少突胶质细胞与α‑突触核蛋白在脱髓鞘疾病中的研究进展

Research progress of oligodendrocytes and α‑synuclein in demyelinating diseases

摘要

脱髓鞘疾病以神经髓鞘脱失为特征，伴随神经元和轴突损伤引发的神经传导异常。在中枢神经系统中，少突胶质细胞负责髓鞘形成，其功能异常与α‑突触核蛋白的病理聚集密切相关。该可溶性蛋白在病理条件下发生错误折叠，通过寡聚化沉积干扰少突胶质细胞功能，进而引发脱髓鞘病变及脑白质损伤。本文重点综述α‑突触核蛋白错误折叠的分子机制及其在少突胶质细胞中病理性聚集的研究进展，探讨相关假说对脱髓鞘疾病发生发展的影响机制，以期为临床治疗提供新的干预靶点。

Abstract

Demyelinating diseases are characterized by demyelination， accompanied by abnormal nerve conduction caused by neuronal and axonal injury. In the central nervous system， oligodendrocytes are responsible for myelin formation， and their dysfunction is closely related to the pathological aggregation of α‑synuclein. The soluble protein misfolds under pathological conditions， interferes with oligodendrocyte function through oligomerization deposition， and then causes demyelination and white matter damage. This article focuses on the molecular mechanism of α‑synuclein misfolding and its pathological aggregation in oligodendrocytes， and discusses the mechanism of the influence of related hypotheses on the occurrence and development of demyelinating diseases， in order to provide new intervention targets for clinical treatment.

Graphical abstract

关键词

脱髓鞘 / 少突胶质细胞 / α‑突触核蛋白

Key words

Demyelination / Oligodendrocytes / α‑synuclein

脱髓鞘疾病是以中枢神经系统（central nervous system， CNS）髓鞘脱失和白质变性为特征的神经退行性疾病，主要引发神经信号传导障碍^［1］。少突胶质细胞（oligodendrocytes， OLs）作为CNS中髓鞘形成的关键细胞，除构建绝缘性髓鞘外，还通过表达多种神经递质受体及转运蛋白维持髓鞘和轴突功能完整性。α‑突触核蛋白（α‑synuclein，α‑Syn）作为神经元特异性表达蛋白，在生理状况下，以无序的单体形式表达于胆碱能神经元的突触前膜及核周区域，参与调控突触囊泡运输、神经递质动态平衡及线粒体功能等关键生理过程^［2］，然而在病理条件下，α‑Syn的正常空间构象被改变发生错误折叠，从而导致其异常聚集形成具有明显神经毒性的寡聚体，该寡聚体聚集在OLs内，导致OLs功能损伤及髓鞘形成障碍^［3］。近年研究表明，α‑Syn的异常聚集行为及其在OLs中聚集方式与脱髓鞘疾病的发生、发展密切相关。本文系统综述该领域最新研究进展，旨在阐明相关病理机制。

1 影响α‑突触核蛋白异常聚集的机制

α‑Syn的异常聚集被证实是帕金森病（parkinson disease， PD）与多系统萎缩（multiple system atrophy， MSA）等脱髓鞘相关疾病的核心病理机制^［4，5］。研究提示，肠脑轴异常、氧化应激、铁死亡及自噬失调等病理因素可触发α‑Syn构象转变，其在OLs内形成的特征性包涵体已成为PD/MSA诊断的重要分子标志。

1.1 线粒体功能损伤和氧化应激与α‑Syn聚集相互影响

α‑Syn通过特异性结合线粒体膜调控线粒体裂变、复合物Ⅰ活性及钙信号转导等生理过程。机制研究揭示，线粒体功能障碍与α‑Syn病理性聚集存在双向调控关系^［6］。Choi等^［7］发现线粒体膜特异性磷脂（cardiolipin， CL）为A53T α‑Syn 快速聚集形成原纤维的有效触发器，其介导形成的脂蛋白复合物通过“吞噬‑扩增”机制加剧病理性聚集。同时，α‑Syn聚集体通过激活线粒体通透性转换孔，引发膜电位去极化及线粒体碎片化，最终导致神经元有丝分裂障碍与轴突运输崩溃^［7］。值得注意的是，线粒体是活性氧（reactive oxygen species， ROS）的主要来源，在PD中与α‑Syn异常聚集形成自我强化环路——α‑Syn寡聚体抑制线粒体呼吸链复合物I活性，导致呼吸链功能障碍和ROS爆发；而升高的ROS又加速α‑Syn寡聚化。这种正反馈机制构成了神经退行性疾病持续进展的关键分子基础^［6］。

