反复发作腹膜透析相关性腹膜炎的研究进展

Recent advances in the study of persistent peritoneal dialysis‑associated peritonitis

摘要

反复发作的腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis‑associated peritonitis，PDAP）是导致患者腹膜纤维化、转入血液透析、死亡的主要原因，主要分为复发性、再发性、重现性PDAP。与初次发作的PDAP相比，具有更高的技术失败风险和死亡率，以及更低的完全治愈率。目前关于其流行病学、诊断、治疗、预防的细节尚未完全阐明，因此提高临床对反复发作PDAP不同亚型的认识和理解至关重要。本文结合近年来国内外的临床研究，旨在加强对反复发作PDAP了解，为下一步反复发作PDAP的治疗和预防提供建议。

Abstract

Persistent peritoneal dialysis‑associated peritonitis （PDAP） is the leading cause of peritoneal fibrosis， hemodialysis transfer， and death in patients， and are classified primarily as recurrent， relapsing， or repeat peritonitis. Persistent PDAP is associated with higher risks of technical failure and mortality， and lower rates of complete cure， compared with first‑episode PDAP. The details of its epidemiology， diagnosis， treatment， and prevention have not been fully elucidated， so it is crucial to improve clinical understanding of the different subtypes of Persisten PDAP. This article aims to enhance the understanding of persistent PDAP and provide suggestions for the next step in the treatment and prevention of Persistent PDAP， taking into account the clinical studies conducted in recent years at home and abroad.

Graphical abstract

关键词

腹膜透析 / 腹膜透析相关性腹膜炎 / 复发 / 再发 / 重现

Key words

Peritoneal dialysis / Peritoneal dialysis‑associated peritonitis / Relapsing / Recurrent / Repeat

随着慢性肾脏病患者不断增加，肾代替治疗的需求也不断升高。据统计，全球有超过350万慢性肾脏病患者接受维持性透析治疗^［1］。腹膜透析（peritoneal dialysis， PD）是终末期肾病肾代替治疗方式之一，与血液透析相比，其具有保护残肾功能、更好的肾移植预后等优点^［2］。这可能与其具有更高的血流动力学稳定性、更少的缺血肾脏损伤和较少炎症介质有关^［3］。新型冠状病毒（COVID‑19）流行期间，慢性肾病患者及维持性透析患者更容易感染该病毒。然而，Jiang等^［4］发现腹膜透析人群感染COVID‑19概率与普通人相近，这是由于腹膜透析操作方便，患者可以居家自行完成，并且可以联合远程医疗系统协助诊治，减少患者与其他人接触或去医疗机构就诊的机会，从而降低COVID‑19感染风险^［5］。尽管腹膜透析有许多优势，但在世界部分地区其使用率仍相对较低，这主要与其并发症有关^［6］。腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis‐associated peritonitis， PDAP）是腹膜透析的主要并发症。在接受腹膜透析的患者中，约20%的死亡与PDAP相关^［7］，尤其是反复发作的PDAP，是导致腹膜纤维化、住院时间延长、治疗费用增加、转为血液透析的主要原因^［8］。PDAP是发生心血管事件的独立危险因素，其发生风险随着PDAP的反复发作而增加^［9］。因此了解反复发作腹膜炎不同亚型的定义、流行病学、原因、诊断、治疗及预防因素，为临床医生提供指导，是十分必要的。

1 反复发作PDAP的定义

反复发作的PDAP的大致特征取决于症状持续时间和致病微生物。国际腹膜透析协会（International Society for Peritoneal Dialysis， ISPD）发布的指南重新修正及明确关于反复发作的PDAP的定义^［10］。（1）复发：在先前PDAP完成治疗的4周内再次发作，且①两次发作都是由相同菌种引起，②任意一次发作培养报告为阴性；③两次发作均缺少关于病原体的信息；（2）再发：在先前PDAP完成治疗的4周内再次发作，且两次发作为不同菌种；（3）重现：在先前PDAP完成治疗的4周后再次发作，且为同一病原体（图1）。

