晚期糖基化终末产物及棕色脂肪组织在糖与脂代谢异常中的研究进展

Research progress on advanced glycation end products and brown adipose tissue in glucose and lipid metabolism disorders

摘要

本文主要就晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）与糖及脂代谢异常的相关性及研究进展进行综述，为相关疾病的防治提供依据。依托PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普网，筛选2005~2025年文献。通过预定义的纳入和排除标准筛选检索到的研究，提取重要数据及观点。发现AGEs可参与调控糖及脂代谢以及炎症的形成，在口腔炎症性疾病及全身系统性疾病中发挥重要作用；BAT的激活可通过产热耗能来调节全身的能量平衡，改善全身系统性疾病并对口腔与肠道微生物造成影响。本文系统阐述了AGEs的形成途径及其与糖及脂代谢调控的关联机制，重点解析了AGEs在口腔疾病病理进程中的作用特征；同时全面论述了BAT的解剖定位、生理功能及其分子调控网络，总结了BAT在全身系统性疾病与口腔疾病领域的最新研究突破，并探讨了AGEs与BAT之间的交互作用。

Abstract

This article reviews the correlation and research progress between advanced glycation end products （AGEs） and brown adipose tissue （BAT）， as well as abnormal glucose and lipid metabolism， for the purpose of providing a basis on the prevention and treatment of related diseases. Relying on PubMed， Embase， Web of science， Cochrane Library， CNKI， Wanfang Database， and VIP， the literature from 2005 to 2025 was screened. Predefined inclusion and exclusion criteria were used to screen the identified studies and extract important data and perspectives. It was found that AGEs can participate in the regulation of glucose and lipid metabolism and the formation of inflammation， and play an important role in oral diseases and systemic diseases. The activation of BAT regulates the energy balance of the whole body through thermogenesis and energy dissipation， improves systemic diseases， and affects oral and intestinal microbes. This review systematically elaborates the formation pathways of AGEs and their association mechanism with the regulation of glucose and lipid metabolism， and focuses on the analysis of the role characteristics of AGEs in the pathological process of oral diseases. At the same time， the anatomical positioning， physiological function， and molecular regulatory network of BAT are comprehensively discussed， the latest research breakthroughs in the field of systemic diseases and oral diseases of BAT are summarized， and the interaction between AGEs and BAT is discussed.

Graphical abstract

关键词

糖代谢 / 脂代谢 / 晚期糖基化终末产物 / 棕色脂肪组织 / 口腔炎症性疾病

Key words

Glucose metabolism / Lipid metabolism / Advanced glycation end products / Brown adipose tissue / Oral inflammatory diseases

糖及脂代谢是维持人体能量平衡和细胞功能的关键过程。糖及脂代谢异常可促使糖尿病（Diabetes，DM）、高胆固醇血症及心血管疾病等多种疾病的产生，严重威胁人类健康，并成为了国家社会发展的重大公共卫生问题。代谢性疾病的全球患病率正在逐年上升^［1］。本文将阐述晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）与糖及脂代谢的相关性以及二者通过介导糖及脂代谢对全身疾病进展的影响，从而为特定病理状态的管理揭示创新性干预策略，继而启发性提出非传统治疗途径。

1 糖及脂代谢异常

糖代谢异常由介导单糖代谢相关酶系及内分泌因子的构象稳定性、功能活性或稳态水平发生明显偏离所致。糖代谢失衡可触发胰岛β细胞代偿功能进行性衰退，继而引发血糖稳态失衡，打破正常糖耐量向DM前期及临床DM方向的演变路径^［2］。脂质通过β‑氧化途径参与生物效能转化，脂肪组织则作为动态储能单元，协同骨骼‑肌肉复合体实现脏器缓冲防护，并通过隔热效应抑制热量耗散，同时确保脂溶性维生素的生物利用度。脂质代谢紊乱系因遗传/环境因素干扰脂类分子及其分解产物的合成、转运或降解，导致其组织分布或功能特性偏离生理稳态。