1.2 铁死亡影响α‑Syn聚集

铁死亡作为铁依赖性细胞死亡形式，以铁超载、脂质过氧化及ROS失控为特征，与PD病理进程密切相关^［8］。研究表明，α‑Syn上有铁离子的结合位点^［9］，机制研究揭示，Fe²⁺通过结合α‑Syn乙酰化N端结构域驱动其寡聚化，并可在转录后水平调控α‑Syn异常聚集^{［10，11］}，此外，磷酸化/硝化等翻译后修饰也明显增强α‑Syn病理性聚集的倾向^［9］。

1.2.1 铁死亡使α‑Syn磷酸化

铁死亡相关氧化应激触发α‑Syn磷酸化修饰，明显增强其病理性聚集倾向，成为PD病理级联的核心驱动因素^［12］，病理学证据显示，路易小体内磷酸化α‑Syn占比超90%，其中Ser129位点磷酸化修饰与神经毒性聚集呈强相关性——基于该位点的磷酸化α‑Syn已被用于构建PD动物模型^［13］。机制层面，高铁暴露通过诱导酪蛋白激酶2（casein kinase 2， CK2）异常活化，促使Ser129磷酸化并启动α‑Syn病理性聚集，最终形成包涵体与寡聚体。透射电镜研究证实，Fe³⁺可直接重塑α‑Syn原纤维（preformed fibrils， PFF）拓扑构象，同步加速野生型与突变型α‑Syn的异常聚集进程。这些发现共同揭示了铁稳态失衡通过氧化‑磷酸化路径调控α‑Syn病理发展的分子框架^［14］。

1.2.2 铁死亡使α‑Syn硝酸化

硝酸化α‑Syn特异性富集于PD特征性病理结构路易体（lewy bodies， LBs）及受累脑区，其通过氧化修饰改变α‑Syn功能特性，构成PD病理的重要分子标记^［9］。铁死亡进程中，铁超载通过双重机制加剧α‑Syn异常聚集：一方面，过量Fe²⁺引发酪氨酸硝酸化风暴，导致自噬系统对硝酸化α‑Syn的清除障碍^［15］；另一方面，α‑Syn关键酪氨酸残基（Tyr39等）的硝酸化修饰可直接启动α‑Syn病理性组装程序，明显增强寡聚化倾向，是驱动神经变性级联反应的关键环节^［16］。

1.3 自噬和泛素蛋白酶体系影响α‑Syn聚集

自噬与泛素‑蛋白酶体系统是调控α‑Syn聚集降解的关键途径。研究表明，雷帕霉素通过诱导自噬可有效清除α‑Syn聚集体，保护多巴胺能神经元。机制研究发现，泛素特异性蛋白酶9X（ubiquitin‑specific protease 9X， USP9X）通过调控α‑Syn的去泛素化决定其降解途径选择：单泛素化α‑Syn主要经泛素‑蛋白酶体途径降解，而去泛素化形式则倾向通过自噬清除^［17］。在α‑Syn病理状态下，USP9X水平降低导致单泛素化α‑Syn增加，促使α‑Syn毒性包涵体形成。实验证实，蛋白酶体抑制剂可阻断单泛素化α‑Syn降解，而自噬抑制对此无明显影响；USP9X过表达时，自噬抑制会引起去泛素化α‑Syn明显积累。Guo等^［18］发现GM1神经节苷脂通过促进微管相关蛋白1轻链（microtubule associated protein 1 light chain， LC3）I向LC3‑Ⅱ转化、降低螯合体（sequestosome 1 /p62， SQSTM1/p62）表达以及增强α‑Syn与LC3共定位来增强自噬，其机制涉及自噬相关蛋白13（autophagy‑related protein 13， ATG13）‑自噬激活激酶1（autophagy activated kinase 1， ULK1）复合物介导的保护性自噬激活。α‑Syn PFF处理显示少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells， OPCs）虽维持组织蛋白酶D表达水平，但其酶活性明显受损，导致自噬溶酶体降解功能异常和α‑Syn异常积累，该现象在成熟OLs中未出现，提示OPCs对α‑Syn病理损伤更为敏感^［19］。

