中医药靶向调控线粒体质量控制系统治疗脑缺血再灌注损伤研究进展

Progress of Chinese medicine targeting and regulating mitochondrial quality control system for the treatment of cerebral ischemia/reperfusion injury

摘要

脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia‑reperfusion injury，CIRI）是指脑组织在缺血后恢复血流灌注时可能引发的继发性病理损害。线粒体是细胞的“能量动力室”，具有供应能量、代谢活性氧、储存钙以及介导细胞程序性死亡等重要生理功能。因此维持线粒体稳态对神经细胞的生存及功能恢复具有决定性作用。而线粒体质量控制系统（mitochondrial quality control，MQC）通过调控线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体生物发生和线粒体转移等过程，可减轻CIRI所致的线粒体结构和功能损伤。近年来，中医药疗法应用较为广泛，可通过多途径、多靶点、多层次明显改善CIRI。因此就MQC在CIRI中的作用机制以及中医药通过调控MQC在CIRI中的研究进展进行综述，为今后治疗CIRI提供新的思路和研究方向。

Abstract

Cerebral ischemia‑reperfusion injury （CIRI） is defined as secondary pathological damage that may be triggered when blood perfusion is restored to brain tissue after ischemia. Mitochondria are the“energy powerhouse”of the cell， with important physiological functions such as supplying energy， metabolizing reactive oxygen species， storing calcium， and mediating programmed cell death. Maintaining mitochondrial homeostasis is therefore decisive for the survival and functional recovery of nerve cells. In contrast， the mitochondrial quality control （MQC） can attenuate CIRI‑induced mitochondrial structural and functional damage by regulating the processes of mitochondrial dynamics， mitochondrial autophagy， mitochondrial biogenesis， and mitochondrial translocation. In recent years， TCM therapies have been more widely applied， which can significantly improve CIRI through multiple pathways， targets and levels.Therefore， a review on the mechanism of MQC in CIRI and the research progress of TCM in CIRI by modulating MQC is conducted to provide new ideas and research directions for the treatment of CIRI in the future.

Graphical abstract

关键词

脑缺血再灌注损伤 / 中医药 / 线粒体 / 线粒体质量控制系统 / 综述

Key words

Cerebral ischemia/reperfusion injury / Chinese medicine / Mitochondria / Mitochondrial quality control / Summarize

脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia‑reperfusion injury，CIRI）是指脑组织在经历缺血后恢复血流供应时，不仅未能改善组织功能，反而因再灌注过程引发更严重的继发性损伤。这一过程往往引发多种复杂的病理生理反应，如氧化应激、炎症反应、细胞内Ca²⁺失衡、程序性细胞死亡以及自噬等过程^［1］。当CIRI发生时，缺血损伤会促使线粒体ROS过度产生，从而导致ATP产生减少、线粒体膜电位（MMP）下降和线粒体稳态控制受损。同时，受损线粒体释放的过量细胞色素C（Cyt‑C）和凋亡诱导因子（AIF），激活细胞凋亡级联反应，最终引起DNA损伤和神经元凋亡，加重一系列脑缺血性损伤^［2］。因此，线粒体数量和质量的稳态对维持其正常结构与功能至关重要。线粒体质量控制系统（mitochondrial quality control，MQC）是近年来的研究热点，其包括线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体生物发生和线粒体转移等，可维持线粒体数量、形态、质量的相对稳定，保证其功能与结构的完整性^［3，4］。因此，通过MQC来严格控制线粒体的质量和数量，对于避免功能异常的线粒体损害神经元至关重要。

CIRI在中医理论中归属于“中风病”的范畴。早在《黄帝内经》中，就有关于中风的记载，该书根据疾病的临床表现和病程的不同阶段，将其命名为“仆击”、“大厥”、“薄厥”、“偏枯”、“偏风”、“风痱”等多种称谓^［5］。中医认为，中风的形成是多种病理因素共同作用的结果。当患者存在肝肾阴虚、气血不足的基础时，易受风火扰动，加之痰浊瘀血阻滞经络，致使气血逆乱、脑窍失养而发病^［6］。中医药在治疗CIRI方面已有数百年的历史，涵盖了中药单体、中药复方、针灸疗法等多种治疗手段，且这些治疗方法已被证实具有明显的临床效果^［7，8］。本文将中医药与MQC结合起来，总结了中医药相关疗法靶向MQC干预CIRI，为CIRI的新型治疗策略研究提供借鉴及思路。

1 线粒体质量控制与CIRI

在CIRI过程中，线粒体功能紊乱是导致神经元损伤的关键因素。研究表明，线粒体动力学失衡、线粒体自噬异常、生物发生受损及转移功能障碍共同参与了CIRI的病理进程（图1）。因此，本研究将重点探讨调控线粒体动态平衡的关键分子机制，并评估其在CIRI治疗中的潜在应用价值。

