刺激响应型水凝胶在心脏组织工程中的应用研究

The application study of stimulus⁃responsive hydrogels in cardiac tissue engineering

摘要

心脏组织工程旨在通过构建功能性心肌替代材料修复或再生受损心脏组织，但其发展受限于传统生物材料难以动态模拟心脏复杂的力学与电生理微环境。刺激响应型水凝胶（stimuli⁃responsive hydrogels，SRHs）作为一种智能生物材料，能够通过感知外界物理（如温度、光、力学）或化学（如pH、酶、离子）刺激动态调节自身结构与性能，为心脏组织工程提供了突破性解决方案。这类材料不仅具备优异的生物相容性和可调控的力学特性，还能通过动态响应模拟心脏组织的周期性收缩、电信号传导及病理微环境变化，从而精准调控细胞行为（如心肌细胞定向排列、血管生成），并促进受损组织修复。本综述通过整合前沿研究进展，综述了不同SRHs的设计原理与功能特性，重点阐述其在心脏组织工程中的多维度应用潜力，为开发下一代智能心肌修复材料提供了理论依据与技术参考。

Abstract

Cardiac tissue engineering aims to repair or regenerate damaged myocardial tissue by constructing functional myocardial substitutes. However， its progress has been limited by the inability of conventional biomaterials to dynamically replicate the heart's complex mechanical and electrophysiological microenvironment. Stimuli⁃responsive hydrogels （SRHs）， as intelligent biomaterials， present a revolutionary solution by dynamically modulating their structural and functional properties in response to external physical stimuli （e.g.， temperature， light， mechanical forces） or chemical stimuli （e.g.， pH， enzymes， ions）. These materials not only demonstrate exceptional biocompatibility and tunable mechanical properties but also mimic critical cardiac dynamics， including rhythmic tissue contractions， electrical signal propagation， and pathological microenvironmental changes. Such dynamic responsiveness facilitates precise regulation of cellular behaviors （e.g.， cardiomyocyte alignment， angiogenesis） and promotes targeted tissue regeneration. This review synthesizes cutting⁃edge research to systematically examine the design principles and functional characteristics of various SRHs， with a particular emphasis on their multifaceted application potential in cardiac tissue engineering. By establishing fundamental theoretical frameworks and technical references， this work provides critical insights for the development of next⁃generation intelligent myocardial repair materials.

Graphical abstract

关键词

刺激响应型水凝胶 / 智能材料 / 心脏组织工程 / 心肌修复

Key words

Stimuli⁃responsive hydrogel / Smart materials / Cardiac tissue engineering / Myocardial repair

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。心肌梗死（myocardial infarction，MI）等疾病会导致心肌细胞大量死亡和瘢痕组织形成，进而引发心脏功能衰竭。目前临床对MI的治疗方法主要有药物治疗、经皮冠状动脉介入术（PCI）及经冠状动脉旁路搭桥术（CABG）等，这些方法虽然能够临时缓解和控制症状，但难以修复受损心肌及实现组织再生^［1］。此外，心脏移植是MI发展至终末期心力衰竭（HF）的黄金治疗方案，但存在供体短缺和免疫排斥等局限性^［2］。因此，开发新型治疗策略以促进心肌修复和心脏功能恢复成为当前研究的重点。

近年来，心脏组织工程（cardiac tissue engineering，CTE）的兴起为心血管疾病的治疗带来了新思路。该技术通过结合生物材料、细胞和生物活性因子，构建功能性心肌组织，以修复或替代因心血管疾病而受损的心脏组织^［3］。其核心目标是模拟天然心肌的结构和功能，促进心脏组织的再生和功能恢复。传统的心脏组织工程策略包括使用支架材料、细胞片技术和3D生物打印等，但这些方法在模拟心肌组织的动态特性以及与宿主组织的有效整合方面仍面临挑战^［4］。

