线粒体动力学在消化系统肿瘤“炎‑癌”转化方面作用的研究进展

Research advances on the role of mitochondrial dynamics in the "inflammation‑cancer" transition of digestive system tumours

摘要

“炎‑癌”转化是指慢性炎症微环境通过诱导基因组不稳定、抑制免疫监视、激活致癌信号通路等过程，最终导致细胞异常增殖，并发生恶性转化的生物学过程。线粒体是最基本的细胞器，其形态的动态改变会导致细胞内产生或长或短的片段，这种形态高度调节的过程被称为线粒体动力学。线粒体动力学调控着机体生理、病理状态下的细胞周期、新陈代谢、细胞存活与死亡等过程。线粒体动力学异常能放大炎症信号、加剧氧化应激、促进细胞损伤、诱导DNA突变，与消化系统肿瘤的“炎‑癌”转化过程密切相关。本文从不同类型的消化系统肿瘤出发，系统总结线粒体动力学促进“炎‑癌”转化的分子机制，旨在为基于线粒体动力学的靶向抗癌治疗提供实验依据和理论支持。

Abstract

The "inflammation‑cancer" transition denotes the biological process whereby chronic inflammatory microenvironments induce genomic instability， suppress immune surveillance， and activate carcinogenic signalling pathways， ultimately leading to abnormal cellular proliferation and malignant transformation. Mitochondria constitute fundamental organelles whose dynamic morphological alterations generate cellular fragments of varying lengths—a highly regulated process termed mitochondrial dynamics. Mitochondrial dynamics regulate cellular processes including the cell cycle， metabolism， survival， and death under both physiological and pathological conditions. Abnormal mitochondrial dynamics amplifies inflammatory signals， exacerbates oxidative stress， promotes cellular damage， and induces DNA mutations， being closely associated with the "inflammation‑cancer" transformation process in digestive system tumours. This paper systematically summarises the molecular mechanisms by which mitochondrial dynamics facilitates "inflammation‑cancer" conversion across different types of digestive system tumours. It aims to provide experimental evidence and theoretical support for targeted anti‑cancer therapies based on mitochondrial dynamics.

Graphical abstract

关键词

线粒体动力学 / “炎‑癌”转化 / 消化系统肿瘤 / 肿瘤发生

Key words

Mitochondrial dynamics / "Inflammation‑cancer" transition / Digestive system tumors / Tumorigenesis

在消化系统肿瘤的发生与发展过程中，“炎‑癌”转化作为关键病理桥梁已受到广泛关注。慢性炎症微环境通过诱发基因突变、表观遗传改变及信号通路异常激活等方式逐步推动正常组织向恶性表型演变^［1］。近年来，越来越多的研究表明，作为细胞能量代谢、氧化应激调控及程序性死亡的核心细胞器，线粒体的动态平衡在细胞恶性转化中发挥重要作用。线粒体动力学不仅调控线粒体形态、分布和功能完整性，还密切参与细胞凋亡、免疫应答及代谢重组等过程^［2］。在消化系统肿瘤如肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胰腺导管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）和结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中，线粒体动力学的失衡已被证实可促进炎症背景下线粒体功能紊乱、活性氧（reactive oxygen species，ROS）累积及促癌信号通路的持续激活，从而加速“炎‑癌”转化进程。本文旨在对线粒体动力学在消化系统肿瘤“炎‑癌”转化中的作用机制进行综述，为未来消化系统肿瘤的防治研究提供崭新的思路。