1.1 线粒体动力学与CIRI

线粒体动力学特指通过持续的分裂与融合机制实现线粒体网络稳态调节。此过程在细胞面临代谢或环境应激时，对于保持线粒体的正常状态以及确保细胞功能的正常运行起着至关重要的作用^［9］。有研究发现，在CIRI过程中，ROS堆积和钙稳态紊乱促进了线粒体过度分裂，同时抑制了融合过程，导致线粒体动态平衡失调，形成大量碎片，最终促进神经细胞凋亡^［10］。

线粒体分裂主要由动力蛋白相关蛋白1（dynamin‑related protein 1，Drp1）介导，该蛋白通过与线粒体外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上的线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）、线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission proteins，Fis1）、49和51 kDa的线粒体动力学蛋白（mitochondrial dynamics proteins of 49 and 51 kDa，MiD 49和MiD 51，即MIEF1和MIEF2）等受体蛋白结合，形成环状结构并切断线粒体膜^［9‑11］。研究表明，在CIRI条件下，线粒体解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）缺失会加剧氧化应激和钙超载，进而通过Fis1等蛋白促进Drp1介导的过度分裂，这不仅导致能量代谢障碍，还会引起线粒体DNA损伤，加重神经损伤^［12］。

与此同时，线粒体融合过程依赖于线粒体外膜的线粒体融合蛋白1/2（mitofusion1/2，Mfn1/2）和线粒体内膜的视神经萎缩症蛋白1（optic atrophy 1 protein，OPA1）的协同作用^［13］。Mfn1/2负责连接相邻线粒体的外膜，而OPA1则促进内膜融合并维持嵴结构稳定^［14］。在CIRI病理状态下，OPA1的异常切割和Mfn2的表达下调会明显损害融合功能，导致线粒体结构破坏、细胞色素C等凋亡因子释放^{［15，16］}。因此，通过调控融合相关蛋白的表达和活性来恢复线粒体动态平衡，可能是缓解CIRI损伤的有效策略。

1.2 线粒体自噬与CIRI

线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的关键过程，通过PTEN诱导的推定激酶蛋白1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin介导的泛素依赖性途径和受体介导的非泛素依赖性途径发挥作用^［17］。中医认为线粒体自噬是机体“祛瘀生新”的自调过程，与“肾精化气”“脾运生气”功能相关^［18］。当CIRI发生时，PINK1/Parkin通路被明显激活，而补肾健脾类中药可调控该通路促进损伤线粒体清除，体现了中医“扶正祛邪”治疗思想^［19］。

西医认为，在CIRI过程中线粒体受损时，PINK1蛋白会在其外膜上聚集并募集Parkin蛋白，进而引发线粒体蛋白的泛素化修饰，最终通过LC3等自噬相关蛋白形成自噬体^{［20，21］}。此外，Bcl‑2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（Bcl‑2/adenovirus E1B 19 kDa‑interacting protein 3，BNIP3）、BNIP3样蛋白（BNIP3‑like protein，BNIP3L/NIX）和FUN14结构域（FUNDC1）等受体蛋白可直接与LC3结合，在缺氧条件下启动非泛素依赖的自噬过程。研究表明，这些受体蛋白的缺失会加重CIRI损伤^{［22，23］}。

通常情况下，适度的线粒体自噬具有保护作用，但过度激活可能产生负面影响。值得注意的是，自噬受体如FUNDC1和BNIP3还能与Drp1相互作用，促进线粒体分裂，表明自噬与动力学存在密切关联^{［24，25］}。因此，精确调控自噬水平对CIRI治疗具有重要意义，未来研究需着重探索其分子机制和干预策略。

1.3 线粒体生物发生与CIRI

线粒体生物发生是指增加线粒体的体积以达到细胞能量的需求。线粒体生物发生通常会使ATP产生的总量增加，这一过程对于改善CIRI的临床结局具有积极意义。在CIRI的病理过程中，这一机制对于维持神经元能量稳态和促进功能恢复具有关键作用。研究表明，线粒体生物发生能力的增强可以明显改善CIRI后的神经功能预后，为临床治疗提供新的干预靶点^［15］。

氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator‑activated receptor‑γ coactivator 1α，PGC‑1α）是线粒体生物发生的核心调控因子^［26］。在生理状态下，PGC‑1α的表达和活性受到精细调控。而在CIRI病理条件下，AMP活化蛋白激酶（AMP‑activated protein kinase，AMPK）和沉默信息调节因子2相关酶1（sirtuin 1，Sirt1）等能量感受器通过磷酸化和去乙酰化修饰激活PGC‑1α，使其转位至细胞核内^［27］。激活后的PGC‑1α进一步上调核呼吸因子1/2（nuclear respiratory factor 1/2，NRF1/2）的表达，促进核基因组编码的线粒体蛋白合成，同时通过增强线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）的转录活性，调控mtDNA的复制和线粒体基因组的表达^［28］。这种多层次的协同调控网络确保了线粒体生物发生过程的有序进行。