2 反复发作PDAP的流行病学

在ISPD持续质量改进的努力下，33个国家/地区的登记数据表明PDAP的发病率显著下降，从1992年的每患者/每年0.600次发作降至2019年每患者/每年0.303次。虽然PDAP的发病率逐年下降，但是各地区、国家与国家之间仍存在巨大差异^［8］。并且在一项全世界PDAP预后的多中心研究中发现，平均大约有9%的PDAP患者治疗后复发或再发。Pindi等^［11］研究发现，在100名PDAP患者中，有81%PDAP患者为单次发作，而19%PDAP患者为反复发作，其中9%PDAP患者为复发。赵巧^［12］多中心研究发现，在625例PDAP患者中，256例患者发生反复发作PDAP，其中有50例患者发生65例次（5.99%）复发性PDAP，43例患者发生46例次（4.24%）再发性PDAP，35例患者发生42例次（3.87%）。

3 反复发作PDAP的原因

长期留置透析管、反复换液、操作不规范是PDAP发作的主要原因^［13］，而PDAP反复发作除上述原因之外，与生物膜形成、微生物种类相关。生物膜的形成不仅对先天性和适应性免疫防御系统具有高度抵抗，对抗生素也有很强的抵抗力，这与生物膜形成后细菌结构及代谢方式改变相关，部分细菌会在抗生素使用中存活下来，增强其耐药性，形成小菌落而导致感染的反复发生^［14］。Sampaio等^［15］通过培养方法评估导管上的微生物密度，并分离微生物发现生物膜菌落达到一定数量后，会克服免疫屏障，这可能是引起PDAP再次发作的原因。Haivas等^［16］研究表明凝固酶阴性葡萄球菌是最可能导致PDAP反复发作的原因。Szeto等^［17］研究表明金黄色葡萄球菌更容易引起复发，而金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、大肠埃希菌更容易引起重现。PDAP合并多种微生物感染，也需关注PDAP反复发作的可能，并且肠源性多种微生物感染预后更差^［18］。

4 反复发作PDAP的诊断

PDAP主要通过体格检查、腹透流出液白细胞计数和微生物培养进行诊断，根据ISPD的最新建议^［10］，在下列中出现两项或以上时诊断PDAP：（1）有腹痛和/或腹透流出液混浊的临床表现；（2）腹透流出液白细胞计数>100/μL（腹透液至少留腹2 h），且中性粒细胞>50%；（3）腹透流出液培养阳性。反复发作PDAP作为PDAP的特殊类型，与微生物种类息息相关。但在大多数情况下，PDAP发作后3 d左右才能获得微生物培养结果，导致靶向抗生素治疗延迟以及抗生素耐药率增加。因此早期识别微生物种类，对于复发性、再发性、重现性PDAP的鉴别诊断有极大的帮助。目前，人们已经开发出一些方法来增强腹透液微生物培养的阳性检出率。离心法相较于传统法细菌阳性检出率更高，BacT/Alert培养系统相较于普通培养系统细菌阳性检出率更高^［19］。既往研究采用悬挂静置+离心培养法，不仅提高了阳性检测率，还缩短了培养时间^［20］。腹透液反复离心和盐水洗涤已被证明可以提高样本浓度，缩短细菌培养时间^［21］。宏基因组二代测序（metagenomics next‑generation sequencing， mNGS）是对特定样品中的全部病原体微生物的遗传物质进行高通量测序，通过基因分析获取病原体基因序列，从而确定微生物类型^［22］，相较于传统培养法，在培养阴性和使用过抗生素的患者中有更高的检出率、更快的检出速度，并且能进行耐药基因测序，为早期治疗提供依据，但mNGS的成本远高于传统培养，临床上仍以传统培养为首选^［23］。

除了提高微生物培养阳性检出率外，一些新技术也有助于反复发作PDAP的鉴别诊断。Szeto等^［24］研究发现在抗生素治疗开始后5 d，腹透流出液中检测到的内毒素水平可能预测由革兰阴性细菌引起的反复发作PDAP的发生，并且还发现腹透流出液中的细菌DNA片段水平在抗生素治疗前后升高对复发和再发性PDAP有预测作用^［25］。Virzi等^［26］研究证实腹腔中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是PDAP诊断的可靠标志物，并且可能与PDAP预后相关。NGAL试纸条是一种在家庭评估中有用且可靠的检测方法，可能有助于PDAP的早期识别。

5 反复发作PDAP的治疗

5.1 再发性PDAP的治疗

Szeto等^［27］研究表明与对照组相比，再发性PDAP多由非假单胞菌革兰阴性菌感染引起，并且常合并混合细菌感染，其治愈率更低，死亡率更高，使用万古霉素和头孢他啶作为经验性治疗与头孢唑林和氨基糖苷类药物相比具有更好的治疗效果。另一种脂肽类抗生素达帕托霉素，在治疗与生物膜形成相关的再发性PDAP病例中，能迅速达到对葡萄球菌属的最低抑菌浓度，从而成功治愈再发性PDAP^［28］。但ISPD仍建议在再发性腹膜炎治疗中进行导管拔除和再置管^［10］。

