糖充足时优先进行糖酵解，而在葡萄糖匮乏时依赖谷氨酰胺代谢^［37］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进肿瘤血管生成的核心因子，其表达增加可诱导新生血管形成，为肿瘤提供营养支持^［55］。SHC1通过激活AKT/mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞增殖，并上调VEGF表达，增强肿瘤血管生成能力，为肿瘤提供营养支持^［4］。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator‑activated receptor gamma coactivator 1‑Alpha，PGC‑1α）是线粒体代谢的核心调控因子，通过调控线粒体生物合成和氧化磷酸化提高细胞代谢能力。SHC1通过激活AKT和mTORC1信号通路明显上调PGC‑1α表达，使乳腺癌细胞更高效地利用葡萄糖和谷氨酰胺，支持其快速增殖和代谢需求。PGC‑1α的高表达赋予乳腺癌细胞更强的代谢灵活性，使其能够灵活适应不同的营养条件。SHC1和PGC‑1α的协同作用共同推动了乳腺癌的侵袭性生长和代谢适应性^［37］。

此外，有研究表明，SHC1的表达与肿瘤免疫微环境中的多种免疫细胞的浸润有关，这些细胞在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生、发展中起着重要作用，同时SHC1作为血管生成相关免疫反应基因，影响患者的预后和对治疗的敏感性^［56］。

4 SHC1作为治疗靶点的潜力与挑战

SHC1的异构体p66Shc在调控ROS生成中扮演关键角色，其磷酸化水平与ROS产生紧密相关。开发针对p66Shc的特异性抑制剂能够有效阻断其磷酸化进程，进而抑制ROS生成。此外，烟酰胺腺嘌呤二核酸前体（nicotinamide adenine dinucleotide precursor，NAD+）前体通过激活SIRT1，促进p66Shc的去乙酰化，导致其功能失活，从而进一步降低ROS水平。ROS的减少能够抑制EMT过程，逆转肿瘤细胞的侵袭性表型^［41］。这一机制表明，靶向p66Shc或利用NAD+前体调控其活性，有望成为治疗三阴性乳腺癌的有效策略。

p52Shc作为一种关键的信号适配蛋白，通过其SH2结构域与GRB2相互作用，在RAS/MAPK信号通路的传导中发挥重要作用。为了干扰GRB2‑SOS复合物的形成，研究者设计了基于p52Shc SH2结构域的竞争性多肽。这些多肽通过与GRB2的SH2结构域竞争性结合，有效阻断了GRB2与SOS的相互作用，从而抑制了RAS/MAPK信号通路的激活^［24］。这种策略能够精确调控信号传导的强度和持续时间，进而影响细胞的增殖和分化过程。通过这种方式，p52Shc靶向策略不仅为调节细胞信号传导提供了创新的方法，还展现出在治疗相关疾病方面的潜在应用价值。

p66Shc沉默可增强多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly （ADP‑ribose） polymerase Inhibitors，PARP）抑制剂对三阴性乳腺癌（triple‑negative breast cancer，TNBC）的敏感性。实验表明，p66Shc缺失的TNBC细胞对PARPi联合多柔比星治疗的敏感性明显降低。p66Shc通过以下机制增强治疗效果：一是ROS依赖性细胞毒性，ROS清除剂可逆转治疗敏感性；二是激活凋亡信号通路，联合治疗明显增加p66Shc高表达TNBC细胞的凋亡率；三是DNA损伤积累的独立性，p66Shc对治疗敏感性的影响独立于DNA双链断裂（DNA double‑strand break，DSB）积累。基于p66Shc的作用机制，SHC1抑制剂可能成为新型联合治疗策略的关键。通过表观遗传调控上调p66Shc表达，联合PARPi和多柔比星治疗可能取得最佳疗效。此外，p66Shc的表达水平可作为生物标志物，指导多柔比星剂量调整，降低副作用。针对p66Shc介导的氧化应激信号，开发新型SHC1抑制剂可能逆转TNBC对PARPi的耐药性^［44］。

