AGEs介导RAGE/NF‑κB信号轴调控糖尿病牙周炎的作用机制与靶向治疗研究进展

The mechanism and therapeutic targets of AGEs‑mediated RAGE/NF‑κB signaling axis regulating diabetic periodontitis study

摘要

糖尿病与牙周炎之间存在明显的双向病理关联，其核心机制涉及晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）与受体RAGE轴介导的炎症‑氧化应激‑免疫调控网络异常激活。糖尿病的高糖微环境加速AGEs生成，通过RAGE激活NF‑κB信号通路，诱导促炎因子和活性氧的级联释放，同时抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞分化，导致牙槽骨吸收加剧。牙周致病菌及其毒力因子进一步通过Toll样受体（TLR）/NOD样受体（NLR）激活固有免疫，靶向AGEs‑RAGE轴的治疗策略展现出潜力，但仍面临检测技术局限、药物特异性不足及代谢记忆等挑战。未来需整合多靶点干预与精准医学，以突破临床转化瓶颈。

Abstract

There is a significant bidirectional pathological association between diabetes and periodontitis， with the core mechanism involving the abnormal activation of an inflammation‑oxidative stress‑immune regulation network mediated by the advanced glycation end products（AGEs） and their receptor RAGE axis. The high‑glycemic microenvironment of diabetes accelerates the formation of AGEs， which activates the NF‑κB signaling pathway through RAGE， inducing the cascade release of pro‑inflammatory factors and reactive oxygen species. Simultaneously， it inhibits osteoblast activity and promotes osteoclast differentiation， leading to exacerbated alveolar bone resorption. Periodontal pathogens and their virulence factors further activate innate immunity via Toll‑like receptors （TLRs）/Nucleotide‑binding domain leucine‑rich repeat receptors （NLRs）. Targeted therapeutic strategies aimed at the AGEs‑RAGE axis show potential but face challenges such as limitations in detection technologies， insufficient drug specificity， and metabolic memory. Future research should integrate multi‑target interventions with precision medicine to overcome clinical translation bottlenecks.

Graphical abstract

关键词

糖尿病牙周炎 / AGEs‑RAGE轴 / 氧化应激 / 免疫调控 / 靶向治疗

Key words

Diabetic periodontitis / AGEs‑RAGE axis / Oxidative stress / Immune regulation / Targeted therapy

糖尿病（diabetes mellitus，DM）与牙周炎（periodontitis，PD）存在明显双向病理关联，其中患有DM的PD患者表现为更严重的组织破坏和治疗抵抗性。近年研究发现，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及其受体晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end‑products，RAGE）介导的AGEs‑RAGE/NF‑κB信号轴是连接代谢紊乱与牙周免疫炎症‑骨代谢失衡的核心枢纽，该轴不仅受高糖驱动，还能重塑口腔微生态、放大免疫失调及氧化应激，形成“代谢‑炎症‑免疫‑骨破坏”正反馈环路，其诱导的“代谢记忆”效应更构成独特治疗挑战。本综述系统阐述该轴的多维度作用机制，深入评述靶向治疗策略及其转化挑战，创新性整合"代谢‑免疫‑骨"网络视角，聚焦现有干预局限，并突出新兴治疗范式在克服代谢记忆等瓶颈问题上的潜力，为开发高效安全的靶向疗法提供理论依据和转化思路。

1 糖尿病与牙周炎的双向病理关联及分子机制

口腔健康是全身健康的重要组成部分，牙周病是一种以龈下菌斑微生物群落与宿主免疫应答失衡为特征的慢性炎症性疾病，其典型病理特征是牙周致病菌通过与宿主固有免疫细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）结合，过度激活Toll样受体（toll‑like receptor，TLR）及NOD样受体（nucleotide‑binding domain leucine‑rich repeat receptors，NLR）引发促炎因子的级联释放，导致牙周微环境中促炎与抗炎反应的动态平衡失调，进而引发牙龈退缩、牙周袋形成和牙槽骨吸收等不可逆损伤^［1］。PD的始动因素是龈下菌斑生物膜中致病菌分泌的毒力因子通过破坏宿主上皮屏障及诱导固有免疫激活触发炎症反应^［2］。