2 AGEs与糖及脂代谢异常

2.1 AGEs的形成方式

AGEs是过量的糖和蛋白质结合的产物，AGEs的形成包括美拉德反应、多元醇途径及脂质过氧化3种方式。AGEs是一类经由非酶促美拉德反应形成的结构异质性分子群体，其形成源于膳食组分，特别是还原性糖类与氨基前体物质在热加工处理中的化学转化过程^［3］。美拉德反应最早被应用于食品工业，是指食物在热加工或储存过程中逐渐变成棕色的现象^［4］。超过10%的食物中AGEs可直接在肠道中吸收并释放到血液中，且美拉德反应是AGEs形成的主要机制^［5］。糖基化是导致AGEs形成的最重要的翻译后蛋白质修饰之一，这种修饰可以改变蛋白质的结构和功能^［6］。蛋白质的糖基化是一个自然缓慢的过程，其涉及糖与碳水化合物衍生的活性羰基化合物对氨基酸中的活性氨基和胍功能进行化学修饰^［7］。葡萄糖对赖氨酰侧链和N末端氨基的糖化是蛋白质糖基化中的主要糖基化过程，包括早期与晚期两个阶段，在早期糖基化过程中，葡萄糖将蛋白质糖基化至果糖胺，糖胺及席夫碱被认为是早期糖基化加合物，而在晚期糖基化过程中，果糖胺降解为许多稳定的终末期加合物，称为AGEs^［8］。在糖基化过程中经历重排、氧化、脱水、缩合、碎裂和环化等多重反应，最终导致AGEs的不可逆性形成^［9］。多元醇途径也是促使AGEs形成的重要途径，高血糖会促使机体细胞内的葡萄糖水平升高并流向多元醇途径，醛糖还原酶作为限速酶，通过其氧化还原活性不可逆地引导葡萄糖向山梨醇的代谢分流。而后山梨醇又被山梨醇脱氢酶转化为果糖^［10］。多元醇途径的过度激活将促使果糖及磷酸丙糖等代谢物的积累，而这些代谢物的积累又会促使高反应性分子如3‑磷酸果糖、二羰基衍生物、乙二醛、甲基乙二醛及3‑脱氧葡萄糖酮的产生，这些高反应性分子与细胞内外蛋白相互作用最终形成AGEs^［11］。除前两种形成方式外，脂质过氧化也可促使AGEs的形成。脂质过氧化产物可形成丙二醛和甲基乙二醛等活性羰基化合物，而这些羰基化合物是由不饱和脂肪酸的氧化衍生而来，也可由氨基酸分解产生的酮形成，活性羰基在正常代谢过程中不断产生^［12］。但当活性羰基化合物的产生过量时，AGEs就会积累^［13］。