1.4 去乙酰化酶SIRTs水平影响α‑Syn聚集

沉默信息调节因子（silent information regulators， SIRTs）家族是以烟酰胺‑腺嘌呤二核苷酸“NAD+”为辅助因子的去乙酰化酶。其中SIRT1‑3通过不同机制调控α‑Syn的病理进程。其中SIRT1最受关注，具有保护细胞免受α‑Syn和Tau蛋白聚集的影响的作用，SIRT1通过使热休克转录因子1（heat shock transcription factors1， HSF1）脱乙酰化，激活HSP70表达以促进α‑Syn聚集体清除^［20］，其缺失可导致PD模型小鼠α‑Syn蓄积及脑功能恶化。相反，细胞质中的SIRT2通过调控叉头框转录因子O3A（forkhead box transcription factor O3A， FOXO3A）乙酰化水平，改变超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase2， SOD2）和细胞凋亡调节因子 （bcl‑2 interacting mediator of cell death， Bim）表达，加剧氧化应激及α‑Syn异常折叠聚集，其抑制剂可明显降低α‑Syn神经毒性。SIRT3则通过双重机制对抗α‑Syn病理：一方面通过自噬选择性降解α‑Syn单体，阻止纤维化聚集^［21］，另一方面激活锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase， MnSOD）增强抗氧化能力^［22］。SIRT1与SIRT3均通过调控线粒体功能，如SIRT1激活过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator ‑activated receptor γ coactivator 1‑alpha， PGC1‑α），SIRT3调节MnSOD维持细胞氧化还原稳态，共同构成针对α‑Syn毒性的防御网络。

1.5 肠脑轴功能障碍影响α‑Syn聚集

“肠‑脑轴”假说是最早由Braak团队提出^［24］，即存在于肠神经组织中的α‑Syn由于肠道损伤发生病理性聚集，可通过迷走神经逆向转运至中枢神经系统，引发神经退行性病变。其核心机制主要包括：肠道屏障破坏导致外源性刺激物激活Toll样受体、触发炎症因子释放并促进肠神经元摄取α‑Syn形成错误折叠、肠道菌群紊乱促使迷走神经终末表达的α‑Syn发生病理性聚集、通过轴突运输引发脑内神经炎症与运动功能障碍^［24］。该过程存在双向恶性循环—肠道微环境异常不仅通过Toll样受体信号加剧α‑Syn病理沉积^［25］，异常聚集的α‑Syn本身也会进一步破坏肠屏障，形成持续扩大的病理级联反应^［26］。

1.6 基因突变影响α‑Syn聚集

基因突变在调控α‑Syn异常聚集及PD病理进程中具有关键作用^［27］，其中家族性PD相关突变对α‑Syn结构和聚集特性的影响尤为明显。研究证实，SNCA基因点突变通过改变α‑Syn构象引发神经元损伤^［9］。不同突变类型呈现差异性聚集动力学：A53T、E46K、H50Q及A53V突变体加速纤维化聚集和早期寡聚化，而A30P、A53E与G51D突变则延缓聚集进程^［28］。黑腹果蝇模型研究进一步揭示，携带G51D、H50Q和E46K突变体的个体出现生存期缩短和运动功能恶化的现象，免疫荧光和生化研究表明，与野生型（WT）果蝇相比，携带突变体的果蝇其多巴胺能神经元退变与年龄相关的α‑Syn寡聚体累积呈明显正相关。遗传风险因素还通过调控蛋白质稳态影响PD进程。特定突变可干扰VPS35介导的逆向运输复合体功能，导致溶酶体相关膜蛋白2A（lysosome associated membrane protein 2A， LAMP2A）异常降解和分子伴侣介导自噬（chaperone mediated autophagy， CMA）通路障碍，从而加剧α‑Syn病理性聚集^［29］。这些发现系统揭示了基因突变通过多途径调控α‑Syn代谢平衡，为理解PD发病机制提供了分子层面的重要依据。

综合现有研究结果，氧化应激在α‑Syn异常聚集过程中作用突出。在病理条件下，受抑制的自噬和泛素‑蛋白酶体系无法及时清除异常α‑Syn，导致其形成的寡聚体抑制线粒体呼吸链功能，进而产生过量ROS，加剧α‑Syn的病理性聚集。而当中枢神经细胞铁稳态失衡时，可通过芬顿反应产生大量ROS，诱发铁死亡，可使α‑Syn发生磷酸化/硝酸化修饰，明显增强其病理性聚集倾向。并且当SIRT1和SIRT3水平受到抑制时，其调控线粒体的功能下降，将导致细胞氧化还原稳态失衡，进而破坏针对α‑Syn毒性的防御网络。还有研究发现，过量ROS可激活核转录因子‑κB（nuclear factor‑kappa B， NF‑κB）来促进神经炎症，NF‑κB一方面通过形成炎性小体抑制SIRT1对α‑Syn的清除，另一方面诱导促炎细胞因子（IL‑6、TNF‑α、IL‑1β）释放，共同促使α‑Syn异常聚集^［30］。此外，还有研究表明基因突变的α‑Syn会异常定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria‑associated endoplasmic reticulum membranes， MAM），损害MAM功能并降低内质网‑线粒体连接性，导致线粒体断裂并释放大量ROS，进而加速α‑Syn寡聚化^［31］。

