双硫死亡分子机制及其在慢性阻塞性肺疾病中的治疗潜力

Molecular mechanism of disulfidptosis mediated death and its therapeutic potential in chronic obstructive pulmonary disease

摘要

双硫死亡是近年来发现的一种新型细胞程序性死亡方式，其机制是细胞内二硫键积累所引发的细胞骨架损伤和程序性死亡。研究表明，双硫死亡与氧化应激、代谢紊乱及蛋白质稳态失衡密切相关，在多种疾病中发挥重要作用。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限和慢性炎症为特征的呼吸系统疾病，其发病机制涉及氧化应激增强、蛋白酶⁃抗蛋白酶失衡及细胞死亡异常，导致肺泡结构破坏和肺功能进行性下降。COPD的氧化应激微环境与双硫死亡发生条件部分重叠，且其肺组织中双硫死亡相关基因表达异常。本文综述了双硫死亡的分子机制，探讨其与COPD的关系，并分析双硫死亡在COPD治疗中的潜在价值。此外，本文还讨论了目前研究的局限性及未来方向，为开发新型COPD治疗策略提供理论依据。

Abstract

Disulfidptosis death is a novel programmed cell death mechanism discovered in recent years， which involves the abnormal accumulation of disulfidptosis bonds in cells， leading to the destruction of the actin cytoskeleton and cell death. Research has shown that disulfidptosis death is closely related to oxidative stress， metabolic disorders， and protein homeostasis imbalance， and plays an important role in various diseases. Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a respiratory disease characterized by persistent airflow limitation and chronic inflammation. Its pathogenesis involves increased oxidative stress， protease antiprotease imbalance， and abnormal cell death， leading to destruction of alveolar structure and progressive decline in lung function. The oxidative stress microenvironment of COPD partially overlaps with the conditions for the occurrence of disulfidptosis death， and the expression of disulfidptosis death related genes is abnormal in its lung tissue. This article reviews the molecular mechanisms of disulfidptosis death， explores its relationship with COPD， and analyzes the potential value of disulfidptosis death in the treatment of COPD. In addition， this article also discusses the limitations and future directions of current research， laying a theoretical foundation for the development of new COPD treatment strategies.

Graphical abstract

关键词

双硫死亡 / 慢性阻塞性肺疾病 / 氧化应激 / 二硫键应激

Key words

Disulfidptosis death / Chronic obstructive pulmonary disease / Oxidative stress / Disulfidptosis stress

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限为特征的异质性呼吸系统疾病，其核心病理机制包括慢性气道炎症、蛋白酶⁃抗蛋白酶失衡及氧化应激，最终导致肺泡结构破坏和肺功能进行性下降^［1⁃3］。COPD关键驱动因素是氧化应激，由香烟烟雾等有害气体诱导的活性氧过量产生，导致抗氧化系统耗竭和肺组织进行性破坏^［4，5］。现有治疗手段如支气管扩张剂虽可缓解症状，但无法逆转疾病进展^［6，7］。

双硫死亡是一种由二硫键应激诱导的程序性细胞死亡形式^［8］，二硫键应激是由细胞内环境的变化，如氧化应激或过度的自由基产生，导致蛋白质二硫键形成异常，进而引发细胞死亡^［9⁃11］。与传统的细胞死亡形式如凋亡和坏死不同，双硫死亡的机制主要是对细胞内氧还原反应的调控，特别是对内质网应激反应和线粒体功能的影响^［8，10］。近年来双硫死亡受到广泛关注，尤其是在肿瘤、代谢性疾病等多种病理过程中^{［12，13］}。研究表明，二硫键异常积累可激活细胞内特定的凋亡信号通路或通过非凋亡途径促进细胞死亡，从而加重炎症反应和组织损伤^{［14，15］}。

靶向双硫死亡通路在肿瘤治疗中已显现潜力，现有关联性数据多源于生物信息学分析或肿瘤模型^［11］。例如小分子抑制剂通过阻断溶质载体家族7成员11（Solute Carrier Family 7 Member 11，SLC7A11）介导的胱氨酸转运诱导细胞死亡^［14］，葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶（Glucose⁃6⁃Phosphate Dehydrogenase，G6PD）补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）前体可缓解二硫键应激^［16］。已有研究提示活化T细胞核因子1（Nuclear Factor of Activated T cells， cytoplasmic 1，NFATc1）可通过转录调控增强SLC7A11表达，从而影响细胞对氧化应激的耐受性；这一作用可能增加细胞对NFATc1抑制剂的敏感性，在一定条件下诱导双硫死亡表型^［17］。

本综述整合双硫死亡的分子机制与COPD病理特征，分析二者关联的现有证据，旨在为后续探索COPD分子靶向治疗新策略提供理论依据，并为进一步研究双硫死亡在肺部慢性疾病中的作用奠定科学基础。