2.2 AGEs与糖及脂代谢

AGEs属于DM的副产物，DM主要表现为糖代谢紊乱，在机体高血糖状态下，AGEs在血液和身体组织中积累，产生各种细胞内和细胞外分子的不可逆性的交联，并激活AGEs受体（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE），从而刺激产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）并激活氧化应激的下游信号通路，且外源性AGEs也会引发胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征^［14］。AGEs与RAGE的分子互作可诱导特定信号传导网络的活化，其异常蓄积及受体的转录增强已被证实与多种慢性疾病存在不可忽视的关联。该信号轴在病理性病程演进中的潜在致病机制有待进一步研究。胰岛素分泌亢进、胰岛素信号转导障碍、脂质稳态失衡及过量脂肪摄入均可引发低度全身炎症^［15］。相关研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator‑activated receptor γ，PPARγ）可抑制高糖诱导的小鼠主动脉平滑肌细胞中AGEs受体RAGE的表达^［16］。PPARγ激动剂可使上皮细胞的RAGE mRNA表达减少，从而阻断AGEs与RAGE的结合，使细胞对AGEs介导炎症的易感性降低^［17］。反之，AGEs也可对PPARγ产生影响。相关细胞实验表明，AGEs和高葡萄糖可使3T3‑L1细胞中的PPARγ、油滴及脂联素等脂肪细胞标志物水平降低，从而使细胞的分化能力受损^［18］。PPARs是作为配体激活的转录因子而发挥作用的核受体，其与代谢紊乱相关。PPARs以3种亚型存在：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，对于所有PPARs亚型而言，脂质都是其内源性配体，与代谢直接相关，PPARs与视黄X受体形成异二聚体，在配体结合后，可调节下游靶基因的基因表达，这主要取决于共阻遏因子或共激活因子的存在，这也将促使细胞、增殖、分化和存活变得复杂，并使细胞出现特异性调节^［19］。PPARγ是一种配体诱导的转录因子，可调节参与炎症控制以及脂质和碳水化合物代谢的基因^［20］。PPARγ不但与细胞内糖脂质代谢相关，而且其通过多因素驱动及调控网络失调，促进多种炎性病理进程的演进与恶化。PPARγ通过抑制核因子κB（nuclear factor kappa‑B，NF‑κB）的作用抑制促炎基因表达^［21］。PPARγ与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）对DM有不同程度的交互作用，PPARγ能减轻ApoE的致冠心病作用^［22］。机体处于高糖高脂微环境下，糖及脂代谢异常将促进机体炎症状态进展。PPARγ可参与调控脂肪代谢、脂肪生成以及炎症的形成。PPARγ激活可以使脂质代谢和线粒体形态或功能正常化，恢复生理性脂肪酸氧化，而不是病理性糖酵解开关^［23］。PPARγ的配体介导活化可诱导巨噬细胞向M2表型极化，进而上调抗炎因子的表达，同时明显抑制促炎细胞因子、趋化因子及肿瘤坏死因子的释放水平，并通过增强胰岛素受体下游信号转导途径的响应性，明显抑制外周组织的胰岛素抵抗。PPARγ在白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和BAT、大肠和脾脏中表达，然而，其在脂肪细胞中的表达水平明显占优，且对脂肪形成、能量稳态维持及脂质合成通路的调控具有核心功能。PPARγ失调与肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等疾病的发生、发展有关^［24］。同样参与脂质代谢的ApoE位于高密度脂蛋白颗粒上，在外周它同时可结合高密度脂蛋白和极低密度脂蛋白参与脂质代谢^［25］。相关研究表明DM患者血清中的PPARγ水平与AGEs成负相关^［26］。而PPARγ作为主转录因子发挥作用，通过激活脂肪特异性基因表达来促进前脂肪细胞的分化^［27］。相关研究表明低AGEs饮食与BAT存在负相关性，BAT标志物如神经调节素4（neuregulin 4，NRG4）及成纤维生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）的血清水平在WAT棕色化及BAT活性增强期间分泌增加^［28］，见图1。动物实验表明，AGEs受体RAGE与高脂饮食诱导的肥胖和肥胖所伴随的代谢功能障碍之间存在相关性，这是由于RAGE配体如甲基乙二醛浓度增加所致^［29］。一项关于DM的临床研究表明，与标准AGEs相比，非标准的AGE‑1与脂质代谢的相关性比葡萄糖代谢更加密切^［30］。目前AGEs与糖及脂代谢的相关作用多在肥胖与DM等代谢性疾病中阐述，其在口腔疾病中的潜在作用仍需进一步研究和探讨。