1 炎‑癌转化

炎症与癌症之间的相关性最早由Rudolf Virchow在19世纪中叶提出，约有20%的恶性肿瘤由炎症转变而来^［3］，炎症在肿瘤微环境的形成、肿瘤细胞的增殖与转移以及化疗耐药等方面发挥重要作用^［4］。急性炎症与慢性炎症对肿瘤的作用趋势截然不同，急性炎症可以消除病原体并保护机体免受感染，对肿瘤细胞的生长具有抑制作用。然而，如果急性炎症没有及时消退可能会转为慢性炎症，长期的慢性炎症促使炎性微环境形成，并诱导癌基因异常激活、DNA与蛋白质氧化损伤及活性氧爆发性释放，同时干扰核转录因子‑κB（nuclear factor‑κ‑gene binding，NF‑κB）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物和p53等关键致癌通路的稳态，诱导特异性基因突变（如致癌驱动突变等）导致癌症的发生^［5］。此外，慢性炎症引发的持续性组织损伤及损伤修复性细胞增殖可导致病理性修复过程，进而形成免疫耐受微环境——在此状态下髓源性抑制细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞将会扩增，最终为肿瘤细胞提供免疫逃逸的关键条件^［6］。

肿瘤相关性炎症反应多为慢性炎症，其病因包括外源性与内源性两方面：外源性炎症是由自身免疫性疾病、细菌和病毒感染、肥胖、吸烟、过量饮酒等因素触发，这些高危因素都会增加患癌风险并加速肿瘤细胞发展；内源性炎症可能是由癌症起始突变引起的，并通过募集和激活炎症细胞促进肿瘤进展。已知肿瘤相关性外源性和内源性炎症都会导致免疫抑制性炎性肿瘤微环境（inflammatory tumor microenvironment，ITME），从而为肿瘤发展提供便利条件。ITME的形成使源自肿瘤细胞或间质细胞的炎症因子通过激活癌基因并灭活肿瘤抑制基因来诱导肿瘤细胞增殖并延长细胞存活时间，促进肿瘤细胞免疫逃逸^［7］。ITME的形成还可以强化炎性微环境对组织细胞的持续性应激，迫使正常细胞发生代谢重编程以维持肿瘤细胞的自我更新能力，该过程伴随Warburg效应等促瘤代谢特征的激活，进而明显增加细胞基因组的不稳定性及恶变概率。同时，代谢稳态的破坏可诱导正常细胞走向凋亡，进一步加速组织微环境的恶性演化^［8］。由于炎症与肿瘤之间的特殊关系，近些年靶向炎症反应的抗癌治疗层出不穷。以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药在降低多种类型肿瘤的转移和复发风险以及延长患者生存期中的作用已在许多临床研究中得到证实^［9］。此外，他汀类药物也可通过抗炎作用从而降低乳腺癌、CRC和HCC等癌症的风险。

2 线粒体动力学

线粒体是非常动态的细胞器，单个线粒体可以有多种形态，可表现为小球体、短小管、长小管或呈三角形小管，这些形态由融合和分裂的相反过程控制。例如，短小管可以融合在一起形成长小管，而小管可以分裂成小球体。线粒体自噬是选择性去除功能失调线粒体的一种质量控制机制，以确保线粒体种群的健康和功能的正常。此外，线粒体具有高度的运动性，通过沿细胞骨架的运输在胞质溶胶中移动。所以，线粒体动力学包括融合、分裂、选择性降解和运输过程^［10］。其中，线粒体的融合与分裂主要参与生物发生过程。典型的线粒体融合是两个线粒体首尾相连发生碰撞，合并为一个的过程。融合反应也可以由端到端发生，或在单个线粒体内发生，以形成环状结构^［11］。线粒体有双膜结构，线粒体融合包括外膜融合和内膜融合。线粒体的外膜融合过程需要动力蛋白超家族中的2种大型GTP‑水解酶的参与，即线粒体融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1）和线粒体融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）。内膜融合是由动力蛋白超家族的成员视神经萎缩蛋白1（optic atrophy protein 1，Opa1）介导的^［12］。线粒体分裂是指将线粒体分裂成2个较小线粒体的过程。线粒体分裂的中心介质是一种属于GTP水解酶的动力相关蛋白1（dynamin‑related protein 1，Drp1）。Drp1及其受体线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）通过线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，Fis1）从胞质池中募集到线粒体表面并组装成螺旋结构，接着这些结构包裹并收缩线粒体小管以促进分裂。