近年研究发现，激活PGC‑1α通路能促进新生线粒体生成，替代受损线粒体并维持能量稳态^［29］。这为开发靶向线粒体生物发生的治疗策略奠定了基础，未来需深入研究其分子机制并优化干预方法。

1.4 线粒体转移与CIRI

近年来线粒体转移是一个新兴的研究领域，指线粒体在不同细胞之间的移动和传递的过程。一般可通过隧道纳米管（tunneling nanotubes，TNTs）、胞外囊泡（extracellular vesicles，Evs）和间隙连接（gap junction，GJ）等途径实现线粒体转运^［30］。其中Miro1是线粒体转移的关键蛋白，直接介导了线粒体在细胞间的移动。而Cx43则通过参与形成TNTs等结构，为线粒体转移提供了重要的通道和机制^［31］。

研究表明，线粒体转移机制在维持正常生理功能中具有关键作用^［32］。相关实验采用人脑内皮细胞缺血损伤模型证实，内皮祖细胞能够通过线粒体转移机制将功能性线粒体递送至受损的内皮细胞。这一过程不仅明显增强了受体细胞的线粒体生物合成能力，还表现为ATP水平和mtDNA含量的明显提升。更重要的是，该转移机制通过维持受损细胞的有氧代谢功能，有效阻断了细胞凋亡途径的激活。这一发现为治疗CIRI提供了新的潜在策略。

2 中医药调控MQC干预CIRI

中医药在CIRI的防治领域积累了数千年的实践经验，展现出其独特的临床价值和应用优势。本文将从中药单体、中药复方和针灸等治疗多途径，多靶点，多通路调控线粒体质量控制从而达到治疗CIRI的目的，结果见表1。

2.1 基于线粒体动力学靶向防治CIRI

Chen等^［33］发现，20（R）‑人参皂苷Rg3能够有效下调Drp1和Fis1表达，同时上调Opa1、Mfn1及Mfn2的表达水平，从而保持线粒体结构完整性和功能稳定性。青蒿琥酯能明显改善MCAO大鼠的线粒体功能，下调线粒体分裂蛋白Drp1表达，上调融合蛋白L‑OPA1/S‑OPA1和Mfn2水平，同时降低线粒体ROS生成，提升线粒体膜电位，并促进ATP合成^［34］。研究者发现，藁本内酯^［35］和山茱萸环烯醚萜苷^［36］可促进Drp1介导的线粒体分裂，后者还可增加OPA1蛋白的表达，从而减轻线粒体损伤，进而保护神经元。白藜芦醇可减少Drp1的表达，从而减少线粒体分裂^［37］。木犀草素通过调控Drp1活性维持线粒体结构完整性，有效抑制ROS生成，从而明显减轻CIRI后的氧化应激损伤^［38］。川续断皂苷B通过下调Drp1蛋白表达并上调Mfn2蛋白表达水平，有效抑制线粒体过度分裂、增强线粒体融合能力，维持线粒体稳态，最终改善脑损伤后的能量代谢障碍^［39］。补阳还五汤通过多靶点调控机制明显抑制MCAO模型大鼠线粒体分裂过程，通过下调Drp1、Fis1及CytC等关键蛋白表达，从而有效改善CIRI后的组织损伤^［40］。安脑片是一种中成药，可以明显升高OPA1和Drp1的表达，从而发挥其改善线粒体动力学障碍的作用^［41］。Li等^［42］对“百会”、“大椎”穴进行电针治疗，可明显降低Drp1与Fis1蛋白表达，提升Mfn1、Mfn2和Opa1蛋白水平，这种双向调控作用不仅抑制了线粒体的异常分裂，还促进了线粒体的正常融合，进而逆转神经功能障碍。