2 少突胶质细胞中聚集的α‑Syn是导致白质脱髓鞘的核心

α‑Syn在OLs中聚集形成的阳性包涵体（GCI）被认为是MSA、PD等疾病的重要病理特征，是引发脱髓鞘和神经元死亡的重要原因^［32］。OLs作为CNS主要的髓鞘形成细胞，在维持轴突信号传导中发挥重要作用，而OPCs则具有增殖分化为成熟OLs的潜能^［33］。研究显示，在α‑Syn PFF诱导的PD模型小鼠纹状体中，OLs内病理性α‑Syn聚集体的形成伴随成熟OLs标志物谷胱甘肽‑S‑转移酶Pi（glutathione‑S‑ transferase Pi， GST‑Pi）及髓鞘蛋白PLP的表达下降，提示α‑Syn异常沉积可能阻碍OLs成熟和髓鞘形成^［3］。此外，α‑Syn PFF还可通过干扰OPCs中髓鞘相关mRNA表达，下调髓鞘基因调节因子及髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein， MBP），从而延缓OPCs的成熟进程^［19］。这些发现表明病理性α‑Syn通过双重机制加剧脱髓鞘损伤：既直接破坏OLs功能导致髓鞘脱落，又抑制OPCs向功能性OLs转化，阻碍髓鞘修复。目前GCI研究的关键科学问题是：OLs本身α‑Syn表达水平极低，其内含物中的异常聚集体来源尚未明确^［34］。Braak提出的病理性α‑Syn细胞间传播学说为此提供了重要思路，该理论认为错误折叠的α‑Syn可通过胞吐/胞吞、类朊蛋白样传播等途径在CNS网络中进行跨细胞扩散^［2，35］。实验证据显示，OLs能够从SH‑SY5Y神经母细胞瘤细胞的条件培养基中摄取外源性α‑Syn，并在核周区形成GCI样内含物^［34］，这支持神经元来源的α‑Syn可能通过细胞间传递进入OLs的假说。

2.1 α‑Syn以类朊蛋白病毒样向OLs传播

朊蛋白病毒（prion protein， PrP）传播机制源于其错误折叠构象的稳定性^［27］，该构象通过跨细胞转移并诱导宿主蛋白发生同源错误折叠。近年研究发现，这种"朊蛋白样"传播模式不仅限于PrP，还存在于多种神经退行性疾病相关蛋白中例如α‑Syn^［36］。有学者提出了关于α‑Syn的PrP假说^［37］，错误折叠的α‑Syn释放后被邻近神经元摄取，作为模板诱导内源性α‑Syn错误折叠，逐步形成核周不溶性聚集体，最终募集其他蛋白和脂质形成LBs。Horrocks团队运用单聚集体荧光成像技术证实，α‑Syn与PrP的聚集过程虽在速率上存在差异（α‑Syn更慢），但两者在体内的扩散方式具有显著相似性^［38］。Braak团队进一步揭示神经退行性疾病的特征性蛋白聚集体均遵循解剖连接路径传播，起始于特定脑区并向功能相连区域扩散。Luk团队通过向WT小鼠纹状体注射α‑Syn PFF，在邻近脑区检测到LBs样病理产物，首次提供α‑Syn类朊传播的直接证据。后续研究显示，重组α‑Syn高分子组装体注射至CNS后不仅能诱导类PrP病变^［39］，还能触发内源性α‑Syn聚集并形成人源化LBs。Reyes等^［37］通过构建腺相关病毒（AAV）介导的α‑Syn播散模型，揭示α‑Syn可从黑质向纹状体迁移，并证实OPCs和成熟OLs能够通过轴突末梢摄取α‑Syn，为CNS中α‑Syn的朊蛋白样跨细胞转移机制提供了新证据。

2.2 α‑Syn以胞吞胞吐作用进入OLs

2.2.1 胞吐作用

传统观点认为α‑Syn主要定位于细胞质，但研究发现其部分存在于细胞囊泡中，并具有细胞自主性分泌功能，生理状态下可通过非常规胞吐途径组成型分泌；病理状态下，囊泡内聚集的α‑Syn经胞吐大量释放，被邻近OLs内吞后形成LBs样包涵体^［40］。为验证α‑Syn分泌的胞吐依赖性，研究者通过低温（18 ℃）阻断实验发现，过表达α‑Syn的SH‑SY5Y细胞在低温处理3 h后分泌明显减少，证实其释放依赖于非刺激性的囊泡胞吐机制。进一步研究显示，自噬、钙离子及炎症因子（如TNF‑α）可促进单体、寡聚体及聚集态α‑Syn通过非经典分泌途径（非内质网/高尔基体依赖性）释放^［41］。通过35S脉冲标记结合经典分泌抑制剂布雷菲德菌素A（brefeldin A， BFA）处理实验证实，BFA虽抑制常规蛋白分泌，但未阻断α‑Syn释放，进一步佐证其非常规分泌特性，此外，SNARE依赖性溶酶体胞吐作用也被证实参与聚集态α‑Syn的释放过程^［42］。