牙菌斑是一种黏附在牙齿及修复体表面的细菌性斑块，由400余种微生物组成的结构化生态群落，其动态演替过程受口腔微环境严格调控。当日常口腔卫生维护不彻底时，菌斑微生物代谢产生的胞外多糖与唾液糖蛋白共同构成生物膜基质，经钙盐沉积形成龈下结石。这种矿化沉积物通过多重机制加剧牙周破坏，不仅为龈下致病菌提供物理性庇护所，还会改变局部微环境的理化特性，促进牙周致病菌的定植与增殖^［3］。牙结石的粗糙表面阻碍了有效的自我口腔清洁，牙结石可吸附细菌毒力因子，通过溃疡的牙龈上皮进入循环系统，激活免疫细胞的TLR，触发NF‑κB信号通路的活化，导致炎症因子水平升高形成持续性的炎症刺激，促使宿主免疫防御失衡，从而加速牙周组织的炎症破坏进程^［4］。

研究表明，PD不仅是局限于口腔的感染性疾病，更通过“炎症‑代谢”交互网络（图1）参与全身系统性疾病的病理进程。牙周致病菌及其毒力因子通过溃疡糜烂的牙龈上皮进入循环系统，引发系统性低度炎症状态^［5］。一方面，DM通过全身高血糖状态加速AGEs生成、损害免疫功能等机制，明显加剧牙周组织的炎症破坏和骨吸收；另一方面，PD病灶释放的病原体及其毒力因子进入循环，可诱发或加重全身性低度炎症状态和胰岛素抵抗，这种通过“炎症‑代谢”网络介导的双向病理关联，构成了糖尿病牙周炎（diabetic periodontitis，DP）的核心特征。

DM是一种以胰岛素分泌不足或外周组织抵抗为特征的慢性代谢性疾病，会改变体内的血糖水平^［1］。DM患者体内高糖微环境会引发许多器官的慢性损害，改变免疫细胞功能表型，形成持续性低度炎症状态，进而增加对其他疾病的易感性^［6］。DP是DM的一种常见口腔并发症，研究发现PD和DM之间存在明显病理协同效应。DM患者相较于血糖正常患者，在牙周卫生状况相同时往往伴随更严重的牙周组织破坏，而PD患者的血糖控制能力也较牙周健康患者明显降低^［7］。DP典型症状包括牙龈红肿出血、伴牙周附着丧失进行性加重及牙槽骨垂直吸收速率增加，且对常规牙周治疗的反应较差^［8］。

AGEs作为DM微环境下的特征性病理产物，其生成源于还原性糖与生物大分子的非酶糖基化反应。在正常生理条件下，其生成过程自然缓慢，但高血糖、氧化应激和衰老等因素会明显加速这一过程^［9］。AGEs的异常蓄积可通过诱导胰岛素分泌障碍和胰岛β细胞功能损伤形成“高血糖‑AGEs蓄积‑胰岛素抵抗”的恶性循环，进而导致病情更加难以控制^［10］。牙周组织中异常沉积的AGEs通过与其特异性跨膜受体——RAGE结合，激活NF‑κB信号通路上调IL‑1β、TNF‑α等炎性介质表达，诱导成骨细胞凋亡并增强破骨细胞分化活性^［11］。DM引发的代谢紊乱还可导致中性粒细胞功能缺陷，具体表现为趋化迁移能力减弱、吞噬杀菌效能下降及病原相关分子模式识别障碍，进一步削弱宿主对牙周致病菌的清除能力^［12］。牙周感染本身还可通过释放脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及外膜囊泡加重胰岛素抵抗，形成“糖尿病‑牙周炎‑代谢失调”的正反馈环路。