5.2 复发性PDAP的治疗

复发性PDAP多是由凝固酶阴性葡萄球菌和假单胞菌引起的，与再发性PDAP类似，万古霉素和头孢他定作为经验性治疗有更好的治疗效果^［27］。如果培养出耐甲氧西林金葡菌，万古霉素仍是首选药物。Szeto等^［29］一项回顾性研究表明，对于耐甲氧西林金葡菌PDAP，辅助使用利福平，能有效降低复发的风险。在一项对于假单胞菌PDAP的回顾性研究中发现腹透流出液白细胞计数>100×10⁶/L且持续5 d以上，补救性抗生素治疗仍有1/3患者复发，并且联合3种抗生素治疗并不能改善预后^［30］。Dursun等^［31］研究表明腹腔注射免疫球蛋白联合治疗可以减轻对抗生素治疗无效的复发性PDAP患者腹膜炎再次发作的风险。在一项单中心回顾性研究中，对发生或有高危因素发生复发性PDAP的患者，进行导管拔出和再置入，约有63.6%的患者继续维持腹膜透析1年以上^［32］。

5.3 重现性PDAP的治疗

重现性PDAP与初次发作病原体相同，需要根据药敏结果进行经验性治疗^［10］。重现性PDAP主要由凝固酶阴性葡萄球菌引起。美国的一项报道通过腹腔给予万古霉素、庆大霉素以及阿替普酶，口服利福平成功治愈了重现性PDAP^［16］，但还需要更多的研究进一步证明。虽然拔出导管仅是重现性PDAP的相对指征^［10］，但反复发作后未拔除导管而重新出现复发或重现的概率接近60%^［33］。

6 反复发作PDAP的预防

6.1 自动化腹膜透析

自动化腹膜透析（automated peritoneal dialysis， APD）是用自动化机器代替手工操作，可以在夜间睡眠中完成的居家PD治疗方式^［34］。Kokubu等^［35］研究表明在PD患者最初的治疗方式选择中，首选APD而不是持续性非卧床PD，接受APD的患者发生PDAP的风险较低。这可能与APD操作时较少的连接数和透析液较短的停留时间相关，从而减少APD治疗患者的接触污染而减少腹膜炎的发生^［35］。传统APD实现了治疗模式和目标剂量智能化，但在治疗过程中无法实时反馈透析关键变量、动态评估透析疗效、及时发现潜在风险^［35］。最近，远程监控系统（remote monitoring， RM）联合APD很好的解决了这一问题。RM技术可以通过设备或软件收集APD患者临床数据，及时传输至腹透析中心并分析^［36］。RM‑APD可以通过腹膜透析滤出液、腹膜透析管出口的影像图片传输回医护终端，及时评估PDAP情况及治疗效果，及时发现PDAP的发生，从而减少PDAP反复发作^［37］。Paniagua等^［38］研究发现RM‑APD可以增加APD治疗的优势，包括提高生存率，减少并发症发生。多中心队列研究发现与传统APD患者相比，在疫情期间RM‑APD患者不仅能提供连续性治疗，还能有效的预防COVID‑19感染^［39］。这些结果表明RM‑APD可能是预防PDAP发作的首选方法，未来需要更多的研究进一步证实。

6.2 反复发作PDAP的常规预防

反复发作PDAP的常规预防与PDAP相似，包括导管置入时机，导管出口部位护理，以及胃肠道、妇科手术时预防性使用抗菌药物^［10］。ISPD推荐每日于导管出口处使用抗生素乳膏，有助于预防腹膜炎的发作^［10］。Lin等^［40］研究发现适当固定导管出口，减少出口的机械应力有助于减少导管出口的感染。ISPD推荐在结肠镜检查和侵入性妇科手术中预防性使用抗生素^［10］。结肠镜检查引起PDAP主要与泻药、内镜充气促进细菌的跨壁迁移相关^［41］。虽然胃镜检查相对无菌，但胃镜检查引起的PDAP更应该引起重视。有研究发现胃镜检查后约有3.9%患者发生PDAP，与常规PDAP不同，主要是混合菌和革兰阴性菌感染，并且有部分患者感染口腔来源的微生物^［42］。PDAP患者因注意胃肠道的管理，以及在胃肠镜下治疗的感染风险，有研究报道胃镜下治疗与PDAP发生正相关，预防性使用抗生素能有效减少PDAP发生^［42］。