刺激响应型水凝胶（stimuli⁃responsive hydrogels，SRHs）作为一种智能生物材料，在心脏组织工程中展现出巨大的应用潜力。这类水凝胶能够对外界刺激（如温度、pH、光、电场等）产生动态响应，从而改变其物理化学性质，如溶胀行为、机械强度和降解速率^［5］。这种特性使其能够模拟心肌组织的动态微环境，并提供可控的药物释放或细胞递送平台^［6］。例如，温敏水凝胶可在体温下发生溶胶⁃凝胶转变，便于微创注射和原位成型；pH响应型水凝胶则可在心肌梗死区域的酸性环境中释放治疗性分子，促进组织修复^［3，7］。此外，刺激响应型水凝胶还可通过整合导电纳米材料或生物活性肽，进一步模拟心肌的电生理特性并增强细胞功能^［8］。本文根据外界刺激环境的不同，将SRHs分为：温敏响应型水凝胶、pH响应型水凝胶、活性氧（ROS）响应型水凝胶、光响应型水凝胶、电响应型水凝胶、磁响应型水凝胶、压力响应型水凝胶、酶响应型水凝胶（图1），详细介绍了SRHs在心脏组织工程中的应用，并讨论了其面临的挑战和未来发展方向。

1 温敏响应型水凝胶

温度敏感响应型水凝胶是一类能够响应环境温度变化而发生溶胶⁃凝胶相转变的智能材料，其独特的热响应特性源于分子链中亲水⁃疏水平衡的温控调节^［9］。这类水凝胶在低于最低临界相变温度（LCST）时呈现流动的溶胶态，便于注射操作；当温度高于LCST时，由于分子间疏水作用增强，会迅速转变成半固体状态，形成稳定的三维网络结构^［10］，延长药物在病灶部位的滞留时间，增加疗效。其中，聚N⁃异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）和壳聚糖⁃甘油磷酸盐（CS⁃GP）体系因具有良好的生物相容性和可调的相变温度（32~37 ℃），在心脏组织工程备受关注^［11］。Li等^［12］成功地将单壁碳纳米管（SWCNTs）嵌入到基础的PNIPAAm水凝胶中，形成一种具有温度响应性的SWCNTs修饰的PNIPAAm水凝胶，这种水凝胶不仅在体外对封装的棕色脂肪来源干细胞（BASCs）显示出明显的高生物活性，增强了细胞的增殖和黏附，而且能够将封装的BASCs递送至梗死心肌，增强了在MI部位接种细胞的植入效果。另一项研究构建了聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹的PVP/H₂O₂微球的PNIPAAm热诱导水凝胶来修复MI后的心肌细胞。在MI部位注射4周后，心肌细胞显示出较低的转化生长因子表达，心脏纤维化减少，这表明由于氧气的摄取，心肌细胞得到了修复^［13］。由壳聚糖（CS）、葡聚糖（DEX）和β⁃甘油磷酸盐（β⁃GP）开发的水凝胶在培养3T3细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）表现出良好的生物相容性。CS⁃DEX⁃β⁃GP水凝胶对脐带间充质干细胞（UCMSCs）具有最佳的封装能力。此外，所制备的水凝胶在氧化应激条件下明显提高了UCMSCs的存活率，并成功将其分化为心肌细胞^［14］。温敏水凝胶的机械性能（如弹性模量、降解速率）还可通过单体比例、交联密度等参数精确调控，使其力学特性与天然心肌组织相匹配^［15］。这些研究表明，温敏响应水凝胶不仅能够提供物理支撑，还能通过负载生物活性分子或细胞，实现心肌组织的功能性修复，为心脏疾病的治疗提供了新的策略。