2 AGEs‑RAGE轴的病理作用：从分子机制到免疫调控

研究显示，血糖正常的PD患者体内AGEs/RAGE水平升高，提示炎症与氧化应激是AGEs生成的驱动因素。既往研究将RAGE视为AGEs的主要作用受体，但近年发现其信号网络具有多受体协同特征，除了RAGE外，还发现了TLR、清道夫受体等多类受体均可与AGEs特异性结合，形成多模态受体互作网络^［13］。

2.1 AGEs‑RAGE轴对口腔微生态致病性的调控机制

牙周病变的初始阶段是牙龈炎，其向不可逆PD演变的过程涉及宿主‑微生物互作的动态失衡。龈下菌斑作为口腔微生态系统的关键组成部分，可观察到其从需氧革兰氏阳性菌主导的稳态向厌氧革兰氏阴性致病菌富集的生态失调转变^［14］。DM患者龈下菌斑生物膜诱导的异常免疫应答呈现特征性病理模式，表现为AGEs‑RAGE/NF‑κB信号通路过度活化，导致促炎因子释放和氧化应激的协同放大效应^［15］。这种免疫代谢异常不仅阻碍炎症自限的生理调控机制，同时抑制成纤维细胞迁移能力及骨基质矿化速率等关键修复过程，最终形成牙周组织破坏与再生障碍的恶性循环^［16］。研究表明，2型DM患者龈下菌斑中牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.g）等牙周致病菌相对丰度较健康人群升高2.3~3.1倍，与高血糖诱导的单核细胞NF‑κB通路过度活化相关，分泌TNF‑α、IL‑6等促炎因子及激活NADPH氧化酶介导的酶促途径，共同促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成^［17］。

口腔作为人体第二大微生态系统，已鉴定出400余种常驻微生物共同构成复杂的互作网络，其中细菌构成了口腔微生态核心生物组分^［18］。口腔微生物形成互作网络维持微生态稳态，协同宿主免疫系统共同构建牙龈生物屏障。当微生态失调时，致病菌的毒力表达增强，屏障功能受损，这不仅是PD等口源性感染的始动因素，更可能影响全身代谢性疾病进程^［19］。

研究发现AGEs与其特异性受体RAGE构成的信号通路在DP的病理机制中起着重要作用^［20］。AGEs可增强病原菌定植能力，体外实验证实AGEs暴露可使牙龈卟啉单胞菌对羟基磷灰石表面的黏附效率提升（2.8±0.3）倍^［21］。高糖微环境通过促进AGEs生成，牙周致病菌在高糖环境中其毒力因子表达会有所加强，进一步加剧PD的恶化^［22］。临床研究分析显示，DM患者龈下菌斑中红色复合体包括牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌等相对丰度较健康对照组增加3.7倍，且与血清AGEs水平呈明显正相关^［23］。

AGEs蓄积通过激活牙周韧带细胞的模式识别受体TLR2/4及NOD2，降低宿主对病原相关分子模式（PAMPs）的识别阈值，导致NF‑κB通路持续活化，促使IL‑6、TNF‑α等促炎因子过度分泌^［24］。AGEs‑RAGE信号还可促进破骨细胞分化，同时抑制成骨细胞活性，骨吸收和骨形成动态平衡被打破，加速牙槽骨吸收速率。AGEs‑RAGE信号通路的异常激活不仅是连接代谢紊乱与牙周病变的关键分子桥梁，更为临床开发靶向干预策略提供了理论依据^［17］。

2.2 AGEs/NF‑κB通路介导的炎症级联放大效应

AGEs诱导的DM相关PD呈现多维度病理特征（图2），其病理损伤机制主要来源于AGEs‑RAGE结合后激活NF‑κB信号级联通路引发持续性炎症‑氧化应激恶性循环^［25］。当AGEs与细胞膜表面受体RAGE特异性结合后，可触发NADPH氧化酶（NOX）的磷酸化，促使ROS生成量增加，进而通过氧化还原敏感机制激活NF‑κB信号通路^［26］。ROS及AGEs‑RAGE信号共同激活IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合体，催化IκBα蛋白的磷酸化与泛素化修饰诱导IκBα蛋白降解加速，促使NF‑κB p65亚基转位效率明显提升^［27］。