6.3 反复发作PDAP的初治预防

6.3.1 抗生素的使用

ISPD指南推荐在留取病原学后应立即启动经验性抗菌治疗，并且同时覆盖革兰阳性和革兰阴性菌^［10］，过晚治疗或者单独使用抗生素更容易导致PDAP的复发。对多个国家PDAP患者研究发现对于革兰氏阳性或培养阴性的腹膜炎，经验性使用头孢唑林和万古霉素的腹膜炎治愈率没有明显差异^［43］。加拿大的另一项研究也得出类似的结论，并且发现万古霉素血清浓度与PDAP复发相关^［44］。Szeto等^［45］研究表明在ISPD推荐范围之外延长抗生素治疗时间并不能提高治愈率或降低复发、再发腹膜炎的风险，并可能导致更高的再次发生腹膜炎的风险。

6.3.2 生物膜的清除

目前应对生物膜形成，拔除导管并再次置入是主要的方法，但还是有少许研究使用一些治疗手段，成功治愈生物膜形成的PDAP的案例。研究表明阿替普酶可以增加生物膜通透性，有助于抗生素的渗透，从而提高反复发作PDAP的治愈率^［46］；牛磺罗定具有生物杀灭活性和生物膜脱落效应，从而减少PDAP反复发生^［47］；Racenis等^［48］体外研究发现噬菌体可以有效的清除金黄色葡萄球菌引起的生物膜。然而，刘爱春等^［49］研究发现导管生物膜与PDAP并无绝对相关性，可能只是长期定植在导管内，并无致病性。综上所示，生物膜与PDAP反复发作的关系尚未有明确的机制，仍需进一步探究。

6.4 反复发作PDAP的危险因素预防

既往的研究已经证实了C反应蛋白、血清白蛋白、血红蛋白、高纤维蛋白原水平、长PD持续时间是PDAP发作的危险因素^［50］，反复发作的PDAP还与一些危险因素相关。Tang等^［51］研究证明系统免疫炎症指数（SII）、高密度脂蛋白胆固（HDL‑C）、C反应蛋白（CRP）是PDAP反复发作的独立危险因素。在革兰阳性或培养阴性感染引起的PDAP患者中，肌酐清除率>5 mL/min，其复发和再发的可能性明显高于无尿患者^［52］。PDAP患者治疗期间的高葡萄糖暴露与复发和再发腹膜炎的发生率增加有关^［53］，这可能与其引起的代谢紊乱、炎症反应导致腹膜功能障碍相关^［54］。

7 结论

在PD患者中反复发作的PDAP是导致患者腹膜纤维化、转入血液透析、死亡的主要原因。最新的ISPD指南重新修订了反复发作PDAP的定义，并且将复发性PDAP、再发性PDAP、重现性PDAP认为是不同的亚型，具有不同的危险因素和微生物病因，因此需要考虑不同的管理方式。然而，关于不同亚型的发病率及预后报道不尽相同，需要开展更多大样本、前瞻性、多中心研究，以明确反复发作PDAP的流行病学情况。反复发作PDAP的诊断主要依靠培养法，然而PDAP常合并多种细菌感染并且培养法培养时间长，没有针对性使用抗生素会导致细菌耐药性增加，以及其它病原体的残留，从而影响愈后。最近mNGS、16S rRNA等新技术因为经济成本限制了在临床的应用，在反复PDAP诊断中仍需要快速、准确、经济识别病原体的方法。反复发作PDAP治疗上仍有许多争议，并且多数治疗方法仅来自个案报道，对于抗生素、尿激酶的使用及评估拔除导管的时间仍需更多的研究去验证。许多研究表明RM‑APD可以增加APD治疗的优势，包括提高生存率，减少并发症发生，这或许是反复发作PDAP预防的新趋势，需要更多的研究去验证。

作者贡献度说明：

单家玮：负责文章的构思与设计、研究资料的收集与整理、论文撰写；刘彪、陈春苗：负责论文格式修订、整理；李冰：负责文章的质量控制及审校、对文行整体负责，监督管理。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82370697)

国家卫生健康委员会热带病防治重点实验室开放基金(2020‑PT310‑009)

海南省临床研究中心项目(LCYX202409)

海南省重点研发项目(ZDYF2020126)