2.3 AGEs介导糖及脂代谢对相关疾病的作用及影响

2.3.1 AGEs与慢性炎症

AGEs是大分子物质与还原糖的非酶糖基化产物，高血糖会促使AGEs的产生^［31］。在DM患者中，过量氧化应激及ROS水平的升高不仅会引发蛋白质损伤，还会促进氧化脂质与葡萄糖的生成，从而加速AGEs的形成。AGEs的经典生物合成途径主要涉及还原性单糖或活性醛类物质的羰基与蛋白质中赖氨酸/精氨酸侧链的自由氨基发生非酶促缩合反应。这类修饰产物具有双重病理效应：一方面通过异常激活细胞内源性信号通路干扰正常生理功能，另一方面通过受体依赖性信号转导机制明显上调细胞膜表面RAGE的表达水平。在DM患者中，AGEs的羧基甲赖氨酸配体是RAGE的常见配体，RAGE可在各种炎症细胞上表达^［32］。除RAGE外，AGEs还存在其余几种不同的受体，如P60/OST‑48蛋白、80K‑H磷蛋白、半乳糖凝集素等^［33］。RAGE的配体除了AGEs外，还包括S100蛋白、补体C1q蛋白及非蛋白配体如DNA与糖胺聚糖，且很多RAGE配体，与组织损伤、炎症以及代谢应激相关^［34］。AGEs积累会对各种组织产生不利影响，因为AGEs会引起炎症并改变蛋白质的功能^［35］。当机体处于正常状态下，RAGE在各种细胞如平滑肌细胞、巨噬细胞及内皮细胞中以非常低的水平表达，而当机体处于疾病状态下，如DM、自身免疫性疾病或炎症性疾病时，RAGE表达水平升高^［36］。相关研究表明AGEs可充当危险信号，与晚期糖基化终产物受体RAGE结合，并主要通过激活下游信号通路，如NF‑κB、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen‑activated protein kinase，MAPK）信号通路，以诱导局部炎症反应^［37］。此外，还可激活转化生长因子β及c‑Jun氨基末端激酶信号通路，导致氧化应激和炎症增强^［38］。相关研究表明，可通过抑制RAGE/MAPK‑/NF‑κB通路来抑制AGEs的形成^［39］。NF‑κB信号转导蛋白作为一种炎症敏感调节因子，通常存在于细胞质中，形成精细的NF‑κB/IκB复合物，由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等细菌成分激活^［40］。AGEs诱导的ROS可通过产生硫代巴比妥酸反应物质及激活NF‑κB通路从而对内皮细胞产生负面作用^［41］。AGEs可通过对NF‑κB通路的刺激，从而增加促炎趋化因子白细胞介素的分泌^［42］。相关研究表明，AGEs可通过激活下丘脑中的Janus激酶及NF‑κB促炎途径，而Janus激酶促炎及NF‑κB途径会导致高脂肪饮食诱导的下丘脑胰岛素和瘦素抵抗，从而导致下丘脑功能障碍^［43］。

2.3.2 AGEs与代谢性疾病

甲状腺功能亢进（甲亢）和甲状腺功能减退（甲减）是由于机体甲状腺激素分泌异常而造成，可引起机体内分泌紊乱。AGEs的形成和积累随着氧化应激和炎症条件的增加而增强，甲状腺激素分泌亢进与减退与氧化还原失衡及活性氧累积存在明显关联。相关学者在研究甲状腺功能亢进患者的治疗是否会影响氧化应激标志物的水平中发现，甲状腺功能亢进症患者甲状腺功能恢复正常后可明显降低10%~25%的全身氧化应激负荷^［44］。在甲状腺功能亢进患者的血清中，AGEs的主要成分羧甲基赖氨酸水平升高，且甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进血糖正常的患者的皮肤自发荧光测量值升高^［45］。AGEs存在荧光特性，可在真皮组织中测量，皮肤自发荧光是一种测量AGEs水平的非侵入性方法^［46］。相关研究表明氧化应激与甲状腺功能亢进症的发病机制及其并发症有关，低水平sRAGE、高水平的AGEs和AGEs/sRAGE是甲状腺功能亢进症及其并发症的发病机制及风险生物标志物^［47］。糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是高血糖症患者在胰岛素分泌缺乏及升糖素等激素异常增高的情况下，引发的血糖浓度明显上升、酮体血症、尿酮排泄异常、体液丢失、离子平衡失调，并伴随酸碱失衡导致血液酸度升高的病理生理状态。DKA与AGEs‑RAGE轴间存在相关性，在DKA治疗期间的炎症可涉及到AGEs‑RAGE活性的两种代谢标志物水平变化，sRAGE短暂明显降低与D‑乳酸短暂明显增加^［48］。相关研究表明，DKA患者的AGEs和糖化白蛋白循环水平低于健康受试者^［49］。相关学者通过对两名严重DKA治疗期间发生临床脑水肿而死亡的患者大脑中RAGE和神经元密度的表达相关性进行研究，发现RAGE在血管、神经元和脉络丛中弥漫性表达，并与星形胶质细胞中的神经胶质纤维酸性蛋白共定位^［50］。