炎症小体是由NLR、凋亡相关斑点样蛋白ASC和半胱天冬酶‑1前体Pro‑caspase‑1多种蛋白质组成的复合体^［28］。在生理状态下NF‑κB 被阻止进入细胞核，NF‑κB通过与抑制性蛋白IκB形成复合物，以非活性形式存在于细胞质中^［29］。在受到感染、炎症或相关药物刺激IκBα降解后，NF‑κB p65/p50异源二聚体从细胞质释放并转位至细胞核^［30］。释放的NF‑κB进入细胞核，参与κB位点靶基因的转录激活，促进IL‑1β、IL‑6等促炎细胞因子以及诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶的转录与释放，从而进一步加剧炎症反应^［31］。

研究显示，AGEs刺激可使牙龈成纤维细胞NLRP3 mRNA表达量增加2.7倍，pro‑IL‑1β前体蛋白水平升高3.1倍^［32］。当第二信号如胞内K⁺外流激活NLRP3炎症小体时，通过ASC衔接蛋白募集Pro‑caspase‑1形成活化复合体，介导Caspase‑1裂解进而催化IL‑1β/IL‑18前体的成熟和分泌，并诱导Gasdermin D（GSDMD）介导细胞焦亡^［33］。细胞焦亡（Pyroptosis）作为程序性死亡的特殊形式，其区别于凋亡的核心特征在于GSDMD介导的质膜孔道形成。当NLRP3炎症小体激活后活化的Caspase‑1可特异性剪切GSDMD蛋白促进IL‑1β/IL‑18等炎症因子的释放^［34］。这种细胞特异性损伤与炎症介质的持续释放形成协同破坏效应，最终导致牙周组织不可逆的结构破坏^［35］。

RAGE基因启动子上有2个NF‑κB结合位点，其结合亲和力受组蛋白乙酰化修饰调控。AGEs‑RAGE复合物形成后，诱导IκB激酶复合物活化，促使IκBα发生泛素化，修饰上调NF‑κB mRNA的表达，从而激活NF‑κB，在免疫反应中发挥重要作用^［36］。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白NLRP也被称之为炎症小体，常见的炎症小体包括NLRP1、NLRP3等，在宿主免疫过程中起着重要调控作用^［37］。AGEs‑RAGE对NF‑κB信号通路的激活还会上调RAGE本身的表达，可重塑牙周微环境的氧化应激状态。临床研究显示，DM患者龈沟液中氧化损伤标志物浓度较健康组人群明显升高，且与糖化血红蛋白水平呈正相关^［38］。动物模型证实，RAGE基因敲除小鼠在DM状态下牙槽骨吸收量减少62%，证实该通路在疾病进展中的核心地位^［39］。这些发现为开发靶向NF‑κB/NLRP3轴的新型疗法提供了理论支撑。

2.3 AGEs‑RAGE轴对牙周组织的免疫调控作用

免疫系统通过先天性与适应性免疫的协同作用维持宿主防御平衡（图3），其中PRRs在识别病原相关分子模式中起关键作用。免疫系统既能抵御病原体的感染，又可维持对无害抗原的耐受性。当免疫功能发生障碍时，将导致机体易感性增高及疾病严重程度加剧。AGEs‑RAGE信号通路重塑牙周免疫微环境，AGEs‑RAGE结合后激活NADPH氧化酶，促进细胞中ROS的过度产生，进而通过氧化还原敏感机制激活NF‑κB信号通路，诱导下游细胞信号传导过度分泌IL‑6、TNF‑α等促炎因子^{［40，41］}。

