膝骨关节炎(KOA)是一种以关节软骨退变与继发性骨质增生为特征的慢性关节病,属退行性骨关节病范畴,主要病理过程涉及关节软骨变性、软骨下骨硬化、滑膜增生和骨赘形成
[1],临床表现为疼痛、活动受限及畸形
[2]。KOA作为全球高致残率的慢病之一,严重影响患者生活质量
[3]。我国中老年人KOA患病率达21.51%,其中女性为25.55%、男性为14.20%,发病率随年龄增加而升高
[4,5]。病理机制与机械应力、炎症及软骨退化密切相关
[6],如长期负重(如肥胖、剧烈运动)可致软骨代谢紊乱
[7]、胶原纤维断裂、蛋白聚糖流失
[8];滑膜释放IL‑1β、TNF‑α、MMPs等炎性因子,抑制软骨合成并加速分解,软骨下骨硬化及骨赘虽为代偿反应,但过度增生会加重关节畸形
[9‑11]。疼痛常为首发症状
[12],进展可出现静息痛、夜间痛、晨僵及行走障碍,严重时伴股四头肌萎缩、跌倒风险增加
[13,14],有症状膝关节(疼痛且影像学进展)患者的死亡风险比(
HR)为2.2 (95%
CI:1.6~3.1)
[15]。KOA疼痛的治疗包括使用口服止痛药、口服葡萄糖胺和硫酸软骨素、关节内注射类固醇和补充黏稠物,但疗效有限,且止痛药易引发胃肠及心血管等不良反应
[16‑19]。KOA严重患者或需关节置换手术,存在创伤与费用问题
[20,21]。中西医结合治疗成为研究热点。仙灵骨葆胶囊含淫羊藿、续断、补骨脂等成分,可抑制破骨细胞、促进成骨,并通过调控NF‑κB通路发挥抗炎作用
[22,23],与玻璃酸钠联合可下调MMPs表达、减轻滑膜炎症
[24]。本研究系统评价仙灵骨葆胶囊联合玻璃酸钠治疗KOA的临床疗效与安全性,旨在为其临床推广提供循证依据,填补相关领域证据缺乏的空白。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
本研究严格遵循PRISMA系统评价和Meta分析报告规范。本研究纳入研究对象为符合KOA明确诊断标准的患者,性别不限,年龄不限。系统检索PubMed、Embase、知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库,检索时限为各数据库建库至2025年7月。检索词包括“膝骨关节炎”“仙灵骨葆”“玻璃酸钠”“随机对照试验”等,采用主题词结合自由词的方式进行检索。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
(1)研究类型为随机对照试验(RCTs);(2)受试者符合KOA诊断标准;(3)干预措施为仙灵骨葆胶囊联合玻璃酸钠注射,对照组为单用玻璃酸钠或其他常规治疗(如玻璃酸钠联合基础药物);(4)报告至少1项临床结局指标,如总有效率(RR)、视觉模拟评分(VAS)、WOMAC评分
[25]、Lysholm
[26]评分等。
1.2.2 排除标准
(1)非RCTs、综述、系统评价或动物实验(本研究未检出动物实验文献);(2)干预措施不符合纳入标准;(3)数据不完整或无法提取;(4)重复发表的研究。
1.3 文献筛选与数据提取
由两名研究者独立进行文献筛选及数据提取,并使用EndNote 20进行文献管理。初筛阶段根据标题与摘要排除明显不相关文献,复筛时阅读全文,最终依据纳入、排除标准确定纳入文献。提取内容包括:第一作者、发表年份、样本量、干预措施、治疗周期及结局指标等。
1.4 文献质量评价
采用Jadad评分法对纳入文献进行质量评价。满分5分:1~2分为低质量,3~5分为高质量。评价内容包括随机方法、盲法和脱落情况等,另辅以Cochrane偏倚风险工具进行风险评估。
1.5 统计学处理
采用RevMan5.4与Stata16.0软件进行Meta分析。二分类变量(如总有效率)以相对风险(RR)及其95%置信区间(CI)表示,连续变量(如VAS、WOMAC评分)以均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。异质性评估采用χ²检验和I²统计量,若I²≤50%采用固定效应模型,反之采用随机效应模型。必要时进行敏感性分析及亚组分析探讨异质性来源;发表偏倚通过漏斗图、Egger's检验与Begg's检验进行评估。