线粒体融合或分裂活性的调节会影响肿瘤细胞代谢、增殖、迁移以及肿瘤干细胞的维持^［13］。研究表明，Drp1活性增加将通过活化鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，Ras）导致丝裂原活化蛋白激酶上调，引起Drp1在丝氨酸616位点的细胞外信号相关激酶1/2磷酸化，从而促进肺癌细胞的增殖，而敲低Drp1或降低Drp1活性会抑制由Ras驱动的肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞凋亡增加^［14］。Han等^［15］提出，卵巢癌细胞在低氧环境中经顺铂治疗后会引起ROS触发的线粒体分裂，进而引发顺铂耐药。赖氨酸脱乙酰酶（lysine deacetylase，KDAC）是组蛋白去乙酰化酶家族的重要成员，KDAC通过催化蛋白质去乙酰化反应从而参与调控多种细胞过程。Yan等^［16］发现KDAC通过感知烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的变化诱导Mfn1在K222位点去乙酰化，进而诱导线粒体融合，从而介导缺氧条件下癌细胞的生存和转移。Xie等^［17］研究表明位于线粒体内膜的短跨膜蛋白1微肽通过激活Drp1促进线粒体分裂进而增强肝癌在内的多种肿瘤细胞的迁移。

3 线粒体动力学障碍在消化系统肿瘤“炎‑癌”转化中的作用

3.1 肝癌

原发性肝癌影响着全球近5亿人，原发性肝癌包括HCC、肝内胆管癌以及混合型HCC‑胆管癌，HCC为原发性肝癌的主要病理类型。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染是HCC最重要的致病因素。HBV分为A~H 8种基因型，亚洲以B、C型为主^［18］。HBx蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）是一种由154个氨基酸残基组成的分子量大小约为17 kDa的蛋白，HBx不是病毒结构蛋白，而是HBV表达的一种多功能调控蛋自，在病毒生命周期、宿主和病毒的相互作用，以及HBV诱导的HCC发生和发展等方面发挥重要作用，复杂的线粒体动力学系统通常是HBx的常见靶标^{［19，20］}。PTEN诱导的激酶1（PTEN‑induced putative kinase1，PINK1）/帕金蛋白（E3 ubiquitin‑protein ligase，Parkin）介导的线粒体自噬是清除受损线粒体的经典途径之一。从机制上看，HBx通过募集PTEN诱导的PINK1并激活PINK1/Parkin通路来触发线粒体分裂和自噬，进而加速肝脏炎症进展^［21］。Schollmeier等^［18］研究表明HBx介导的线粒体动力学变化受到不同基因型的影响：GtA和GtG严重扰乱了线粒体动力学，表现为明显的线粒体分裂和自噬增加。这种失衡最终引发氧化应激和慢性炎症，增加GtA/GtG型HBV感染者进展为HCC的风险，但直接流行病学关联还需要进一步研究验证^［22］。与此相反，GtE和GtB对整体线粒体生理学的影响则微乎其微。MOTS‑c是线粒体衍生的由16个氨基酸组成的生物活性肽，被称为“线粒体激素”或“丝裂因子”，在心血管疾病、肝炎以及癌症等方面具有确切疗效^{［23，24］}。线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）是一种主要存在于线粒体外膜上，参与协调细胞损伤和代谢功能的蛋白^［25］。Lin等^［26］发现MOTS‑c与HBV DNA水平呈负相关，并且在诊断特定HBV感染阶段表现出极高的准确性。MOTS‑c通过上调Mfn2水平，下调Drp1水平促进线粒体融合，进而激活MAVS信号通路并抑制体内外的HBV复制，具有明显的抗病毒作用。淫羊藿苷Ⅱ（icariside Ⅱ，ICS Ⅱ）是从中药淫羊藿中提取的主要药效成分，具有抗炎、抗病毒特性，其作用是通过上调Fis1表达，促进线粒体分裂，从而破坏HBV复制所需的线粒体网络而实现的^［27］。受体相互作用蛋白激酶1（receptor‑interacting protein 1，RIP1）/受体相互作用蛋白激酶3（receptor‑interacting protein 3，RIP3）/混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed‑lineage kinase domain‑like protein，MLKL）信号通路是细胞凋亡的关键调控通路。HBV感染和黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1，AFB1）的暴露被认为是促进HCC发生的重要因素。肝脏是AFB1的靶器官，HBV感染患者感染AFB1后更易导致肝损伤^［28］，其机制是HBx与AFB1暴露将上调RIP1/RIP3/MLKL信号通路，并促使Drp1表达和线粒体分裂，进而使肝细胞中坏死体形成，并导致肝细胞恶性转化^［29］。