2 pH响应型水凝胶

pH响应型水凝胶是一类能够根据环境pH值的变化而发生溶胀、收缩或降解的智能高分子材料。这类凝胶通常由含有pH敏感基团（如羧基、氨基等）的单体聚合而成，其结构能够在特定pH条件下发生质子化或去质子化反应，从而导致凝胶体积或物理性质的改变^［16］。心肌梗死后，梗死区域会形成酸性微环境（pH 6.5~6.8），这为pH响应型水凝胶提供了应用的条件。Garbern等^［17］研究了一种pH响应型和温度响应型的可注射水凝胶系统，用于将血管生成因子（BFGF）局部且持续地递送至MI大鼠心肌中。该系统能够在MI区域持续释放BFGF，减少药物的全身副作用，并为新血管的生长提供充足的时间。还有研究制备了一种新型pH触发的自修复超分子水凝胶载体（NO⁃RIG）。NO⁃RIG在pH>8.5时会转变为液态，当与组织接触时能迅速形成凝胶，并具有自修复特性以适应注射部位。在动物模型中，NO⁃RIG能够持续释放生长因子，如肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素样生长因子⁃1（IGF⁃1），明显减少MI瘢痕，改善心脏功能^［18］。心脏补片是一种基于组织工程技术构建的三维功能性支架，通过模拟心肌细胞外基质的理化特性（如导电性、弹性模量、拓扑结构），为心肌细胞提供仿生微环境，用于修复心肌损伤的工程化组织^［19］。pH响应型水凝胶可以作为心脏补片的基质材料，提供机械支持和生物信号。PLGA和聚乙二醇（PEG）的pH响应型水凝胶制备的心脏补片在酸性环境中能够快速释放负载的干细胞和生长因子，促进心肌再生。动物实验表明，该补片明显改善了MI大鼠模型梗死区域的血流灌注和心脏功能^［20］。研究者通过构建基于可逆亚胺键与硼酯键双交联改性的黄原胶⁃明胶复合水凝胶，开发出具有pH/ROS双响应特性的可注射凝胶体系。该体系利用心肌梗死区域酸性微环境触发亚胺键断裂，主导迷迭香酸纳米颗粒的初始快速释放，协同发挥抗炎、抗凋亡及抗纤维化作用；同时引入聚多巴胺纳米颗粒优化水凝胶电导率与机械强度，恢复梗死区电信号传导，促进心肌同步收缩并抑制心律失常，兼具诱导血管生成功能。体内外实验证实，该多功能水凝胶可明显上调心脏特异性标志物表达，有效改善MI后心脏功能，为心肌修复提供了具有临床应用前景的协同治疗策略^［21］。

3 ROS响应型水凝胶

ROS是细胞内氧化代谢的副产物，正常生理条件下，ROS参与细胞信号传导和免疫防御等过程。然而，在病理条件下（如心肌梗死、缺血再灌注损伤等），ROS的过量产生会导致氧化应激，引起细胞损伤、凋亡和组织功能障碍。因此，开发能够响应ROS并减轻氧化应激的生物材料具有重要意义。ROS响应型水凝胶是一类能够通过化学或物理方式与ROS发生反应并释放活性成分或改变其结构的功能性水凝胶。这类凝胶通常由ROS敏感的化学键或基团（如硫醚键、硒键、苯硼酸酯键等）构成，能够在高ROS环境中发生降解或结构变化，从而释放负载的药物或生物活性分子。Zheng等^［22］开发了一种新型聚（丙烯酰胺⁃co⁃甲基丙烯酸丁酯）⁃接枝⁃硫酮/四臂聚乙二醇⁃琥珀酰亚胺戊二酸酯（PAMB⁃G⁃TK/4⁃arm⁃PEG⁃SG）水凝胶复合脂质体递送系统，该体系通过ROS响应机制实现心肌靶向治疗。该水凝胶具备类心肌组织的机械/导电特性，可负载含依拉瑞肽（SS⁃31）线粒体保护剂和1⁃磷酸鞘氨醇（S1P）血管生成因子的脂质体；SS⁃31通过靶向细胞色素c抑制线粒体ROS生成（降低率达62%），改善心肌细胞功能障碍；S1P通过激活S1PR1/PI3K/Akt通路促进血管新生（血管密度提升2.3倍）；在大鼠心肌梗死模型中，该体系明显清除病理ROS（P<0.01），改善左室射血分数（从34%提升至49%）。该研究首次实现“ROS触发⁃线粒体靶向⁃双机制协同”的智能给药模式，有效改善心肌梗死后的微环境。氧化应激也是缺血灌注再损伤（I/R）发生的主要原因之一，缺血的心肌重新获取养分导致ROS的快速积累和持续产生，进一步对心肌细胞产生损伤作用。Wang等^［23］开发了一种ROS响应的交联聚乙烯醇（PVA）水凝胶，凝胶基质由PVA和N1⁃（4⁃溴苄基）⁃N3⁃（4⁃溴苯基）⁃N1，N1，N3，N3⁃四甲基丙烷⁃1，3⁃二胺（TSPBA）组成，TSPBA是一种含硼酸的交联剂，对ROS具有敏感性。在I/R的大鼠模型中，将PVA⁃TSPBA水凝胶直接注射到心包腔中形成原位心外膜片，在富含ROS的环境中自动降解并持续释放封装的纳米体（VHH）穿透心肌，这种干预措施可增强心脏血管生成，保护心脏功能并减少I/R后心脏的纤维化。此外，还证明了在猪和人类患者中进行微创注射和进入心包腔的安全性和可行性。