1.6 文献筛选流程与结果
共检索中英文数据库65篇文献(PubMed 0篇,Embase 0篇,维普11篇,万方19篇,知网21篇,中国生物医学14篇)。经EndNote 20去除不同数据库交叉收录的重复文献后剩余21篇,排除综述性文献1篇,进入全文评估阶段。经逐篇审阅后排除单臂研究2篇、干预措施不符1篇、研究内容不一致或数据不全3篇,最终纳入符合标准的RCTs共14项。纳入流程详见PRISMA文献筛选流程图(
图1)。
1.7 纳入研究基本特征与质量评价
在纳入本研究评估仙灵骨葆胶囊联合玻璃酸钠治疗KOA的临床疗效的14项RCTs中
[24,27‑39],所有研究明确为随机设计,发表时间分布于2008~2025年,涵盖多地区、多中心,研究样本量42~184例,多数为平行分组、样本分配均衡。部分研究报告性别与年龄分布,性别比例基本一致,年龄集中于中老年段,数据以“均值±标准差”或均值形式表达,病程指标呈现一定差异性
。实验组为仙灵骨葆联合玻璃酸钠,剂量与疗程略有差异;对照组主要为玻璃酸钠单用。结局指标涵盖总有效率、VAS、WOMAC、Lysholm评分及炎症因子(hs‑CRP、TNF‑α),反映疗效。质量评价方面,采用Jadad评分(
表1)及Cochrane偏倚风险工具(
图2)。多数研究明确随机化方法,个别提及随机数字表法,显示一定方法学规范性;但全部研究未报告盲法实施,可能存在一定检测偏倚。总体而言,纳入文献质量以中等偏上为主(Jadad评分3~4分),具备Meta分析基础,但仍应关注盲法缺失和部分报告不完整带来的局限性。文献基本特征总结见
表2。
2 结果
2.1 有效率
本次涉及有效率研究的10篇文献
[27‑29,33‑39],经过异质性检验(
图3),
I2=0.0%,
P>0.999,提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义,可以选择固定效应进行Meta分析。10个研究汇总的有效率具有统计学意义(
RR=1.19,95%
CI:1.13~1.26,
Z=6.61,
P=0.001),提示联合治疗组的有效率为对照组的1.19倍,说明其临床优势明显。
2.2 优良率
2.2.1 有序优良率
其中5篇文献
[28,29,34,35,37]分为4个等级(无效、有效、显效、治愈),经过异质性检验(
图4),
I2 =0.0%,
P=0.764,提示本次研究选择的文献之间异质性不具有统计学意义,可以选择固定效应进行Meta分析。固定效应的Meta分析5个研究汇总的优良率具有统计学意义(
OR=3.27,95%
CI:2.28~4.69,
Z=6.45,
P<0.05),提示联合治疗的有效率相比单用的疗效更为明显。
另外4篇文献
[33,36,38,39]使用3个疗效等级(无效、有效、治愈),经过异质性检验(
图5),
I2=0.0%,
P=0.743,提示本次分析选择的文献之间异质性不具有统计学意义,可以选择固定效应进行Meta分析。采用固定效应的Meta分析4个研究汇总后得出,包括1则研究汇总分析都不能得出实验组和对照组在所关注事件发生几率上有明显统计学差异的结论(
OR=1.46,95%
CI:0.95~2.25,
Z=1.73,
P=0.08)。不过,因
OR值大于1,且
P值接近0.05,提示可能存在一定效应趋势。
2.2.2 合并优良率
本次合并分析的9篇文献
[28,29,33‑39]采用4个等级的其中间2个等级(有效、显效)进行合并,因为无论3级、4级资料最高等级为临床治愈最低等级(均为无效)。经过异质性检验(
图6),
I2 =24.3%,
P=0.227,提示本次研究选择的文献之间异质性不具有统计学意义,可以选择固定效应进行Meta分析。采用固定效应的Meta分析9个研究汇总的合并优良率具有统计学意义(
OR=2.34,95%
CI:1.76~3.11,
Z=5.88,