研究表明，AGEs暴露可使巨噬细胞TLR4表达量增加，通过RAGE/ROS/TLR4轴驱动巨噬细胞向促炎M1表型极化^{［42，43］}。巨噬细胞大致分为2种表型，促炎M1细胞和促进伤口愈合M2细胞，巨噬细胞具有高度的可塑性，这意味着它们可以迅速改变其功能并极化为更促炎的（M1）状态或抗炎（M2）状态^［44］。经典激活的M1巨噬细胞由Th1细胞因子诱导，并促进TNF‑α、IL‑1β、IL‑6等促炎细胞因子分泌量增加，加剧局部炎症反应进而导致免疫应答失调^［45］。研究证实DP患者龈沟液中M1表达水平较健康对照组明显升高，且与糖化血红蛋白水平呈正相关。在PD组织破坏病理进程中，TNF‑α具有核心调控地位。临床队列研究显示，重度PD患者龈沟液中TNF‑α较健康对照组明显升高，且与牙周附着丧失速率呈正相关^［46］。TNF‑α水平异常升高可加速疾病进程，刺激更多的免疫细胞被招募到感染或损伤部位，促进其他细胞因子的产生，导致机体过度炎症状态^［47］。TNF‑α的持续释放还会诱导破骨细胞的活化，促进骨吸收，并侵蚀牙周结构导致牙槽骨组织的过度破坏，形成“炎症‑骨破坏”恶性循环，驱动PD病理进程向不可逆阶段发展^［48］。

细胞焦亡是区别于细胞凋亡的一种特殊形式的程序性细胞死亡，与免疫保护和过度免疫反应引起的病理炎症有关^［49］。GSDMD蛋白是细胞焦亡的关键执行者，细胞焦亡在细胞质膜上形成GSDMD孔道从而导致IL‑1β、IL‑6等炎性细胞因子的释放^［50］。动物实验证实，阻断RAGE可降低DM小鼠牙周组织IL‑6水平，并使骨吸收量减少。IL‑6可促进树突状细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的分化，并影响巨噬细胞和中性粒细胞的活性，从而形成炎症环境^［51］。IL‑6水平的升高还会增加破骨细胞的活性，促进骨吸收和牙周组织退化。还会刺激C反应蛋白（C‑reactive protein，CRP）的产生，从而加剧组织损伤并延长炎症循环^［52］。DM的高糖微环境会损害巨噬细胞的功能并诱导细胞焦亡，从而导致牙周组织细胞衰老和低度炎症状态^［53］。AGEs‑RAGE轴通过多维度免疫调控网络，这些发现提示，靶向AGEs‑RAGE免疫调控网络可能成为DM相关PD的新型治疗策略^［54］。

3 AGEs‑RAGE轴介导的氧化应激机制

氧化应激是RAGE介导病理损伤的核心机制，大量研究表明，AGEs‑RAGE轴通过诱导ROS的产生触发下游信号传导异常和基因表达失调，形成“氧化应激‑炎症‑代谢紊乱”的恶性循环，驱动DM相关牙周病变^［55］（图4）。尽管氧化应激广泛参与衰老、神经退行性变、DM并发症及心血管疾病等病理过程，但其与特定疾病进展的分子关联仍待阐明。

AGEs‑RAGE结合激活NADPH氧化酶，诱导ROS生成增加、驱动脂质过氧化级联反应，直接破坏氧化还原稳态^［56］。牙周局部炎症微环境通过与DM高糖微环境的双向作用，形成DM与牙周病相互加重的恶性循环，线粒体自噬障碍导致mt ROS蓄积，协同放大氧化损伤级联反应^［57］。临床研究证实，DP患者龈沟液中H₂O₂浓度明显升高，且与血糖控制水平呈正相关，这一结果提示糖代谢紊乱与局部氧化应激的协同作用^［58］。

DM患者的持续高糖状态不仅加速AGEs生成，还会通过DNA甲基化等表观遗传机制导致氧化应激相关基因持续激活，形成难以逆转的“代谢记忆”效应。最新研究揭示，代谢记忆的形成与维持涉及多维度分子互作网络与细胞稳态调控机制，其核心机制包括AGEs介导的病理微环境构建、氧化还原信号通路的持续性失衡形成级联式调控网络，最终建立具有长期效应的代谢分子印记。AGEs‑RAGE结合激活MAPK/NF‑κB等信号通路，触发炎症因子释放及线粒体ROS爆发，进一步破坏β细胞功能并加重细胞功能障碍，加重血糖控制难度；DM引起的高糖微环境会进一步促进AGEs的积累，二者间形成了正反馈循环，这使得病情进一步恶化^［59］。