2.2.2 胞吞作用

可溶性α‑Syn单体可通过非特异性机制被多种神经细胞摄取^［40］，其中网格蛋白介导的内吞作用在神经元、OLs及小胶质细胞中已被证实。研究显示，细胞外α‑Syn聚集体通过内吞作用进入受体细胞，经内体转运至溶酶体降解；当溶酶体功能被抑制时，α‑Syn则出现异常积累^［43］。进一步研究发现，可溶性及高分子量α‑Syn组装体可通过动力蛋白依赖性内吞被OLs摄取^［37］，体外和体内实验均证实，OLs能够大量吸收α‑Syn单体和寡聚体，少量摄取PFF，提示GCI可能由这些内吞的α‑Syn组装形成。

3 α‑Syn在少突胶质细胞中异常聚集是导致脱髓鞘类疾病的重要原因

α‑Syn在OLs中的异常聚集是造成脱髓鞘类疾病的重要原因，白质损伤脱髓鞘类疾病主要包括PD、MSA等^［44］。

3.1 帕金森病

PD作为常见神经退行性疾病，以运动障碍（震颤、强直等）及黑质多巴胺能神经元丢失、路易体形成为核心病理特征。单核转录组分析显示PD患者中脑OPALIN阳性OLs明显减少（OPALIN为OLs特异性标志物）^［45］，提示OLs损伤是PD的重要病理表现。研究进一步发现，PD患者OLs中存在类似GCI样的α‑Syn异常聚集体，而α‑Syn诱导的PD小鼠模型中也观察到OLs内病理性α‑Syn聚集，并伴随成熟OLs标志物GST‑Pi及髓鞘蛋白PLP表达下调^［46］，证实α‑Syn在OLs中的异常沉积是PD发病的关键环节^［4］。临床研究证实，PD患者运动皮层白质中α‑Syn异常沉积与PLP减少、OL谱系细胞（OLC）密度升高及成熟OLs体积增大相关^［47］，利用PD患者iPSC分化的O4+ OLCs分化为成熟髓鞘OLs的能力明显受损^［48］，表明α‑Syn异常聚集不仅直接破坏OLs功能和髓鞘稳态，还可触发未成熟OLC异常增殖与分化阻滞，最终导致白质病理改变。

3.2 多系统萎缩

MSA是以帕金森综合征、小脑共济失调及自主神经功能障碍三联征为特征的神经退行性疾病，其核心病理标志为GCI——由纤维状错误折叠α‑Syn构成，主要分布于纹状体、橄榄脑桥小脑系统及自主神经核团^［49］。研究表明，α‑Syn异常聚集是MSA神经退行的核心驱动因素，可引发CNS细胞功能障碍及死亡。除特征性GCI与神经元丢失外，最新证据显示MSA患者脑内OLs及OPCs均存在α‑Syn病理性聚集，其中OPCs通过内吞外源性α‑Syn和累积内源性α‑Syn参与疾病进程，提示调控OPCs内α‑Syn稳态或可抑制GCI形成^［19］。Böing等^［50］进一步在MSA患者OLs中鉴定出3种α‑Syn包涵体亚型，均以纤维结构为主体，证实OLs内α‑Syn聚集是MSA病理级联的关键环节。见图1。

4 通过抑制α‑Syn异常聚集改善脱髓鞘的治疗手段

靶向抑制α‑Syn异常聚集及OLs功能修复已成为脱髓鞘疾病治疗的核心策略。研究证实，提升自噬‑蛋白酶活性、调控去乙酰化酶或基因干预可有效抑制α‑Syn聚集，进而改善线粒体功能、稳定铁稳态并促进髓鞘再生。在未来，这些治疗手段有望在临床中应用于相关疾病。