P<0.001)。提示仙灵骨葆和玻璃酸钠结合治疗的疗效明显优于单纯疗效。进一步敏感性分析(
图7)证实无单篇文献对结果产生明显干扰,结果稳定性良好。综上,仙灵骨葆联合玻璃酸钠治疗在相关疗效评估中优势明显,且本研究结论具有良好的稳定性与可靠性。
2.3 WOMAC评分(亚组1)和VAS评分(亚组2)评分
联合用药组与单用玻璃酸钠组在干预前的VAS评分与WOMAC总分差异极小。基线数据异质性检验结果(
图8)显示:
I²=0.0%,
P=0.958,采用固定效应模型合并后效应量为0.11(
Z=1.04,
P=0.298),提示2组基线差异无统计学意义,可开展后续Meta分析。亚组1(WOMAC)纳入罗勇等
[31]与钱玉凤等
[32]研究,亚组2(VAS)涵盖滕明明
[28]、冯媛媛等
[30]、余跃伟等
[24]学者研究。各研究SMD值较小,合并后亚组及总体
I²=0.0%,
P值>0.95,进一步证明基线一致性良好。总体SMD=0.11,属极小效应(0≤SMD<0.2),表明2组干预前状态基本一致,未见明显差异。该基线一致性为后续疗效评估提供了可靠前提。
纳入的5篇文献
[24,28,30‑32]经异质性检验(
图9),
I²=44.4%,
P=0.126,提示研究间异质性低,因此采用固定效应模型进行Meta分析。总体合并效应量为-1.75(95%
CI:-2.00~-1.49),
Z=13.47,
P<0.001,各研究间结果一致,效应稳定可靠,表明实验组较对照组具有明显优势,干预效果明确。进一步进行亚组分析,亚组1聚焦WOMAC评分,罗勇等
[31]与钱玉凤等
[32]研究的SMD分别为-2.26与-1.55,合并SMD为-1.88(95%
CI:-2.31~-1.46),
I²=62.4%,
P=0.103,虽存在一定异质性但未达统计学明显水平,
Z=6.71,
P<0.001,提示干预措施在改善WOMAC指标方面具有明显疗效。亚组2针对VAS评分,滕明明
[28]、冯媛媛等
[30]、余跃伟等
[24]学者研究的SMD分别为-1.92、-1.80、-1.16,合并SMD为-1.67(95%
CI:-1.99~-1.35),
I²=48.9%,
P=0.141,
Z=10.00,
P<0.001,同样表明干预措施在减轻疼痛方面效果明显。
为验证Meta分析结果的稳健性,进一步进行敏感性分析后结果显示,无论剔除哪一项研究,合并效应值始终稳定在(-2.00~-1.49)区间内,未出现明显波动,提示单篇研究对总体结果无明显影响,分析结果稳健可靠(
图10)。进一步绘制治疗后VAS和WOMAC漏斗图(
图11),可见基本对称。综上,在WOMAC和VAS两个维度上,仙灵骨葆联合玻璃酸钠注射优于单用玻璃酸钠,干预效果明显。
2.4 Lysholm(亚组3)和HSS(亚组4)评分
本次研究的4篇文献
[24,28,30,38],首先对基线期实验组与对照组的进行比较,经过异质性检验(
图12),
I2=0.0%,
P=0.977,提示本次研究选择的文献之间异质性不具有统计学意义,可以选择固定效应进行Meta分析。采用SMD衡量两组差异。亚组3中研究间一致性高,基线差异极微(合并SMD=-0.06,95%
CI:-0.33~0.22,
I²=0.0%,
P=0.991)。亚组4仅有顾亮
[38]研究(SMD=-0.09,95%
CI:-0.56~0.37)。2组基线差异无统计学意义(总体合并SMD=-0.07,95%
CI:-0.30~0.17,
I²=0.0%,
P=0.977),奠定干预效果评估的基础。
仙灵骨葆联合玻璃酸钠(实验组)与单独用药(对照组)疗效的Meta分析结果(
图13)显示,Lysholm指标亚组3中,亚组合并SMD为1.86,异质性无统计学意义(
I²=0.0%,
P=0.496),表明研究一致且联合用药疗效明显优于单独用药。总体合并SMD为1.73,异质性异质性无统计学意义(
I²=10.8%,
P=0.339),联合用药效果明显优于对照组。
进一步敏感性分析图(
图14)显示,治疗后HSS、Lysholm敏感性分析,合并效应量约为1.73,剔除单个研究后波动小(1.27~2.19),结果稳定且不敏感。但漏斗图(