ROS的增加不仅会损害细胞、促进AGEs的蓄积，还会作为激活下游信号通路的次级信使引发细胞损伤。ROS可以与细胞膜中的脂质反应，脂质过氧化是该过程的关键病理环节。这些脂质氧化产物会降解并破坏细胞膜的完整性和正常生理功能，最终导致细胞死亡和组织损伤^［60］。脂质过氧化产物具有强反应性，能够与蛋白质和核酸形成加合物，从而进一步加剧细胞功能障碍，而这些过氧化产物的积累同时也会刺激ROS的产生^{［61，62］}。正常情况下，细胞中含有酶和非酶抗氧化剂可中和ROS并防止氧化损伤，然而在高血糖环境以及AGEs大量存在的情况下，这些抗氧化系统会受损，从而导致抵消ROS的能力减弱。ROS的生成与抗氧化防御减弱之间的不平衡进一步加剧了氧化应激，加速了组织损伤和炎症的发生^［63］。

4 靶向AGEs‑RAGE轴的治疗策略：挑战与突破

AGEs与RAGE的结合通过激活AGEs‑RAGE、MAPK等信号通路，驱动炎症、细胞凋亡、氧化应激等病理过程，最终导致DP的组织破坏^［64］。针对AGEs‑RAGE信号通路的进一步研究和临床应用将有助于加深对其机制的理解，并为疾病预防和治疗提供新的途径和策略。

4.1 现有干预手段的局限性

目前针对AGEs‑RAGE轴的干预手段面临多重限制。首先就是临床样本检测技术局限，当前检测手段AGEs的精准检测依赖液相色谱串联质谱法（LC‑MS/MS）技术，其单样本检测成本高达200~300美元，且需要8~12 h复杂前处理流程，难以满足临床快速筛查需求，其高昂的检测成本和复杂前处理流程阻碍了临床推广应用^［65］。当前针对AGEs精准治疗面临的一个关键问题在于开发一种兼具特异性强、灵敏度高且成本可控的循环AGEs检测技术^［66］。

除此之外，药物特异性不足也是一个关键问题，RAGE拮抗剂难以区分膜RAGE与可溶性RAGE（sRAGE），可能干扰sRAGE清除AGEs的生理功能。而AGEs交联裂解剂仅作用于已形成的交联结构，无法阻断新AGEs生成，对晚期糖化损伤疗效有限^［67］。虽然一些药理制剂有望降低AGEs水平或阻断其受体，但它们在临床中的具体表现及全身性副作用风险亦不容忽视，例如NF‑κB抑制剂可能削弱抗感染免疫，增加口腔念珠菌感染风险；高剂量抗氧化剂则因干扰ROS信号传导，反而加剧组织损伤^［68］。

DM患者AGEs蓄积加重组织破坏，现有治疗手段如氨基胍、二甲双胍等AGEs抑制剂虽可降低氧化应激指标，但长期使用可能引发肝肾毒性，且RAGE拮抗剂在临床试验中疗效稳定性不足^［69］。递送效率低下进一步限制疗效。传统剂型如牙周凝胶、漱口水在牙周袋内滞留时间短，难以维持有效浓度。

现有策略对协同机制的忽视亦为短板，单一靶点阻断无法逆转表观遗传介导的“代谢记忆”，亦未考虑AGEs与牙周致病菌的协同致炎效应。即使血糖控制达标，AGEs诱导的DNA甲基化异常仍可维持RAGE基因持续高表达，导致部分患者出现治疗抵抗。不同个体对这些疗法的反应也各不相同，这又增加了临床药物开发复杂性^［70］。基于上述种种挑战，针对DP患者制定有效的治疗策略需要深入研究和理解AGEs与PD之间复杂的机制和相互作用。