4 光响应型水凝胶

光是能够引发聚合物形状改变的极佳刺激剂。通过调整光照强度、曝光时间和波长等多种光照参数，可以精确地调控能量弯曲变形的程度。此外，通过控制光照或改变偏振方向，可以创建出结构明确且复杂的三维水凝胶结构^［24］。这类水凝胶通常通过引入光敏感基团（如硫脲二硫化物或偶氮苯衍生物），在特定波长光照下触发交联网络的动态重组，从而实现对机械性能、药物释放或微环境响应的精确调控。光诱导水凝胶主要分为两类：紫外光诱导水凝胶和可见光诱导水凝胶。与紫外光相比，波长较长的可见光不仅易于获取、成本低廉，而且产生较低毒性，对生物组织影响较少^［25］。研究人员采用聚⁃2⁃烷基⁃2⁃噁唑啉（POx）衍生物制备了光诱导水凝胶^［26］。研究表明，该POx水凝胶具有细胞可降解特性，能够有效调控三维基质中细胞的生长行为。在部分可被细胞降解的POx水凝胶体系中，促血管生成基因的转录水平明显提升。实验证明，基于硫醇⁃烯聚合水凝胶优异的组织黏附特性，负载间充质干细胞的POx水凝胶通过心外膜植入方式，可明显改善动脉及心脏壁受损区域的心脏功能恢复。光响应型水凝胶在预防心脏植入式电子装置（CIED）感染方面也显示出潜力。Xiong等^［27］开发的光响应聚乙二醇/壳聚糖水凝胶，在紫外光下可快速黏附于植入物表面，通过季铵化壳聚糖的抗菌活性抑制金黄色葡萄球菌等病原体，同时促进成纤维细胞增殖，为心脏植入物提供了兼具抗菌和生物相容性的涂层解决方案。

5 电响应型水凝胶

心肌缺血导致心肌细胞死亡后，非传导性纤维化组织的形成会阻碍心肌细胞间的电信号传导，从而引发心律失常和心脏功能失代偿^［28］。恢复心脏内部的电信号传导可使心肌收缩实现再同步化，有效防止心脏进一步重构和心室功能障碍^［29］。

电响应型水凝胶是一类能够通过电刺激改变其物理或化学性质的智能生物材料，这类水凝胶不仅能够模拟心肌组织的电生理特性（如导电性和电信号传导能力），还可通过电活性成分（如聚吡咯、碳纳米管）调控心肌细胞的电耦合和同步收缩，从而促进心脏功能修复^［6］。聚吡咯⁃壳聚糖导电复合水凝胶（PPY⁃CHI）通过引入导电聚合物聚吡咯，其导电率可达3.19×10⁻³ mS/cm，明显改善缺血再灌注损伤后心脏的电传导功能。在大鼠模型中，该水凝胶注射后通过提高瘢痕区电传导速度、减少心律失常发生，并促进心肌同步收缩，最终使射血分数（EF）和左心室功能明显提升^［30］。此外，Yan等^［31］开发的缓释导电外泌体水凝胶（PPY⁃CHI/hEMSC⁃Exo）进一步结合了导电材料与外泌体的双重作用，既能通过导电网络恢复心肌电信号通路，又能通过外泌体释放EGF/PI3K/AKT信号通路激活剂，促进血管生成并抑制细胞凋亡。实验表明，该水凝胶治疗组在大鼠心肌梗死模型中的EF值较对照组提高约30%，纤维化面积减少50%。近期研究还表明，电响应型水凝胶可通过机械转导调控心肌细胞黏附蛋白（如整合素、纽蛋白）的表达，增强细胞与基质的力学信号传递，从而改善心肌细胞成熟度和组织再生能力^［32］。这些成果突显了电响应型水凝胶在心脏修复中的多模态治疗潜力。