HCV通过特异性上调Drp1及Mff，协同激活PTEN并诱导PINK1/Parkin通路，从而引发病理性线粒体分裂及自噬，进而建立有利于病毒复制的微环境^{［30，31］}。HCV感染会诱导线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）积累^［32］和线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA）损伤。线粒体分裂介导的PINK1/Parkin依赖性自噬则可选择性清除过量mtROS及损伤的线粒体亚群，从而维持感染细胞存活，促进病毒的复制^{［33，34］}，而Drp1、PINK1或Parkin的敲低将抑制子代病毒分泌，明显降低病毒复制^［35］。线粒体相关内质网膜（mitochondria‑associated membranes，MAMs）是MAVS寡聚化并传递视黄酸诱导基因Ⅰ（retinoic acid‑inducible gene Ⅰ，RIG‑Ⅰ）信号的核心平台。线粒体的过度分裂将破坏MAMs结构的完整性，造成其功能丧失，进而抑制Ⅰ型干扰素（type Ⅰ interferon，IFN）产生，实现病毒的免疫逃逸^［36］。人参皂苷Rg3是中药材人参的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化等多种生物学功能。研究表明，人参皂苷Rg3可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin‑dependent kinase 1，CDK1）‑Drp1通路的活性，恢复由HCV引起的异常线粒体分裂和自噬，进而抑制HCV的复制和分泌，人参皂苷Rg3与索非布韦联用可明显增强该抑制作用^［37］。HCV NS5A蛋白具有抑制细胞凋亡的作用，研究发现HCV NS5A蛋白通过诱导线粒体分裂并导致线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）丧失从而触发线粒体自噬的回收过程以削弱先天免疫过程，降低宿主对HCV的识别作用，为病毒免疫逃逸提供条件^［38］。过表达HCV NS5A蛋白将触发ROS产量增加，不但能加快肝细胞癌变进程，还能促进癌细胞的存活^［39］。