SHC1异构体（p46Shc、p52Shc和p66Shc）在正常细胞中广泛参与信号传导，包括胰岛素信号。p52Shc通过调控PI3K/AKT信号影响胰岛素敏感性和能量代谢，其缺失可导致胰岛素抵抗和代谢紊乱，增加脱靶效应风险^［36］。且肿瘤细胞代谢适应性强，可能通过激活替代信号通路克服治疗压力。p52Shc通过PI3K/AKT/mTOR信号促进细胞存活和增殖，p66Shc缺失可能激活p52Shc代偿机制，维持肿瘤细胞存活^［40］。SHC1异构体表达和功能在不同肿瘤中差异明显，需建立基于异构体表达谱的患者分层模型指导治疗。p66Shc表达水平可作为生物标志物，预测PARP抑制剂联合化疗疗效，且异构体表达动态变化需深入研究^［44］。

5 讨论

5.1 SHC1在肿瘤迁移与侵袭的机制的深入探讨

SHC1在肿瘤细胞的迁移与侵袭过程中扮演着关键角色，其机制错综复杂且多维度。深入探究这些机制，对于理解肿瘤恶性进展的本质具有重要意义。首先，SHC1通过激活MAPK/ERK信号通路，与EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶相互作用，引发一系列级联反应，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。这一过程涉及SHC1的磷酸化、与GRB2‑SOS复合物的结合以及Ras的激活，从而调控细胞骨架的重排和细胞运动性^［24］。其次，SHC1对PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控作用也不容忽视。通过与受体的结合和磷酸化，SHC1招募PI3K相关分子，激活下游信号，进而影响细胞的存活、增殖和迁移能力^{［31‑34］}。此外，SHC1在诱导上皮‑间质转化方面的作用进一步增强了肿瘤细胞的侵袭性。通过与TGF‑β信号通路的交互作用，SHC1能够促进EMT相关基因的表达，使上皮细胞获得间充质细胞的特性，从而更容易脱离原发灶并侵入周围组织^{［35，38］}。同时，SHC1对细胞骨架的精细调节也为肿瘤细胞的迁移提供了结构基础，其通过与黏着斑激酶等分子的相互作用，调控RhoA和Ras等信号通路，影响细胞的形态变化和运动方向^{［44‑46］}。最后，SHC1在肿瘤微环境中的作用不容小觑，它通过影响免疫细胞的浸润、外泌体的分泌以及肿瘤细胞的代谢特性，塑造了一个有利于肿瘤侵袭和迁移的微环境^［4，52］。

5.2 针对SHC1的治疗策略的发展与挑战

针对SHC1开发治疗策略为抑制肿瘤侵袭和转移提供了新方向，但在发展过程中也面临诸多挑战。针对p66Shc的ROS抑制策略在三阴性乳腺癌中展现出逆转EMT的潜力^［40］，但其临床应用受限于代谢调控的广谱性。此外，p66Shc沉默虽可增强PARP抑制剂敏感性，但p66Shc缺失可能通过激活p52Shc代偿机制维持肿瘤存活^［39］，提示单一靶向策略需结合异构体动态监测以优化疗效。

基于p52Shc SH2结构域的竞争性多肽在抑制RAS/MAPK信号传导中表现出高选择性^［24］。然而，p52Shc通过PI3K/AKT通路参与正常细胞的胰岛素敏感性调控^［55］，其长期抑制可能引发代谢紊乱。此外，肿瘤微环境中机械力信号可能通过FAK/p52Shc/SOS1轴激活旁路Ras信号^［45］，削弱多肽疗效。因此，开发时空可控的递送系统是提升靶向精准性的关键。

RNA干扰技术沉默SHC1基因在体外实验中明显抑制肿瘤迁移^［8］，但体内应用面临递送效率低和免疫原性风险。SHC1通过调控外泌体分泌塑造免疫抑制微环境^［51］，但靶向SHC1的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor T‑cell therapy，CAR‑T）疗法需克服T细胞浸润不足及PD‑L1上调引发的耗竭^［52］。未来研究需结合单细胞测序技术解析SHC1与免疫检查点的共表达模式，以设计联合阻断策略。