图15)点分布对称,且通过Begg's检验(
P>0.999)、Egger's检验斜率(
P=0.430)和偏倚(
P=0.838),
P>0.05,无明显发表偏倚证据。综上,联合用药在Lysholm和HSS指标上明显优于单用药,结果稳定可靠,具有临床参考价值。
2.5 炎症指标hs‑CRP和TNF‑α
本次研究纳入3篇文献
[24,28,33],基线期联合用药组与对照组在hs‑CRP和TNF‑α指标上差异无统计学意义(
I²=0.0%,
P=0.949),说明两组在炎症指标上具有良好可比性,为后续疗效分析提供可靠基础(
图16)。治疗后(
图17),hs‑CRP的合并效应量为-2.47(95%
CI:-2.90~-2.04),
I²=56.4%,
P=0.130,具有统计学意义;TNF‑α合并效应量为-3.31(95%
CI:-3.77~-2.85),
I²=95.5%,
P<0.001,尽管异质性较高,但研究结果方向一致。总体合并效应量为-2.86(95%
CI:-3.18~-2.55),
I²=92.5%,
P<0.001,表明联合用药在降低炎症水平方面明显优于单药。其中,余跃伟等
[24]研究的TNF‑α数据对总体效应估计影响较大,其点估计值对合并效应量产生明显拉动作用,提示其可能为异质性的主要来源。结合原始研究分析,可能与该研究中入组患者炎症程度较重、检测方法存在差异,或统计估算误差有关。进一步剔除该研究后(
图18),Meta分析结果显示异质性明显下降(
I²由92.5%降至37.6%),各炎症指标合并效应量分别为:hs‑CRP SMD=-2.47(95%
CI:-2.90~-2.04,
I²=56.4%,
P=0.130),TNF‑α SMD=-2.98(95%
CI:-3.45~-2.51,
I²=0.0%,
P=0.843),总体合并效应量为-2.70(95%
CI:-3.02~-2.38,
I²=37.6%,
P=0.187)。结果稳定,进一步支持仙灵骨葆联合玻璃酸钠在改善炎症指标方面的优势。
此外,发表偏倚分析中,敏感性分析结果(
图19)显示,逐项剔除研究后总体合并效应方向保持一致,提示结果稳健性良好。效应量始终维持在-3.52~-2.38,方向一致,说明联合用药在改善炎症指标方面的优势较为稳定。漏斗图(
图20)略显不对称,Begg's检验未经校正时
P=0.050,校正后升至
P=0.086,Egger's检验斜率项
P=0.213,截距项虽为
P=0.002,但不足以构成明确的发表偏倚证据。结果稳定,提示仙灵骨葆联合玻璃酸钠在改善炎症指标方面具有更优疗效,值得进一步推广与验证。
仙灵骨葆胶囊联合玻璃酸钠关节腔注射在提高总有效率、缓解疼痛(VAS评分)、改善膝关节功能(WOMAC、Lysholm、HSS评分)及降低炎症因子水平方面优于单用玻璃酸钠治疗,提示中西医联合干预在KOA治疗中具有明显优势。
3 讨论
近年来,KOA的治疗策略主要分为手术干预与非手术(保守)治疗两大类。受限于经济负担、手术相关风险及术后并发症等因素,多数患者倾向于选择保守治疗。保守治疗手段包括改变生活方式、控制体重、制定合理的锻炼计划、口服或外用非甾体抗炎药(NSAIDs)、关节腔内注射等,旨在缓解症状、改善关节功能并延缓疾病进展
[40]。玻璃酸钠作为常规治疗手段,在润滑软骨面、缓冲应力方面具有明确生物力学优势,但在缓解慢性炎症、修复软骨结构方面存在一定局限性
[41]。中医药在KOA治疗中强调“益肾健骨、通络止痛”,具备多靶点、整体性干预的理论与实践基础。尤其是仙灵骨葆胶囊,其所含成分被证实可调节炎症反应、促进成骨与软骨修复
[42],为中西医联合干预KOA提供了理论支撑。然而,两者联用是否具有临床协同效应,目前尚缺乏系统量化分析与总结。