1 双硫死亡的特征及其分子机制

1.1 双硫死亡的特征

双硫死亡会导致细胞内氧化还原失衡，形态学上表现为细胞骨架崩解和细胞质收缩，但无典型凋亡或坏死的膜结构改变^{［10，11，18］}。由于细胞内二硫键在蛋白质折叠、稳定性以及功能调节中受到损害，当细胞遭遇过多的氧化应激或过度的自由基产生时，二硫键的形成和断裂会受到影响，导致细胞内的蛋白质受到损伤，最终触发细胞死亡反应^［19］。这一过程不仅在肿瘤细胞的代谢性死亡中发挥重要作用，也在其他慢性疾病的病理进展中产生影响^［11］。与其他细胞死亡类型如凋亡、坏死和铁死亡相比，双硫死亡分子机制和细胞反应有所不同^{［18⁃20］}。凋亡通过特定信号通路激活如线粒体外膜通透性增加、细胞色素C释放等过程，而双硫死亡则与二硫键的破坏及由此引发的氧化应激密切相关^［18］。坏死通常是细胞由于不可逆损伤或能量耗尽导致的程序性死亡，而双硫死亡则在氧化还原状态失衡的情况下引起细胞功能的迅速衰退^［20］。此外，铁死亡通过铁离子过载引起的脂质过氧化导致细胞死亡，这与双硫死亡通过蛋白质二硫键失稳的路径有所不同^［21］。

1.2 双硫死亡的分子机制

双硫死亡是由于在葡萄糖剥夺条件下表达高水平SLC7A11的细胞中NADPH耗竭，导致胱氨酸和其他二硫键的异常积累，并最终导致二硫键应激和细胞快速死亡^［8，14］。在高表达SLC7A11的细胞中，SLC7A11介导大量胱氨酸跨膜摄取，在葡萄糖缺乏或磷酸戊糖途径受抑时，由于NADPH生成受限，导致胱氨酸还原为半胱氨酸的能力下降，从而在细胞内形成异常积累的胱氨酸和二硫键应激^［22］。二硫键的过度积累促使F⁃肌动蛋白中形成异常的二硫键交联，破坏其动态稳定性，导致肌动蛋白收缩、解聚并从细胞膜上分离，最终诱发细胞死亡^{［23，24］}。在这一过程中，RAC1信号通路发挥关键调节作用。Ras相关的C3肉毒素底物1（Ras⁃related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）活化后促进NCKAP1依赖的WAVE调节复合物（WAVE Regulatory Complex，WRC）组装，WRC包含WAVE 蛋白家族verprolin同源蛋白2（WASP family verprolin⁃homologous protein 2，WAVE⁃2）、胞质FMR1互作蛋白1（cytoplasmic FMR1⁃interacting protein 1，CYFIP1）、Abl酪氨酸激酶互作蛋白2（Abl interactor 2，Abi2）和造血干/祖细胞蛋白300（hematopoietic stem/progenitor cell protein 300，HSPC300）等亚基，并通过肌动蛋白相关蛋白2/3复合物（actin⁃related protein2/3complex，Arp2/3）介导的板状伪足形成进一步促进F⁃肌动蛋白中二硫键的沉积，从而加剧双硫死亡的发生^{［14，25］}。与凋亡、坏死和铁死亡相比，双硫死亡不依赖caspase活化、铁依赖性脂质过氧化或细胞膜破裂，其特征在于二硫键应激与肌动蛋白骨架异常重构，是一种机制独特且独立的细胞死亡形式^［13］。双硫死亡的分子机制见图1。

2 双硫死亡与COPD的关系

2.1 COPD的病理生理特征

COPD的病理生理包括慢性气道炎症、氧化应激、气道重塑、肺气肿和肺部纤维化等方面^［5］。近年来关于COPD的研究表明，慢性炎症和氧化应激是其核心病理过程，二者密切关联，共同推动了COPD的发生、发展^［1，26］。

COPD的慢性炎症特征主要表现为气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞的持续激活，导致炎症因子的分泌增加，进一步损伤肺组织^［26］。这种炎症反应在COPD的发病过程中起着重要作用，特别是与气道重塑、纤维化及肺功能下降密切相关^［27］。研究表明，COPD患者中多种炎症细胞的浸润以及细胞因子的释放是加剧病情的主要因素^［5，28］。例如，嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的高水平存在与COPD的类型2炎症密切相关，且这种炎症类型在治疗中成为靶向药物的重点^［29］。