在MSA中，α‑Syn聚集与神经胶质增生存在动态相互作用，抗神经炎症干预或可延缓病程进展^［51］。有研究将模拟α‑Syn C末端的短免疫原性肽施用于MBP‑α‑Syn转基因小鼠，诱导产生的α‑Syn抗体，发现其可穿越血脑屏障，明显降低OLs及星形胶质细胞内α‑Syn寡聚体水平，缓解小鼠脱髓鞘及运动缺陷。α‑Syn聚集体对线粒体具有毒性作用^［52］，脂肪酸结合蛋白5（fatty acid binding protein 5， FABP5）抑制剂可通过抑制细胞色素c释放、降低IL‑1β炎性因子生成，抑制α‑Syn寡聚化对线粒体毒性影响^［53］，减轻OLs线粒体损伤，以维持细胞正常的ROS以及pH值。此外，基因沉默技术（如siRNA）可特异性减少脑内α‑Syn累积^［54］，而激活蛋白酶体/自噬通路或调节分子伴侣蛋白和HSP水平则能清除错误折叠α‑Syn，阻断其病理性聚集。

深入解析α‑Syn异常聚集的病理诱因及其向OLs的传递机制，对脑白质脱髓鞘疾病的防治具有关键科学价值。本文系统总结α‑Syn病理性聚集的核心驱动因素，包括线粒体功能障碍、氧化应激、铁死亡、自噬/泛素‑蛋白酶系统失衡、肠脑轴异常、去乙酰化酶失调及基因突变，及其之间的相互联系；并强调了氧化应激在其中的重要作用；同时揭示了OLs通过朊蛋白样传播、内吞‑胞吐等途径摄取细胞间α‑Syn，进而引发自身功能损伤并导致脱髓鞘的分子机制。研究还阐明α‑Syn与OLs在PD及MSA中的协同致病作用，同时探讨靶向α‑Syn的干预策略（如基因编辑、分子伴侣调控等）在疾病治疗中的潜力。然而，当前研究仍存在明显局限：现有证据多源于动物模型，临床转化研究匮乏，致病机制尚未形成统一理论框架，制约了治疗策略的临床开发。未来需通过跨尺度研究（分子‑细胞‑整体）深化α‑Syn介导OLs损伤的机制解析，结合多组学技术与临床队列验证，加速实现从基础发现向精准治疗的突破。

作者贡献度说明：

郭景薪：文献查找，翻阅，归纳总结，论文撰写等工作。韩景献：提供所在领域最新研究方向和专业的修改意见。张雪竹：对文章整体把控和文章内容审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

参考文献

[1] Faivre‑Sarrailh C. Molecular organization and function of vertebrate septate‑like junctions［J］. Biochim Biophys Acta Biomembr， 2020， 1862（5）： 183211.

[2] Moore K， Sengupta U， Puangmalai N， et al. Polymorphic alpha‑synuclein oligomers： Characterization and differential detection with novel corresponding antibodies［J］. Mol Neurobiol， 2023， 60（5）： 2691‑2705.

[3] Bae EJ， Pérez‑Acuña D， Rhee KH， et al. Changes in oligodendroglial subpopulations in Parkinson′s disease［J］. Mol Brain， 2023， 16（1）： 65.

[4] Tofaris GK. Initiation and progression of α‑synuclein pathology in Parkinson′s disease［J］.CMLS， 2022， 79（4）： 210.

[5] Kaji S， Maki T， Ishimoto T， et al. Insights into the pathogenesis of multiple system atrophy： Focus on glial cytoplasmic inclusions［J］. Transl Neurodegener， 2020， 9： 7.

[6] Park JS， Davis RL， Sue CM. Mitochondrial dysfunction in Parkinson′s disease： New mechanistic insights and therapeutic perspectives［J］. Curr Neurol Neurosci Rep， 2018， 18（5）： 21.

[7] Choi ML， Chappard A， Singh BP， et al. Pathological structural conversion of α‑synuclein at the mitochondria induces neuronal toxicity［J］. Nature Neurosci， 2022， 25（9）： 1134‑1148.

[8] Wen S， Aki T， Unuma K， et al. Chemically induced models of Parkinson′s disease： History and perspectives for the involvement of ferroptosis［J］. Front Cell Neurosci， 2020， 14： 581191.

[9] Chen B， Wen X， Jiang H， et al. Interactions between iron and α‑synuclein pathology in Parkinson′s disease［J］. Free Radical Biol Med， 2019， 141： 253‑260.

[10] Chen GQ， Benthani FA， Wu J， et al. Artemisinin compounds sensitize cancer cells to ferroptosis by regulating iron homeostasis［J］. Cell Death Differentiat， 2020， 27（1）： 242‑254.

[11] Yuan H， Pratte J， Giardina C. Ferroptosis and its potential as a therapeutic target［J］. Biochem Pharmacol， 2021， 186： 114486.

[12] Silva‑Costa LC， Smith BJ. Post‑translational modifications in brain diseases： A future for biomarkers［J］. Adv Exp Med Biol， 2022， 1382： 129‑141.

[13] Wang J， Tan Y， Peng Q， et al. Structural brain changes in Ser129‑phosphorylated alpha‑synuclein rats based on voxel‑based morphometry［J］. Behavioural Brain Res， 2020， 393： 112786.