基于此,本文通过系统评价与Meta分析方法,综合现有14项RCTs数据,从多个临床结局指标对仙灵骨葆联合玻璃酸钠治疗KOA的疗效进行评估,并进一步分析其结果及其稳定性,为该联合治疗方案的临床应用与推广提供循证依据。结果显示,在总有效率、优良率、VAS评分、WOMAC评分、Lysholm评分、HSS评分等多个结局指标上,联合组明显优于对照组,且多数指标异质性较低、合并效应稳健,提示中西医联合干预在症状改善与关节功能提升方面具有协同优势。联合疗效的潜在机制可能来自多通路调控。一方面,就是上述玻璃酸钠可通过改善滑液黏弹性、减少关节摩擦和机械刺激,降低软骨磨损并减轻滑膜炎症反应;另一方面,配合仙灵骨葆胶囊中的淫羊藿苷、补骨脂素等成分可通过调控NF‑κB、MAPK等信号通路,抑制炎性因子释放,促进成骨细胞增殖与分化,抑制破骨细胞活化,并可能延缓软骨细胞凋亡与基质降解。二者联用可能在“力学缓解+炎症控制+骨代谢调节”层面形成互补机制,从而实现疗效叠加甚至协同。部分指标分析中仍存在一定程度的异质性,尤其在炎症因子如TNF‑α的分析中
I²高达95.5%。敏感性分析显示,个别研究如余跃伟等
[24]对效应值影响较大,其基线TNF‑α水平高达156 pg/mL,远高于其他研究的8 pg/mL左右,虽两组间差值一致,但因绝对值悬殊导致SMD偏高,从而引入明显异质性。进一步剔除该研究后,异质性明显下降,提示该研究检测方法或样本特征与其他文献存在系统性差异,应作为异质性来源重点关注。与国外同类研究相比,目前关于中西医联合治疗KOA的Meta分析多以中医药为主,英文文献相对匮乏。国外多聚焦于玻璃酸钠联合NSAIDs联合方案的对比分析,而鲜有涉及中药干预
[43]。部分国外研究指出玻璃酸钠对轻中度KOA有效性尚存争议,提示其疗效受疾病分期与患者个体差异影响较大
[44]。本研究结果则进一步证明联合中药干预可在一定程度上弥补玻璃酸钠的单一作用路径,增强对疼痛与功能障碍的综合干预效果。从证据质量层面来看,纳入研究多为单中心、样本量有限的中小型RCTs,尽管Jadad评分普遍在3分以上,但多数未报告盲法与分配隐藏措施,存在选择偏倚与检测偏倚风险;部分研究采用主观评价指标(如“有效率”),定义标准不一,也可能干扰分析结果的一致性。因此,未来研究需在设计上更加严谨,标准化干预方案、结局指标和随访周期,强化结果的可比性与可重复性。临床实践中,仙灵骨葆联合玻璃酸钠的方案在安全性方面表现良好,文献中尚未见严重不良反应报道,显示其适合于KOA慢病管理的长期使用。但由于本研究主要关注疗效指标,未系统统计不良反应发生率,也未进行药物经济学分析,尚难以全面评估该方案的性价比优势。
本研究也存在一定局限性。首先,纳入研究未报告盲法设计,存在一定检测偏倚可能,可能引入实施偏倚,尤其在主观指标(如疼痛评分)评估中影响结果客观性;其次,现有研究多为短期疗效观察,缺乏对关节结构保护作用的长期随访数据;此外,虽整体异质性较低,但个别亚组异质性提示疗效判定标准或测量工具差异可能干扰结果解读;当前文献以中文研究为主,存在一定地域偏倚,需注意其在国际推广中的适应性问题。在未来,应重点开展以下几方面研究:(1)多中心、大样本、盲法对照的临床试验,验证联合方案的稳健性与可推广性;(2)纳入影像学结构结局指标(如软骨厚度、关节间隙)评估治疗对疾病进展的干预效果;(3)开展药代动力学与药效学研究,阐明中药复方活性成分在关节局部的作用机制;(4)结合现代人工智能与临床数据挖掘技术,识别响应良好的人群亚型,实现精准个体化治疗;(5)纳入药物经济学评价与生活质量评分,为医保支付政策和指南制定提供循证依据。
仙灵骨葆胶囊联合玻璃酸钠关节腔注射较单独玻璃酸钠关节腔注射可进一步提高KOA患者的临床疗效,改善疼痛和关节功能。尽管当前证据支持其临床应用,但未来仍需通过高质量研究进一步验证其长期效益及深层作用机制,以推动中西医结合疗法在骨关节疾病领域的规范化应用。
作者贡献度说明:
伍薪源:提出研究思路、设计研究方案;梁振:清洗数据、统计学分析;王朝军、林思恩:起草论文、提供基金支持;郭誉、谢斌:收集数据;伍波、孙冲:验证纳入文献的合理性;魏波:修灯论文最终版本、对论文负责。所有作者阅读并批准了提交的最终文稿。
所有作者声明不存在利益冲突关系。
广东医科大学临床+基础科技创新专项基金资助项目(GDMULCLC2024041)