COPD中氧化应激状态通过活性氧与抗氧化系统失衡，破坏肺组织稳态，并与慢性炎症互为促进，构成疾病进展的重要环节^［30］。在COPD中，肺部细胞暴露于环境污染物和吸烟产生的有害物质，容易导致氧化应激的增加，进而损伤肺组织和血管内皮细胞，这不仅破坏细胞膜、蛋白质和DNA，还加剧了免疫细胞的激活和炎症因子的分泌，形成恶性循环^{［31，32］}。此外，氧化应激还与COPD患者的其他临床表现密切相关，如肌肉无力和体力衰竭。研究发现，COPD患者常伴随有抗氧化酶活性下降和抗氧化物质浓度降低，这使得肺部组织更加容易受到氧化损伤^［33］。COPD的病理学特征强调了慢性炎症和氧化应激在疾病进展中的关键作用，针对这两个过程的靶向治疗，如使用抗氧化剂和抗炎药物，已经成为COPD治疗的研究热点^［34］。

2.2 双硫死亡与COPD中的潜在关联

已有研究表明，双硫死亡以肌动蛋白细胞骨架塌陷和谷胱甘肽耗竭为特征，主要通过SLC7A11⁃TXNRD1（Thioredoxin Reductase 1，TXNRD1）信号轴调控^［8，13］。在COPD中，实验证据表明双硫死亡核心基因的异常表达与疾病进展明显相关，这些基因在体内实验证实参与中性粒细胞浸润、T细胞活化等免疫过程的调控^［9］，且体外实验验证显示，氧化应激状态下双硫键的积累可破坏气道上皮细胞肌动蛋白骨架，促进中性粒细胞浸润而加剧肺组织损伤^［8］。基于机器学习模型的生物信息学分析结果提示，COPD中核糖体结合蛋白1（Ribophorin I，RPN1）、NCK相关蛋白1（NCK⁃associated protein 1，NCKAP1）等双硫死亡相关基因可能通过调控Ⅰ型干扰素信号通路及核因子κB（Nuclear Factor kappa⁃B，NF⁃κB）炎症轴参与气道重塑，而NF⁃κB通过结合SLC7A11启动子直接调控其表达，NFATc1介导的SLC7A11表达增强可能参与提升细胞对NFATc1抑制剂的敏感性，从而影响气道重塑^{［15，17］}。

在炎症微环境调控层面，实验数据提示双硫死亡相关基因通过多重信号通路影响COPD免疫稳态，SLC7A11缺失在体内实验中观察到能增强巨噬细胞氧化应激敏感性，促进肿瘤坏死因子⁃α、白细胞介素⁃8等炎症因子释放^［35］；硫氧还蛋白还原酶1（Thioredoxin Reductase 1，TXNRD1）抑制剂则通过诱导双硫死亡抑制17型辅助性T细胞（T helper 17 cell，Th17）细胞分化，进而减轻气道炎症^［36］。生物信息学相关性分析提示COPD中双硫死亡相关基因特征与程序性死亡配体1（Programmed Death⁃Ligand 1，PD⁃L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T⁃Lymphocyte‑Associated Protein 4，CTLA⁃4）等免疫检查点分子表达呈正相关^［15］，而肿瘤抑制因子BRCA1相关蛋白1（BRCA1 Associated Protein 1，BAP1）可通过调控SLC7A11及NADPH水平抑制双硫死亡，这一机制或参与COPD炎症⁃抗氧化平衡的紊乱^［22］。研究表明，靶向非凋亡程序性细胞死亡的小分子化合物通过体内实验验证，其诱导双硫死亡可有效抑制炎症细胞活化并改善动物模型中肺功能^［37］；而实验证据提示天然产物高迪乔酮H通过激活NRF2⁃SLC7A11（Nuclear Factor E2⁃related Factor 2，NRF2）信号轴增强细胞对双硫死亡的敏感性，为COPD抗炎治疗提供新靶点^［38］。COPD中双硫死亡的潜在作用机制见图2。

3 双硫死亡的调控与治疗潜力

3.1 双硫死亡的调控机制

研究表明，肿瘤抑制因子BAP1通过调节SLC7A11的表达和NADPH水平，抑制双硫死亡的发生，从而维持细胞的存活^{［22，39］}。双硫死亡在不同类型的肿瘤中的调控作用其他疾病的研究提供了参考，例如，研究发现，双硫死亡相关基因在不同肿瘤类型中的分子特征和免疫反应的调节具有明显差异^［36］。这些研究结果表明，双硫死亡不仅与细胞代谢和应激反应有关，还可能通过调节免疫细胞浸润，影响疾病的免疫环境^［40］。在药物干预方面，有研究提出，靶向调控双硫死亡相关的非凋亡性细胞死亡途径，通过抑制或激活双硫死亡的关键分子，能够有效调节相关疾病患者的细胞死亡和氧化应激反应，从而达到减缓疾病进展的效果^［38］。