SHC1异构体表达谱的动态变化可能成为疗效预测标志物。例如，p66Shc高表达的TNBC患者对PARPi联合化疗响应更佳^［43］，而p52Shc主导的PI3K/AKT激活提示AKT抑制剂联用必要性^［26］。然而，现有检测技术难以区分亚型定位及翻译后修饰状态^［37］。开发基于质谱的磷酸化蛋白组学或空间转录组技术，将有助于实现精准分层治疗。

5.3 SHC1在肿瘤患者预后评估中的应用前景

SHC1在肿瘤患者预后评估中展现出广阔的应用前景，其表达水平与多种肿瘤的进展和患者生存率密切相关。首先，SHC1的表达水平可作为预测肿瘤侵袭性和转移风险的独立生物标志物。在肝细胞癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中，SHC1（尤其是p66Shc亚型）的高表达与肿瘤的侵袭性增强、转移率升高以及患者总生存期缩短明显相关^{［35，38，39］}。例如，SHC1通过调控TGF‑β/Smad信号通路促进EMT，其表达水平与术后复发风险呈正相关^［38］；在前列腺癌中，p66Shc通过ROS依赖性机制促进去势抵抗性进展，其表达升高提示患者对内分泌治疗的耐药性^［42］。这些发现提示，SHC1的定量检测可辅助临床分期分层，并为个体化治疗方案的制定提供依据。

其次，SHC1的异构体动态变化可能成为预后评估的关键指标。如前所述，p52Shc和p66Shc通过激活MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路分别驱动肿瘤增殖与代谢重编程，而p46Shc则通过调控线粒体ROS影响免疫微环境。例如，在乳腺癌中，p66Shc的高表达与EMT标志物上调及转移风险增加相关^［38］；而p52Shc的异常激活可通过增强PI3K/AKT信号导致化疗耐药^［28］。因此，未来需建立基于SHC1异构体表达谱的多维预后模型，结合转录组和蛋白质组学技术，动态监测不同亚型的比例变化，以更精准地预测肿瘤进展和治疗响应。

此外，SHC1与肿瘤免疫微环境的相互作用为其预后价值增添了新的维度。SHC1的高表达与M2型巨噬细胞浸润、免疫检查点分子（如PD‑L1）上调及T细胞耗竭明显相关^［4］。例如，在肾透明细胞癌中，SHC1通过EGFR‑Akt通路促进免疫抑制性外泌体分泌，为肾透明细胞癌的预后评估提供了新的分子靶点和无创检测策略^［51］。这提示SHC1不仅可作为预后标志物，还可能成为免疫治疗疗效的预测指标。通过整合SHC1表达与免疫浸润特征，可筛选出从PD‑1/PD‑L1抑制剂治疗中获益的优势人群，同时规避因免疫微环境抑制导致的治疗失败风险。

5.4 展望未来

目前SHC1的检测多基于免疫组化或qPCR，需建立跨平台、高灵敏度的检测方法（如数字PCR或单细胞测序）以提高结果的可比性。SHC1的表达可能随治疗压力发生代偿性变化，需开发实时监测技术以指导动态治疗调整。结合基因组、代谢组和影像学特征，构建多模态预后模型，提升预测的全面性。综上，SHC1在肿瘤预后评估中兼具机制指导性和临床实用性。未来研究需进一步开展大规模前瞻性队列验证，明确其在不同瘤种、治疗阶段及人群中的特异性价值，推动其从基础研究向临床实践的转化。

作者贡献度说明：

郑泽洲：论文选题、撰写；孙榕、符彦淞：设计论文框架；李宁，程端仪：参与文献搜集与整理；冯基高：修改与提供项目资金支持；赵建农：指导老师。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省自然科学基金(823RC593)