6 磁响应型水凝胶

磁响应型水凝胶是通过将磁性纳米颗粒（MNPs）整合至水凝胶中构建而成，MNPs可呈现氧化物（如氧化铁）、金属单质（如镍、铁、钴）或镀层氧化物/金属复合纳米结构等多种形态^［33］，其在外加磁力触发下可实现细胞定向排列、药物靶向递送及组织力学微环境模拟^［34］。心脏组织的各向异性结构对电信号传导和收缩功能至关重要。磁响应水凝胶可通过外部磁场诱导MNPs排列，形成与天然心肌纤维方向一致的三维支架^［35］。Supramaniam等^［36］开发的磁性藻酸盐水凝胶在磁场作用下调控纤维素纳米晶体的排列，模拟了心肌细胞的力学各向异性，为心肌再生提供了仿生微环境，促进内皮细胞的定向生长，明显改善了心肌组织的电生理协调性。Vannozzi等^［37］研究展示了聚乙二醇双丙烯酸酯水凝胶作为潜在心脏与肌肉组织工程支架的应用潜力。该水凝胶通过构建经广谱适用磁性纳米粒子修饰的双层结构，将薄片弯曲形成三维管状结构并在内部植入心肌细胞。实验结果显示，心肌细胞展现出高黏附率与存活率，且收缩功能在7 d内保持稳定。此外，Pardo等^［35］探索了一种基于甲基丙烯酰化明胶与甲基丙烯酸酯、复合碳纳米管及磁性纳米粒子的磁诱导低温凝胶心脏组织工程材料。在外加磁场作用下，此类支架材料展现出优异的弹性、可塑性及应变传导特性，使其成为构建心脏可控导电致动器的理想候选材料。

7 压力响应型水凝胶

压力响应型水凝胶是一类能够感知外界力学刺激（如拉伸、压缩或剪切力）并通过自身物理或化学性质变化作出响应的智能材料，其力学特性（如弹性模量、黏弹性）可动态调节以模拟天然组织的微环境^［3］。心肌梗死后，心脏会发生一系列变化，导致充盈压升高。因此，构建具有力学响应性的支架材料对于促进心肌细胞定向排列、增强细胞间电信号传导以及模拟心脏收缩⁃舒张的动态力学环境至关重要。Chakraborty等^［38］利用具有固有生物相容性和卓越成胶能力的强化二肽作为超分子凝胶因子，结合原位聚合的导电聚合物聚苯胺（PAni），成功开发出导电型压力响应型水凝胶。这种复合水凝胶具有可调节的物理刚度（通过改变多肽含量实现），同时兼具欧姆传导、压力响应以及关键的自愈合特性。即使在材料块体宏观分离后，其固有导电性仍可通过自修复能力恢复。在复合水凝胶上培养的心肌细胞显示出高存活率，证实其无细胞毒性。这些特性使其既能作为宽动态范围的压力传感器，又可充当电活性心肌细胞的导电界面，有效促进心肌细胞形成具有自然收缩功能的组织结构。另一项研究通过将透明质酸（HA）分别与β⁃环糊精（CD）和金刚烷（Ad）结合制备CD⁃HA和Ad⁃HA，借助主客体包合作用可形成动态可逆交联网络，赋予水凝胶剪切稀化特性和自愈合性。结果表明，流变学及注射性测试证实其具有明显剪切稀化特性。在心肌梗死猪模型中，该凝胶精准滞留于损伤区7 d以上，通过缓释Ad上调VEGF表达，明显提升血管密度和心功能。该设计证实超分子动态交联可同步满足可注射性、自愈合性与治疗有效性要求^［39］。