3.2 双硫死亡在COPD治疗中的潜力

双硫死亡通过调节氧化还原平衡诱导细胞死亡^{［22，41］}。COPD特征性氧化应激环境可诱发双硫死亡^［5］。双硫死亡的研究表明，抑制这种细胞死亡方式可能通过减少氧化应激对肺组织的损害，达到改善疾病症状的目的^{［14，42］}。调节双硫死亡相关基因的表达，可以有效改变肿瘤微环境中的免疫细胞浸润^{［43，44］}。在COPD的病理过程中，免疫细胞的持续活化和浸润可能通过双硫死亡通路加剧局部炎症，影响病程的发展^［8，45］。小分子药物能够通过调节细胞内的二硫化物平衡，进而控制细胞死亡的方式，通过提高抗氧化能力或直接调控双硫死亡相关基因的药物，这将为COPD患者提供新的治疗选择^［38］。

4 未来研究方向

双硫死亡在COPD及其他疾病中的潜在作用已初步被揭示，但其具体机制尚不明确。未来研究应聚焦于深入解析双硫死亡在COPD发生、发展的分子机制，其在气道重构、炎症反应以及氧化应激中的作用。通过高通量组学技术，如转录组学、蛋白质组学以及代谢组学，系统分析双硫死亡相关的分子标志物和信号通路，将有助于揭示其在COPD中的具体调控作用。建议重点关注SLC7A11⁃TXNRD1⁃NFATc1轴与气道上皮细胞功能变化之间的因果关系，氧化应激状态下该信号通路对细胞骨架重构、线粒体功能以及细胞极化行为的影响。同时，需明确不同氧化应激强度是否诱导双硫死亡与其他细胞死亡形式之间的互作或替代关系。

此外，双硫死亡的研究应当整合免疫学视角，探索其如何通过调节免疫细胞的活化与极化，影响COPD中的免疫反应。双硫死亡可能通过调控巨噬细胞的极化、T细胞的活化及其他免疫细胞的功能，调节COPD的慢性炎症反应。未来研究应结合体外共培养系统、转基因动物模型以及临床样本，分析双硫死亡在不同疾病阶段的动态变化及其对免疫微环境的影响，为精准干预提供理论依据。

在临床应用方面，双硫死亡相关分子可能成为COPD的早期生物标志物，为疾病的早期诊断和病情监测提供新的方向。建议重点开发血清SLC7A11蛋白、miRNA调控元件（如miR⁃27a、miR⁃141等）及来源于肺部外泌体的氧化应激相关蛋白作为潜在标志物，建立与肺功能指标（如FEV1/FVC比值）关联的风险预测模型。同时，双硫死亡相关的治疗靶点有望成为新的药物研发方向，建议未来围绕TXNRD1抑制剂、NRF2激动剂及SLC7A11调节剂，进行结构⁃活性关系（SAR）筛选与动物模型验证，尤其关注其对肺功能、炎症细胞浸润及气道上皮修复的综合效应。未来研究还应关注双硫死亡在COPD免疫治疗中的潜力。建议开展“双硫死亡敏感型”患者亚群的免疫表型分析，评估其对PD⁃L1/CTLA⁃4免疫检查点抑制剂的响应性，并探索通过调控SLC7A11表达增强免疫治疗疗效的可能性。随着精准医学的发展，结合基因编辑技术、小分子药物及RNA干扰等工具，调节双硫死亡相关的信号通路，可能为COPD的治疗提供全新的思路。

5 总结

双硫死亡通过细胞内的二硫化应激调控、氧化还原平衡失调以及免疫反应的调节，可能在COPD的进程中起着加速病情发展的作用，尤其是在气道重构、炎症反应以及上皮细胞损伤方面。双硫死亡相关的分子机制表明SLC7A11、NRF2被认为是潜在的治疗相关疾病的靶点。针对这些分子进行药物研发，有望开发出能够有效调节双硫死亡过程的治疗策略，从而减轻COPD的慢性炎症、改善氧化应激反应，并最终减缓肺部功能的丧失。尽管如此，双硫死亡的机制和其在COPD中的具体作用仍需进一步研究，尤其是在其与免疫细胞活化、氧化应激反应等复杂生物学过程的关系上，亟需更深入的探索。

未来的研究应重点关注双硫死亡相关的信号通路、分子标志物以及其与COPD免疫反应的交互作用。结合基因编辑技术、RNA干扰和小分子药物，针对双硫死亡进行靶向治疗的策略，可能为COPD患者带来全新的治疗方案。同时，双硫死亡在其他呼吸系统疾病中的潜在作用，也值得深入研究，推动这一新兴细胞死亡途径在临床应用中的落地，为COPD及相关疾病的精准治疗开辟新的道路。

作者贡献度说明：

莫濡冰：文献检索、论文撰写；冼少静：选题设计、框架规划；朱轶轲：文献解读、参与讨论撰写；张蕾：文献整理、章节构建；许文亚：内容审核；蔡兴俊：方向把控、论文审阅。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省自然科学基金青年基金项目(824QN373)