2.2 基于线粒体自噬靶向防治CIRI

藁本内酯可通过激活AMPK来诱导线粒体自噬，它还能增强PINK1/Parkin非依赖性的细胞自噬作用，从而提高细胞对CIRI的耐受性，进而缓解CIRI所带来的影响^［35］。王明洋等^［36］指出，山茱萸环烯醚萜苷可通过上调NIX和Beclin1蛋白表达促进线粒体自噬活化，明显减轻MCAO大鼠的线粒体损伤并发挥神经保护作用。此外，黄芩苷能特异性调控BNIP3、Parkin及FUNDC1等自噬相关蛋白的表达^［43］。而荭草苷则通过抑制BNIP3与LC3蛋白的表达水平调节线粒体自噬活性^［44］，三者通过不同机制维持线粒体稳态。白藜芦醇可上调PINK1，招募Parkin蛋白，诱导线粒体自噬^［37］。何首乌苷能够激活PINK1‑LETM1信号通路，降低线粒体钙水平并促进线粒体自噬，从而达到脑神经保护作用^［45］。小续命汤^［46］、活血荣络方^［47］和灯盏细辛注射液^［48］可在MCAO大鼠体内下调p62的表达，提升PINK1、Parkin和LC3‑Ⅱ蛋白的表达量进而启动线粒体自噬通路，选择性清除功能异常的线粒体，降低细胞凋亡率。安脑片在MCAO大鼠模型建立后持续干预1 d和7 d，两组能明显上调PINK1和Parkin蛋白的表达量，有效增强神经元线粒体自噬活性^［41］。苏凯奇等^［49］研究发现，电针刺激“百会”、“神庭”穴位能够明显提升PINK1和Parkin蛋白水平，促进LC3‑Ⅱ/Ⅰ转化，增强线粒体自噬活性，从而有效改善MCAO/R模型大鼠的神经功能障碍和认知能力损伤。Tian等^［50］发现电针“百会”、“水沟”穴促进p‑mTORC1和LC3‑Ⅰ的表达上调，明显降低LC3‑Ⅱ与FUNDC1的蛋白水平，从而抑制过度线粒体自噬来减轻脑组织损伤。

2.3 基于线粒体生物学发生靶向防治CIRI

山茱萸环烯醚萜苷^［36］和白藜芦醇^［37］能通过上调PGC‑1α表达促进线粒体生物合成，从而减轻线粒体损伤。此外，天麻素可激活SIRT1/PGC‑1α/TFAM信号通路，通过上调SIRT1、PGC‑1α、NRF1、NRF2和TFAM等关键蛋白的表达，增强神经元再生修复能力，进而发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用^［51］。姜黄素可以明显上调NRF1和TFAM的mRNA和蛋白水平，从而增加线粒体生物合成，对CIRI具有神经保护作用。补阳还五汤在MCAO大鼠体内可以下调Drp1、Fis1的表达水平，上调SIRT1、PGC‑1α的mtDNA的表达水平，从而抑制线粒体分裂并激发线粒体生物合成，促进MB进而减轻CIRI^{［40，52］}。Lou等^［53］选取MCAO大鼠的“百会”、“神庭”穴针刺治疗，发现针刺上调PGC‑1α、NRF1、TFAM的mRNA和蛋白水平，激活 PGC‑1α/NRF1/TFAM 通路促进MB，在CIRI中具有明显的神经保护作用。

2.4 基于线粒体转移靶向防治CIRI

人参皂苷Rg1被证实可通过特异性上调Miro1蛋白的表达水平，有效促进星形胶质细胞线粒体向受损神经元的定向转移，这一过程在对抗缺血性中风损伤中展现出明显的神经保护功效^［54］。更为深入的研究发现^［55］，大黄酚能够通过双重作用机制，一方面上调Cx43的表达量，另一方面促进其磷酸化修饰，从而明显增强星形胶质细胞与神经元之间TNTs的形成效率。这种结构性的细胞间连接为线粒体转移提供了直接通道，实验数据显示线粒体转移速率随大黄酚浓度梯度增加而明显提升，且该现象与神经功能缺损评分的改善及脑梗死体积的缩小呈明显正相关。这些发现为开发靶向细胞间线粒体转移的神经保护策略提供了重要理论依据。

3 不足与展望

目前，中药单体、复方和针灸等疗法在改善CIRI中的线粒体质量控制方面具有明显作用，但仍有以下不足。其一，线粒体转移是近年来新发现的靶点，对于中医药治疗CIRI中线粒体转移方面的相关研究仍然较少，其作用机制尚不明确。其二，许多中药单体存在难以提取问题，且即便提取出来，其生物利用度也可能较低。其三，中药复方成分较为复杂，使得其药效学和药动学研究变得困难，且在临床应用过程中，由于患者个体差异，其疗效在不同患者之间也可存在较大差异。其四，现有研究表明，关于线粒体质量控制系统的调控机制认知仍处于起步阶段，主要集中在实验动物模型上，缺乏相应的临床研究数据。

尽管在探索中医药调控MQC治疗CIRI过程中面临许多困难和挑战，但不可否认其疗效。在未来研究中，不断发掘新的中医治疗方法治疗CIRI，如艾灸、穴位埋线和传统运动功法等，探索其在线粒体中的作用机制，并逐步应用至临床，从而达到保护神经元，减轻CIRI损伤的目的。

作者贡献度说明：

邢丽萍：文章的构思与设计、研究资料的收集与整理、论文撰写；李建辉、刘安南：论文修订、文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理；姚明远、宋婧、李虹霖：表格的编辑、整理。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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