2.3.3 AGEs与口腔炎症性疾病

口腔疾病是指口腔组织在多种致病因素作用下引发的局部或全身性病理反应，其致病因素主要包括：外源性理化刺激、微生物异常定植、牙颌结构异常、系统性疾病继发影响等，这些因素可通过破坏口腔微环境稳态，导致组织发生特征性的形态与功能改变。AGEs可诱发低强度慢性炎症，并参与慢性疾病进程，研究表明AGEs与口腔病理之间存在密切关联^［51］。AGEs与牙体牙髓组织存在相关性，AGEs的积累可发生在牙本质胶原蛋白中，并受年龄和生理条件如血液中的葡萄糖水平的影响，因牙本质胶原蛋白需通过牙髓和小管获得营养^［52］。龋坏牙本质中AGEs的总含量要高于健康牙本质，且AGEs的增加会影响牙本质龋的疾病进展^［53］。AGEs可明显增加牙髓细胞中的碱性磷酸酶活性和钙化结节形成，AGEs增强了大鼠牙髓细胞的钙化电位，表明AGEs可能刺激DM牙髓组织的病理钙化^［54］。相关体外实验表明在根尖周肉芽肿中，RAGE在巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞中表达，且这些细胞类型还表现出抗诱导型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide sythase，iNOS）免疫反应性，这些细胞浸润在产生iNOS的细胞周围，表明这些分子可能在根尖周炎相关的组织损伤中起重要作用^［55］。临床研究表明发炎的牙髓中RAGE和高迁移率族蛋白1（high mobility group box‑1 protein，HMGB1）表达水平高于健康牙髓，而HMGB1是一种非组蛋白DNA结合蛋白，可被释放到细胞外间隙促进炎症进展，HMGB1与RAGE等细胞信号转导受体结合，参与炎症性疾病^［56］。这些研究表明AGEs/RAGE与牙体牙髓根尖炎症性疾病存在相关性。此外，DM患者牙周组织中AGEs的积累会加重牙周炎症，但具体机制尚未明确。T2DM的牙周病（periodontitis，PD）患者龈沟液中AGEs浓度相较于无T2DM的PD患者明显升高，表明AGEs与PD相关^［57］。研究表明DM促PD的发病机制可能是AGEs与牙龈卟啉单胞菌的LPS协同作用，刺激RAGE和Toll样受体2的表达，激活相关信号通路，最终导致人牙龈上皮细胞中的钙卫蛋白S100A8及S100A9的激活增加^［58］。相关研究表明即使在没有高血糖的情况下，AGEs也可参与PD的发生^［59］。且吸烟是导致牙周AGEs上调的影响因素之一，一项关于种植体周围炎的临床研究表明，吸烟者在种植体周围龈沟液中的AGEs含量与非吸烟者相比要高出4倍^［60］。由此可见AGEs与多种口腔疾病存在相关性，但具体机制阐述尚不明确，需进一步研究并探讨。

3 BAT与糖及脂代谢

3.1 脂肪组织的结构分布及生物功能

脂肪组织依据发育和功能的不同被分为WAT与 BAT。BAT在哺乳动物中被定义为富含多房性脂肪细胞的特殊产热器官，形态计量学分析显示其细胞直径明显小于白色脂肪细胞，胞浆内可见离散分布的多房性脂滴，并伴有高密度的线粒体网络。在解剖定位上，BAT主要富集于幼年哺乳动物及成年啮齿类、冬眠物种的肩胛间区、锁骨上区域和腋窝脂肪垫。WAT是脂肪组织，由含有一个较大脂滴的单房脂肪细胞构成，主要分布于皮下、网膜、系膜等部位。白色脂肪细胞由脂肪祖细胞定向分化形成，而棕色脂肪细胞则发育自Myf5阳性肌源性祖细胞，与骨骼肌具有发育同源性。传统生理学理论认为，BAT仅在新生儿阶段具有代谢活性，成年个体中不具备功能性BAT^［61］。直到有研究表明在成年人的锁骨上发现了BAT^［62］，且随着年龄的增长及饮食习惯的改变，BAT的代谢作用和活性会逐渐降低^［63］。