[14] Kawahata I， Finkelstein DI， Fukunaga K. Pathogenic impact of α‑synuclein phosphorylation and its kinases in α‑synucleinopathies［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（11）： 6216.

[15] Han J， Fan Y， Wu P， et al. Parkinson′s disease dementia： Synergistic effects of alpha‑synuclein， tau， beta‑amyloid， and iron［J］. Front Aging Neurosci， 2021， 13： 743754.

[16] Burai R， Ait‑Bouziad N， Chiki A， et al. Elucidating the role of site‑specific nitration of α‑synuclein in the pathogenesis of Parkinson′s disease via protein semisynthesis and mutagenesis［J］. J Am Chem Society， 2015， 137（15）： 5041‑5052.

[17] Engelender S. α‑synuclein fate： Proteasome or autophagy［J］. Autophagy， 2012， 8（3）： 418‑420.

[18] Guo YL， Duan WJ， Lu DH， et al. Autophagy ‑dependent removal of α‑synuclein： A novel mechanism of GM1 ganglioside neuroprotection against Parkinson′s disease［J］. Acta Pharmacol Sinica， 2021， 42（4）： 518‑528.

[19] Kaji S， Maki T， Kinoshita H， et al. Pathological endogenous α‑synuclein accumulation in oligodendrocyte precursor cells potentially induces inclusions in multiple system atrophy［J］. Stem Cell Rep， 2018， 10（2）： 356‑365.

[20] Dong Z， Wang Y， Hao C， et al. Sanghuangporus sanghuang extract extended the lifespan and healthspan of Caenorhabditis elegans via DAF‑16/SIR‑2.1［J］. Front Pharmacol， 2023， 14： 1136897.

[21] Wang R， Sun H， Wang G， et al. Imbalance of lysine acetylation contributes to the pathogenesis of Parkinson′s disease［J］. IntJ Mol Sci， 2020， 21（19）： 7182.

[22] Motyl J， Wencel PL， Cieślik M， et al. Alpha‑synuclein alters differently gene expression of Sirts， PARPs and other stress response proteins： Implications for neurodegenerative disorders［J］. Mol Neurobiol， 2018， 55（1）： 727‑740.

[23] Klann EM， Dissanayake U， Gurrala A， et al. The gut‑brain axis and its relation to Parkinson′s disease： A review［J］. Front Aging Neurosci， 2021， 13： 782082.

[24] Rietdijk CD， Perez‑Pardo P， Garssen J， et al. Exploring Braak′s hypothesis of Parkinson′s disease［J］. Front Neurol， 2017， 8： 37.

[25] Burgueño JF， Abreu MT. Epithelial toll‑like receptors and their role in gut homeostasis and disease［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2020， 17（5）： 263‑278.

[26] Pellegrini C， D′Antongiovanni V， Miraglia F， et al. Enteric α‑synuclein impairs intestinal epithelial barrier through caspase‑1‑inflammasome signaling in Parkinson′s disease before brain pathology［J］. NPJ Parkinson′s Dis， 2022， 8（1）： 9.

[27] Mehra S， Sahay S， Maji SK. α‑synuclein misfolding and aggregation： Implications in Parkinson′s disease pathogenesis［J］. Biochimica Et Biophysica Acta Protein Proteomics， 2019， 1867（10）： 890‑908.

[28] Reiszadeh Jahromi S， Ramesh SR， Finkelstein DI， et al. α‑synuclein E46K mutation and involvement of oxidative stress in a drosophila model of Parkinson′s disease［J］. Parkinson′s Dis， 2021， 2021： 6621507.

[29] Bellomo G， Paciotti S， Gatticchi L， et al. The vicious cycle between α‑synuclein aggregation and autophagic ‑lysosomal dysfunction［J］. Movement Dis， 2020， 35（1）： 34‑44.

[30] Lee J， Hyun DH. The interplay between intracellular iron homeostasis and neuroinflammation in neurodegenerative diseases［J］. Antioxidants （Basel）， 2023， 12（4）：918.

[31] Basellini MJ， Kothuis JM， Comincini A， et al. Pathological pathways and alpha‑synuclein in Parkinson′s disease： A view from the periphery［J］. Front Biosci（Landmark Ed）， 2023， 28（2）： 33.

[32] Xu T， Liu C， Deng S， et al. The roles of microglia and astrocytes in myelin phagocytosis in the central nervous system［J］. J Cereb Blood Flow Metab， 2023， 43（3）： 325‑340.

[33] Han S， Gim Y， Jang EH， et al. Functions and dysfunctions of oligodendrocytes in neurodegenerative diseases［J］. Front Cell Neurosci， 2022， 16： 1083159.