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non‑alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的关键环节，可进一步发展为肝硬化及肝癌^［40］。当肝脏脂肪浸润量超过肝脏质量的5%时，即可诊断为肝脂肪变性，当肝脏脂肪浸润伴有炎症病灶时则可诊断为NASH^［41］。NASH是以肝脂肪变性、小叶炎症和肝纤维化为主要表现的NAFLD。据流行病学统计，约有20%的NASH患者会发展为肝硬化，约10%的NASH患者死于肝癌或肝衰竭^［42］。NASH的发病与线粒体结构和功能的缺陷密切相关。NASH患者的肝细胞内包含极度增大的线粒体，被称为巨线粒体，巨线粒体不易被自噬体吞噬，并且可以逃避线粒体自噬，进而减慢受损线粒体的清除速度，导致氧化损伤的积累并损害线粒体呼吸功能^{［43，44］}。Opa1是线粒体中促进线粒体融合的重要蛋白质之一，可维持线粒体嵴的结构完整性，间接抑制过度的线粒体分裂。Yamada等^［45］发现抑制Opa1活性将有效减轻蛋氨酸‑胆碱缺乏饮食模型中的线粒体融合，抑制巨线粒体的形成和脂肪变性，从而抑制NASH进展。糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）是白细胞介素6家族细胞因子的共同信号转导受体，通过调控线粒体动力学参与维持肝细胞代谢稳态。在NASH早期，gp130信号的激活可经信号转导子和转录激活子3通路上调线粒体融合基因（如Mfn2）及生物合成因子（如线粒体转录因子A）水平以促进线粒体融合与自噬，从而减轻氧化应激和脂毒性损伤，延缓NASH进展。然而，在慢性炎症微环境中，持续激活的gp130通过激活NF‑κB等信号通路增强炎症反应并驱动肝星状细胞活化及胶原沉积，导致纤维化微环境形成。这种病理性重塑一方面会加剧肝细胞基因组的不稳定性，另一方面将促进新生血管生成和抑制免疫微环境，最终加速NASH向HCC的转化^［46］。线粒体动力学失衡是连接病毒性肝炎、慢性炎症与肝癌发生、发展的关键枢纽。它不仅仅是被动的后果，更是主动驱动“炎‑癌”转化的重要推手。未来的研究应更侧重于探索不同病因（如HBV、HCV、MASH）背景下线粒体动力学改变的异同，这将有助于开发精准的干预策略。目前已有研究关注到FXR激动剂Vonafexor可通过抑制CD36介导的脂肪酸摄入影响线粒体功能与抗肿瘤免疫^［47］，以及ACLY抑制剂在MASH‑HCC模型中的抗肿瘤免疫效果^［48］。所以靶向线粒体动力学（如开发Drp1特异性抑制剂）、干预代谢耦联等有望成为延缓甚至逆转“炎‑癌”转化的新思路。以上调控过程见图1。

3.2 结肠癌

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种以慢性肠道炎症为特征的疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），是导致CRC的重要危险因素之一。慢性炎症微环境通过诱导线粒体过度分裂、ROS大量产生及mtDNA释放，进而激活NF‑κB、DSS/TNF‑α、NLRP3等通路，维持炎症反应并促进上皮细胞增殖和凋亡抵抗。IBD发病机制与肠道巨噬细胞浸润增加有关，活化的巨噬细胞通过过度产生促炎细胞因子和ROS从而加剧黏膜损伤并促进炎症进展^［49］。热休克蛋白家族A成员9（heat shock protein family A member 9，HSPA9）在调节线粒体动力学和响应氧化应激方面发挥重要作用。研究发现，在葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）诱导的结肠炎模型中，HSPA9表达下调将增强Drp1在S616位点的磷酸化从而导致线粒体分裂及ROS生成增加，而升高的ROS通过进一步激活巨噬细胞，引发促炎细胞因子释放、紧密连接破坏和免疫细胞的异常浸润，最终加速IBD的疾病进展^［50］，这表明靶向HSPA9将是日后IBD防治研究的重要方向之一^［51］。线粒体动力学失衡引发的线粒体网络结构改变可能是疾病早期事件，网络碎裂化程度与炎症的严重程度呈正相关。Chojnacki等^［52］通过对二硝基苯磺酸诱发的小鼠结肠炎和人UC中的线粒体网络进行成像发现，发炎肠道组织较未发炎肠道组织TOMM20⁺染色明显减少，线粒体网络密度明显降低，并出现孤立的球形线粒体片段。Mancini等^［53］发现经选择性线粒体分裂抑制剂P110处理后的小鼠结肠炎程度和症状明显减轻，提示靶向线粒体分裂可能是IBD的一个潜在治疗方向。胰岛素样生长因子‑1受体（insulin‑like growth factor 1 receptor，IGF‑1R）是调节炎症和癌症的重要因子。在结肠炎期间，敲除IGF‑1R将有效抑制线粒体分裂从而增强线粒体结构对氧化损伤的抵抗力，进而减弱慢性炎症和肿瘤发生^［54］。Wang等^［55］通过研究发现，天冬氨酸可促进肠道干细胞（intestinal stem cell，ISC）增殖并向肠上皮细胞和杯状细胞分化，促进结肠上皮细胞的修复，减轻结肠炎小鼠的体重下降和结肠缩短程度。这一作用与天冬氨酸改善了DSS/TNF‑α诱导的线粒体代谢紊乱，并减轻了结肠上皮和结肠样的线粒体分裂有关。