8 酶响应型水凝胶

酶普遍存在于机体的各个部位，在代谢和生物功能中起着至关重要的作用。酶响应型水凝胶是一类能够在外界特定酶的作用下发生物理或化学性质变化的智能水凝胶材料^［40］。这类凝胶通常由高分子聚合物网络构成，其结构中包含对特定酶敏感的化学键或功能基团。当目标酶存在时，凝胶中的敏感键被酶解或修饰，导致凝胶的溶胀、降解或机械性能发生变化^［6］。在心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死和血栓中，某些酶的水平被报道上调，这些酶可用作触发因素，以实现药物在作用部位的靶向递送和快速释放^［41］。酶响应型水凝胶主要集中在基于葡萄糖氧化酶、β⁃半乳糖苷酶和金属蛋白酶的催化反应上^［42］。Fan等^［43］通过将碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶⁃2/9（MMP⁃2/9）可裂解肽PLGLAG（TIMP）和谷胱甘肽⁃S⁃转移酶（GST）结合，创建了一种重组蛋白GST⁃TIMP⁃bFGF。该蛋白随后被包裹在谷胱甘肽（GSH）修饰的胶原水凝胶中，形成对MMP敏感的复合水凝胶（GST⁃TIMP⁃bFGF/胶原⁃GSH）。GST和GSH之间的特异性结合可明显提高胶原⁃GSH水凝胶中GST⁃TIMP⁃bFGF的含量。连接GST和bFGF的TIMP肽可响应MI微环境中升高的MMPs而被酶解，按需释放bFGF。此外，TIMP肽作为MMPs的竞争性底物，能够抑制心肌梗死后MMPs对心肌基质的过度降解。将水凝胶局部注射到MI大鼠的损伤部位后，MMP⁃2/9破坏了前体肽TIMP，同时伴随bFGF的释放，降低了MMPs活性，促进了血管生成，并通过增强血管化和缓解心肌重塑促进了心肌梗死的愈合。研究结果表明，同时调控结合和响应性释放以促进血管生成并减轻心脏重塑，可能是治疗缺血性心脏病的一种潜在策略。

9 结论和展望

综上所述，本研究系统探讨了SRHs的特性及在心脏组织工程中的应用潜力。过去数十年间，学界致力于开发更精准的水凝胶依赖性支架系统，推动SRHs的研发范式在结构设计、制备工艺、性能优化及实际应用层面实现了革命性转变。通过分子结构调控，研究者持续提升水凝胶的生物相容性、化学稳定性和力学性能，使其成为医疗领域应用最广泛的基质材料之一。

尽管SRHs在心脏组织工程中展现出巨大潜力，但仍面临一些挑战，如材料设计的复杂性、长期稳定性和临床转化等。值得关注的是，兼具优异理化特性的SRHs研发仍处探索阶段，未来工作将着力开发具有预编程复杂形变能力（如自弯曲、扭曲和折叠）的智能水凝胶体系。尽管合成方法取得较大进展，但降解速率调控、微观结构优化、外源杂化及免疫应答控制仍是产业化面临的挑战，亟需设计可调控免疫反应的新型凝胶体系。未来，随着材料科学、生物技术和制造技术的不断发展，刺激响应型水凝胶有望在心脏组织工程中发挥更加重要的作用，为心血管疾病的治疗提供新的解决方案。通过进一步优化材料设计和生物功能化，刺激响应型水凝胶有望推动心脏组织工程从实验室研究向临床应用的转化，为患者提供更有效的治疗方案。

作者贡献度说明：

张力立：论文选题及初稿的撰写；周圆缘、周燕：文献的检索、筛选及数据提取；高亚男：选题的指导并提供项目基金支持；胡诗雯：文献收集及部分论文撰写；段成成：图片的绘制；秦贞苗：指导论文撰写并对论文进行修改指正。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

国家自然科学基金(82460700)

海南省自然科学基金项目(821RC679)