BAT的核心生理作用在于实现能量的高效耗散，而WAT的功能则是延缓散热、维持体温。米色脂肪组织是脂肪组织的一种混合形式，与WAT和BAT 具有共同的特征^［64］。与WAT不同的是，BAT以高度富集的线粒体及解偶联蛋白１（uncoupling protein 1，UCP1）为标志性分子，在交感神经递质释放的去甲肾上腺素能信号触发下，UCP1介导线粒体内膜质子梯度耗散，从而驱动非战栗性产热的生物学效应。而米色脂肪组织可以由前体细胞从头分化而来，也可以由白色脂肪组织转变而来，通过UCP1依赖和 UCP1非依赖的方式进行产热^［65］。此外，BAT的氧化代谢与内分泌调控存在不可忽视的相互作用，其生热效应可伴随多种活性肽类及脂联素的分泌，揭示BAT可能作为代谢‑免疫调节的枢纽器官。研究发现，BAT可改善人体的机体代谢，使组织中的内分泌因子成纤维生产因子‑21表达增高^［66］。而成纤维细胞生长因子‑21存在于多个组织中，可促进葡萄糖氧化，减少肥胖的发生^［67］。见图2。

3.2 脂肪组织棕色化的相关分子调控机制

PGC‑1α、PPARγ、UCP1、PR同源结构域含有蛋白质‑16（PR homologous domain containing protein‑16，PRDM16）是BAT活化最常见的调控因子。PGC‑1α以转录共激活因子身份与PPARγ形成复合物，通过表观遗传修饰靶向调控UCP1启动子活性，若无该通路协同作用，BAT的适应性产热响应将难以维持。PRDM16与PPARγ结合并激活其转录功能也可刺激BAT的形成。

3.2.1 UCP1及PGC‑1α

BAT由多房性脂肪细胞构成，其结构特征表现为离散分布的多房性脂滴及高密度线粒体网络，免疫蛋白印迹实验表明，BAT的线粒体和肝脏组织的线粒体中检测到几乎相同水平的线粒体蛋白，包括视神经萎缩1（optic atrophy 1，OPA1）、电压依赖性阴离子通道或称线粒体孔蛋白（voltage‑dependent anion channel or mitochondrial porin，VDAC）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）。而线粒体蛋白UCP1主要富集在BAT的线粒体中，随着温度的降低，蛋白表达会逐渐增加，在BAT中存在着线粒体之间活跃的脂代谢反应^［68］。研究表明UCP1缺乏会加剧饮食肥胖诱导的小鼠内皮功能障碍、血管炎症和动脉粥样硬化^［69］。过氧化物酶体增殖物激活受体γ‑辅活化因子‑1α（peroxisome proliferator activated receptor γ gamma coactivator 1α，PGC‑1α）主要在骨骼肌、心脏、肾脏、脑，对BAT的能量要求高，其在线粒体丰富的组织中表达，作为辅因子与PPARγ结合，作用于UCP1的启动子，对BAT的产热起到关键作用^［70］。PGC‑1α作为线粒体生物发生的核心调控因子，其在BAT与骨骼肌中的转录激活并非无法对冷暴露或β‑肾上腺素能受体激动做出快速响应，瞬时表达上调通过驱动UCP1依赖性产热程序，介导能量耗散型适应性生理反应。β‑肾上腺素能受体和细胞内的环磷酸腺苷cAMP均可对PGC‑1α进行调控，进而诱导UCP1的表达和棕色脂肪细胞的活化^［71］。

3.2.2 PRDM16及PPARγ

PRDM16在骨骼肌成肌细胞中的外源性过表达，可促使其向棕色/米色脂肪细胞谱系转分化，该过程依赖PRDM16与PPARγ形成的转录复合体对UCP1等产热基因的协同激活，从而驱动BAT的生成^［72］。PRDM16的功能不仅限于调控脂肪细胞，还能够与C末端结合蛋白1（C‑terminal binding protein 1，CtBP1）及C末端结合蛋白2（C‑terminal binding protein 2，CtBP2）结合抑制白色脂肪细胞的分化。同时PPARγ在WAT中呈现优势性表达，作为脂肪生成的核心调控因子，其通过动态调节UCP1基因的启动子活性，明显上调其转录水平，此外，PPARγ通过介导线粒体生物发生，最终驱动适应性产热的代谢表型，以调节WAT褐变并使BAT活性增强^［73］。见图3。