UC是一种影响直肠并可能延伸至结肠近端的IBD^［56］，既往的临床和实验证据一致显示线粒体动力学的失衡与UC发展密切相关^{［52，53］}。UC患者的线粒体动力学失衡主要表现为Drp1和Fis1表达上调导致线粒体过度分裂，而Mfn1、Mfn2和Opa1表达下调削弱线粒体融合能力^［57］。这种线粒体的分裂增加与融合减少将诱导细胞能量代谢障碍，进而加剧氧化应激，导致肠上皮细胞损伤和炎症持续，驱动UC进展^［58］。丁酸盐可增强紧密连接蛋白表达，从而修复UC中受损的肠黏膜屏障。而当线粒体分裂过度时，乙酰辅酶A硫醇酶活性降低，丁酸盐代谢受损，线粒体ROS水平升高，使黏膜修复延迟^［59］。线粒体分裂抑制剂可以改善结肠上皮中的丁酸代谢，促进ISC的增殖，并促进肠黏膜的修复^［60］；线粒体分裂拮抗剂P110能阻断Drp1‑Fis1结合，抑制线粒体过度分裂，缓解肠道炎症和UC症状^［53］；抗风湿药来氟米特也能增强线粒体融合并减少分裂，从而发挥治疗UC的作用^［61］。口黏蛋白样蛋白3/鞘脂生物合成调节因子3（sphingolipid biosynthesis regulator 3，ORMDL3）基因组是与IBD易感性密切相关的风险位点之一，其通过与MAMs中的Fis1相互作用，促进内质网‑线粒体接触形成并增加线粒体分裂。敲低DSS诱导的结肠炎小鼠的ORMDL3后，线粒体分裂明显减少，结肠损伤和炎症程度明显改善^［62］。党参是桔梗科植物党参、素花党参或川党参的干燥根，对UC具有治疗作用，可抑制磷脂酰肌醇3‑激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3‑kinase /protein kinase B，，PI3K/AKT）通路的活化，激活Kelch样ECH关联蛋白1/核因子E2相关因子2抗氧化通路，并降低线粒体转运蛋白Rho GTP酶及Drp1的表达，抑制线粒体的过度分裂，最终发挥减轻肠黏膜过氧化损伤、抑制铁死亡进程以及促进肠黏膜损伤修复的作用^［63］。沙奎那韦（Saquinavir，SQV）是一种经FDA批准的药物，Ye等^［64］通过计算机筛选以及体内外实验证实，SQV可通过抑制线粒体分裂，有效改善急性UC模型中的结肠炎症和损伤。以上调控过程见图2。

3.3 胰腺癌

线粒体动力学障碍是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）进展过程中的明显特征之一，表现为Drp1上调引发线粒体分裂增加以及线粒体自噬激活。液泡膜蛋白1（vacuolar membrane protein‑1，VMP1）为AP期间线粒体自噬所必需的关键因子，VMP1下调可阻断线粒体降解，抑制AP进展^［65］。清解化攻方是陈国忠教授创立的治疗急性胰腺炎的经验方，现已发现该方可降低急性胰腺炎大鼠胰腺组织中Drp1、Fis1 mRNA及蛋白的表达水平，升高Opa1、Mfn1 mRNA及蛋白的表达水平，从而达到减轻炎症和胰腺损伤的作用^［66］。在牛磺胆酸盐诱导的AP细胞模型中，转化生长因子β激活激酶242可以降低Drp1的表达，升高Opa1和Mfn1的表达，从而逆转线粒体动力学失衡，发挥对胰腺细胞的保护作用^［67］。