4.2 靶向AGEs‑RAGE轴的新兴治疗范式

近年来DP治疗方法呈现多元化发展趋势，研究发现，sRAGE和AGEs水平是2型DM患者神经病变进展及生存率降低的独立危险因素，靶向AGEs‑RAGE轴的治疗可作为多种疾病的辅助治疗手段。源头抑制AGEs生成、靶向阻断RAGE信号及促进牙周组织再生等新兴治疗范式推动DP管理进入新维度^［71］。

研究发现，吡哆胺化合物能够捕获活性羰基，而活性羰基是AGEs的前体，从而达到抑制AGEs生成的目的^［72］。AGEs抑制剂经临床试验表明，在降低牙周病的氧化应激和炎症指标方面具有较高潜力，不过还需要进一步的研究来确定它们在更广泛的患者群体中的疗效。尽管针对RAGE的实验药物已有大量研究，但其开发成果却寥寥无几，由于靶点选择的复杂性，可采用一种创新的苗头化合物鉴定策略，旨在为RAGE——这个已知相互作用分子和抑制剂有限的高难度靶点——寻找新型配体，新型RAGE小分子抑制剂展示出高选择性，临床试验显示其可使DP患者牙周探诊深度减少0.52 mm^［73］。

在动物实验中发现，基因编辑技术通过CRISPR‑Cas9脂质纳米颗粒局部递送系统成功实现牙龈成纤维细胞RAGE基因特异性敲除，使DM小鼠牙槽骨吸收减少62%，为精准干预奠定基础^［74］。可溶性受体sRAGE作为分子诱饵可竞争性结合AGEs阻止AGEs与RAGE结合，从而破坏下游炎症信号级联，可在牙周局部产生持续4周的“分子海绵”效应，阻断85%以上的AGEs‑RAGE信号传导^［75］。动物实验中可观察到使用抑制剂可使PD症减轻，骨质流失减少，组织再生得到较明显改善。

间充质干细胞（MSCs）应用于受损牙周在明显促进组织愈合和骨再生上也有着不俗的表现^［76］。MSCs外泌体通过miR‑21/PDCD4信号轴调控破骨细胞分化，其抗炎效果明显优于传统药物^［77］。纳米技术疗法也正在作为一种前沿的方法，将治疗剂直接输送到遭受损伤的牙周组织，3D打印仿生支架搭载pH响应型纳米颗粒，可在炎症微环境精准释放AGEs抑制剂，使局部药物浓度维持时间延长至7 d^［78］。这种定向递送方法可提高治疗药物的局部浓度，同时最大限度地减少全身副作用^［79］。

尽管应用前景广阔，这些新兴策略仍需解决规模化生产质量控制、长期生物安全性评估等转化医学问题，在牙周局部应用的有效浓度维持、靶向性以及克服代谢记忆效应方面仍面临挑战。未来需通过医工交叉创新，发展兼具高效靶向性和代谢适应性的智能治疗体系，以推动个体化治疗范式的建立。

5 总结

综上所述，AGEs作为代谢调控的关键因子参与多种全身性疾病的病理进程。DM与PD通过“炎症‑代谢”交互网络形成双向病理关联，其核心机制在于AGEs‑RAGE轴介导的氧化应激、免疫紊乱及骨代谢失衡。靶向干预策略虽展现潜力，但仍面临检测技术局限、药物特异性不足及代谢记忆等挑战。未来需整合多维度机制研究，推进跨学科融合，结合人工智能与多组学分析发展精准诊疗体系，探索纳米递送系统与智能材料提升治疗效率，并借助人工智能实现疾病动态监测与个体化干预，以突破临床转化瓶颈，为DM相关PD的防治提供新范式。

作者贡献度说明：

周洁：文章设计与论文撰写，图片绘制与初稿修订；夏文轩：资料收集与查阅文献；郭竹玲：指导论文撰写并负责文章的审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金(82201080)

海南医科大学学术提升支撑计划(XSTS2025027)