3.3 BAT介导糖及脂代谢对相关疾病的作用及影响

3.3.1 代谢性疾病

肥胖已成为一种全球性“流行病”，全球人口的平均体质量指数正逐渐增加。流行病学调查显示，截至2016年，全球逾19亿成年人存在体重超标问题，其中罹患肥胖症者逾6.5亿^［74］。脂肪体积病理性增生伴随脂质超载的脂肪细胞分泌促炎性脂肪因子，该过程导致免疫细胞的克隆扩增及促炎细胞因子的过度分泌，进而通过器官间对话介导多器官代谢稳态失衡，并加剧脂肪组织‑免疫系统互作的恶性循环^［75］。超重和肥胖属于代谢性疾病，是促使很多疾病发展的诱因^［76］。研究表明，BAT是一个非颤抖性产热的部位，可用于治疗肥胖，BAT有助于调节小型啮齿动物的全身能量消耗及体脂含量^［77］。BAT可保护体温稳态，调节能量平衡和体重，并调控啮齿类模型的糖脂稳态^［78］。相较于WAT，高脂饮食喂养的小鼠BAT中免疫细胞相关基因的表达水平及巨噬细胞浸润程度明显降低，提示BAT可能对肥胖引发的炎症反应具有抵御作用^［79］。已有研究证实肥胖会提高促炎细胞因子的表达水平，而在正常BAT移植小鼠中促炎细胞因子的表达水平趋于降低^［80］。与WAT相似，持续喂食致肥胖的小鼠BAT也会表现出高水平的炎症标志物^［81］。而脂肪堆积呈现增龄性变化，衰老会引起WAT中脂质的整体积累和BAT中特定脂质的积累，但对BAT的影响较小^［82］。

甲状腺功能亢进症是以持续性高代谢综合征为核心病理特征的疾病，通过甲状腺激素过度分泌引发机体多系统代谢紊乱，特征性表现为基础代谢率异常升高与产热持续增加^［83］。甲状腺激素长期以来被认为是体温调节的关键介质，在BAT的发育和功能中起着重要作用。研究发现BAT阳性及阴性参与者的脂肪信号强度在从甲状腺功能亢进状态过渡到甲状腺功能正常状态时都有增加，表明抗甲状腺药物治疗后BAT活性降低^［84］。在甲状腺功能减退症中可观察到BAT代谢增加，因为反馈机制维持体温在基础产热减少的状态^［85］。作为胰岛素信号关键响应靶点，BAT被确证为葡萄糖代谢的核心枢纽器官。其功能活化通过协同整合非胰岛素依赖性葡萄糖摄取、产热效应及胰岛素依赖性葡萄糖转运，驱动BAT内源性胰岛素信号通路的正反馈调控。而DM是以慢性高血糖为核心表型的代谢稳态失衡综合征，其病理基础可归因于胰岛素分泌功能不全或靶组织对胰岛素生物学效应的响应减弱，抑或两者的协同作用。研究证实BAT活性增强的患者空腹血糖浓度低于无活动性BAT患者，从而控制血糖^［86］。由此可见，BAT在代谢性疾病中可发挥重要作用。