[34] Yoon YS， Ahn WJ， Ricarte D， et al. Alpha‑synuclein inclusion formation in human oligodendrocytes［J］. Biomol Therapeut， 2021， 29（1）： 83‑89.

[35] Vieira TCRG， Barros CA， Domingues R， et al. PrP meets alpha‑synuclein： Molecular mechanisms and implications for disease［J］. J Neurochem， 2024， 168（8）：1625‑1639.

[36] Jan A， Gonçalves NP， Vaegter CB， et al. The prion‑like spreading of alpha‑synuclein in Parkinson′s disease： Update on models and hypotheses［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（15）：8338.

[37] Reyes JF， Rey NL， Bousset L， et al. Alpha‑synuclein transfers from neurons to oligodendrocytes［J］. Glia， 2014， 62（3）： 387‑398.

[38] Sang JC， Meisl G， Thackray AM， et al. Direct observation of murine prion protein replication in vitro ［J］. J Am Chem Society， 2018， 140（44）： 14789‑14798.

[39] Thom T， Schmitz M， Fischer AL， et al. Cellular prion protein mediates α‑synuclein uptake， localization， and toxicity in vitro and in vivo ［J］. Movement Disord， 2022， 37（1）： 39‑51.

[40] Chavarría C， Ivagnes R， Souza JM. Extracellular alpha‑synuclein： Mechanisms for glial cell internalization and activation［J］. Biomolecules， 2022， 12（5）： 655.

[41] Bae EJ， Choi M， Kim JT， et al. TNF‑α promotes α‑synuclein propagation through stimulation of senescence‑associated lysosomal exocytosis［J］. Exp Mol Med， 2022， 54（6）： 788‑800.

[42] Xie YX， Naseri NN， Fels J， et al. Lysosomal exocytosis releases pathogenic α‑synuclein species from neurons in synucleinopathy models［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 4918.

[43] Mavroeidi P， Xilouri M. Neurons and glia interplay in α‑synucleinopathies［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（9）：4994.

[44] Simuni T， Chahine LM， Poston K， et al. A biological definition of neuronal α‑synuclein disease： Towards an integrated staging system for research［J］. Lancet Neurol， 2024， 23（2）： 178‑190.

[45] Agarwal D， Sandor C， Volpato V， et al. A single‑cell atlas of the human substantia nigra reveals cell‑specific pathways associated with neurological disorders［J］. Nat Commun， 2020， 11（1）： 4183.

[46] Siokas V， Aloizou AM， Liampas I， et al. Myelin ‑associated oligodendrocyte basic protein rs616147 polymorphism as a risk factor for Parkinson′s disease［J］. Acta Neurol Scandinavica， 2022， 145（2）： 223‑228.

[47] Yang K， Wu Z， Long J， et al. White matter changes in Parkinson′s disease［J］. Npj Parkinson′s Dis， 2023， 9（1）： 150.

[48] Fu Y， Zhou L， Li H， et al. Adaptive structural changes in the motor cortex and white matter in Parkinson′s disease［J］. Acta Neuropathol， 2022， 144（5）： 861‑879.

[49] Poewe W， Stankovic I， Halliday G， et al. Multiple system atrophy［J］. Nat Rev Dis Primers， 2022， 8（1）：56.

[50] Böing C， Di Fabrizio M， Burger D， et al. Distinct ultrastructural phenotypes of glial and neuronal alpha ‑synuclein inclusions in multiple system atrophy［J］. Brain， 2024： awae137.

[51] Leńska‑Mieciek M， Madetko‑Alster N， Alster P， et al. Inflammation in multiple system atrophy［J］. Front Immunol， 2023， 14： 1214677.

[52] Cheng A， Jia W， Kawahata I， et al. Impact of fatty acid‑binding proteins in α‑synuclein‑induced mitochondrial injury in synucleinopathy［J］. Biomedicines， 2021， 9（5）： 560.

[53] Wang Y， Shinoda Y， Cheng A， et al. Epidermal fatty acid‑binding protein 5 （FABP5） involvement in alpha‑synuclein‑induced mitochondrial injury under oxidative stress［J］. Biomedicines， 2021， 9（2）： 110.

[54] Geng Y， Long X， Zhang Y， et al. FTO‑targeted siRNA delivery by MSC‑derived exosomes synergistically alleviates dopaminergic neuronal death in Parkinson′s disease via m⁶A‑dependent regulation of ATM mRNA［J］. J Translat Med， 2023， 21（1）： 652.

基金资助

国家自然科学基金资助项目(82174492)

国家自然科学基金资助项目(30630074)