3.3.2 与口肠轴相关的疾病

高脂饮食（high fat diet，HFD）可改变肠道微生物的组成，导致体内全身性低度炎症^［87］。研究表明，肥胖模型小鼠呈现肠道微生物总负荷明显下降，同时厚壁菌门与拟杆菌门的丰度比值发生病理性失衡。口腔和肠道都容纳着与人类健康、疾病相关的独特微生物组。口腔与肠道通过沿胃肠道不断流动的摄入食物及唾液相连，但在不同的微环境中拥有不同的微生物群落，且含有适应不同微环境的菌株。口腔和肠道群落的分离由多种机制维持，如胃酸酸度、十二指肠中的抗菌胆汁酸等^［88］。这种口腔‑肠道屏障的失效会导致肠道感染，并且肠道中特定口腔微生物的增加与炎症性肠病相关^［89］。肠道中口腔共生菌的存在是异位定植的结果，为疾病的标志。尽管存在口腔肠道屏障效应，但一些微生物可自由且频繁的穿过胃肠道并在不同的生态位定植，重塑微生物稳态^［90］。而肠道益生菌与BAT存在紧密关联，人类胃肠道生态系统内定殖的数量级达100万亿个复杂微生物，其与宿主通过代谢互作形成双向调控网络，其受宿主饮食、体重、能量平衡等因素影响，且能分泌一些影响体重变化及能量储存的分子^［91］。肠道菌群的稳态维持通过与宿主肠上皮细胞间的代谢互作，构成宿主能量代谢调控及免疫稳态不可或缺的生物学基础^［92］。有研究证实位于肠道的特定益生菌菌株可抑制脂肪组织病理性增生，且可通过相关信号轴部分逆转HFD引发的脂肪细胞肥大表型。补充乳酸杆菌可明显降低血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白的水平，使体重减轻^［93］。研究表明，Bifidobacterium bifidum S17也属于肠道益生菌的一种，为双歧杆菌的一种分型^［94］。鼠李糖乳杆菌和植物乳杆菌也可降低HFD的小鼠血脂水平^［95］。由此可见，若未通过益生菌干预重建菌群‑宿主代谢对话，HFD诱导的代谢性炎症反应并非不可持续；而肠屏障功能的进行性恶化亦非与脂肪褐变能力的代偿性增强无关，致使大分子物质LPS进入血液循环，增加血液中LPS的浓度，介导Toll样受体4信号通路，从而降低BAT的产热功能^［96］。此外，口腔黏膜与结肠黏膜同属消化道黏膜，国内外研究证实口腔及肠道可相互影响而致病^［97］。口腔微生物群在维持口腔健康方面具有关键作用，当口腔出现炎症性疾病时，口腔黏膜和唾液中某些炎性因子指标升高致局部微生物及免疫稳态失衡从而介导疾病的进展，甚至影响全身其他疾病的加重或新发^［98］。作为消化道的门户，口腔唾液中微生物可随咀嚼吞咽进入到消化道中，这些口腔微生物群极大可能是肠道疾病的危险因素^［99］。研究表明PD可影响肠道菌群的构成，而在非手术治疗清除牙菌斑后，肠道菌群逐渐正常化，PD可造成肠道菌群紊乱、促进肠道炎症、破坏肠道屏障^［100］。机体脂质代谢紊乱水平与牙周组织炎症破坏呈正相关，高脂血症也可通过肠道菌群的改变影响PD。同时，PD可加重脂质代谢紊乱，可影响肠道菌群稳定。肠道益生菌可通过高脂环境影响PD。此外，部分肠道益生菌还可通过促进BAT的分化及WAT的褐变来缓解肥胖，并降低机体因肥胖而发生的局部炎症^［101］。由此可见，BAT的活化及WAT褐变对口肠轴微生物及相关代谢性疾病起到直接或间接作用。见图4。

4 结论

综上所述，作为代谢调控的关键因子，AGEs和BAT通过调节糖及脂代谢参与多种全身性疾病的病理进程，其中低AGEs饮食可明显促进BAT标志物的表达与分泌。鉴于BAT在维持全身能量稳态、调节糖及脂稳态中产生重要作用，已成为生物医学领域的研究热点。然而，目前关于BAT和AGEs影响口腔疾病进展的具体分子机制尚未阐明，二者在口腔微环境中的相互作用关系也缺乏系统研究。因此，深入探究BAT与AGEs的相互作用网络及其调控口腔疾病和全身性疾病进展的分子机制具有重要的科学意义，这不仅有助于阐明口腔‑全身交互作用的分子基础，还可为口腔疾病伴发系统性疾病的临床防治提供新的依据和策略。

作者贡献度说明：

袁晴：文章设计与论文撰写；董雨雷：资料收集与查阅文献；崔明望：图片绘制与初稿修订；张淼淼：图片绘制与初稿修订；郭竹玲：指导论文撰写并负责文章的审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金青年科学基金(82201080)

海南医科大学学术提升支撑计划(XSTS2025027)