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）向PDAC的转化涉及细胞损伤、基因突变、炎症微环境及胰腺纤维化在内的多重机制的协同作用。慢性炎症介导的DNA损伤可触发Kirsten鼠类肉瘤等原癌基因的过表达及p53、胰腺癌缺失基因4等抑癌基因的失活，诱导腺泡细胞去分化形成异常细胞群，表现为腺泡细胞异常增生与导管化生，并逐步发展为癌前病变，甚至进一步演化为侵袭性PDAC^［68］。值得注意的是，胰腺纤维化是导致胰腺内外分泌功能失衡并进展为PDAC的重要原因之一，进行性纤维化微环境将促进基质重塑、炎症信号放大以及癌前病变积累，从而明显增加PDAC的罹患风险^［69］。在这一进程中，胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell，PSC）的激活扮演着重要角色^［70］。研究显示，1 μmol/L尼古丁的暴露即可增加人胰腺星状细胞的线粒体ROS水平，进而上调Drp1表达，导致线粒体分裂增加，并促进PSC的激活，说明尼古丁通过ROS‑Drp1介导的线粒体分裂驱动PSC活化^［71］。抗氧化治疗则可抑制缺氧^［72］和高糖^［73］诱导的PSCs激活，减轻CP动物模型的胰腺纤维化^［74］，提示靶向ROS‑Drp1介导的线粒体分裂可能是阻断胰腺纤维化‑癌变转化的治疗新方向之一。以上调控过程见图3。

3.4 其他消化道肿瘤

慢性炎症和持续暴露于含有胃食管反流的酸和胆汁的环境被认为是巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）发展的重要因素。Toll样受体2（toll‑Like receptor 2，TLR2）是一种由病原微生物产物所激活的先天免疫受体，是炎症相关致癌作用的经典调控通路之一。对EAC的研究发现，TLR2在BE中高表达并促进线粒体分裂，上调溶酶体相关膜蛋白1、甘露糖‑6‑磷酸受体、组织蛋白酶B和C的水平，进而促进BE向EAC的演变^［75］。对于胃癌的研究发现，癌细胞通过增强糖酵解以满足快速增殖的能量需求，并通过线粒体分裂和自噬以减少细胞坏死^［76］。Drp1表达升高促进上调线粒体分裂和糖酵解水平，并与胃癌的发展阶段呈正相关。当胃癌高危患者检测到线粒体分裂和糖酵解增加以及线粒体融合和细胞凋亡减少时，可能提示细胞正处于恶变过程。因此，线粒体动力学的动态监测可能是未来分子水平检测早期胃癌的一种有效手段。

4 展望

本文综合探讨线粒体动力学作为新兴研究领域的重要性及其在多种消化系统肿瘤“炎‑癌”转化中的研究进展。总体而言，线粒体动力学可参与调节与肿瘤癌前病变相关的PI3K/AKT、CDK1/Drp1及PINK1/Parkin等多条信号转导通路，进而影响炎症反应和细胞的异常增生。当前研究仍存在诸多亟待解决的问题：靶向线粒体的荧光分子探针技术目前在肿瘤成像与治疗中研究广泛，多用于视觉成像引导、定位以精确治疗，考虑到荧光探针毒性和穿透深度，线粒体形态活体实时成像在消化道黏膜的可行性值得进一步探究；其次，目前已报道有多种新药（如肝喜片等），可通过靶向线粒体动力学发挥抑制肿瘤细胞活性^［77］、诱导肿瘤细胞凋亡^［78］、逆转化疗耐药^［79］等作用，但目前通过靶向线粒体动力学从而抑制“炎‑癌”进展的新药相对较少。近期研究表明，近红外二区（near‑infrared‑Ⅱ，NIR‑Ⅱ）成像技术具有更深的组织穿透力和更高的信噪比，高组织穿透力可直达人体深部器官，高信噪比可提供更高的图像对比度及分辨率，现已成功应用于小鼠肠道黏膜深层细胞的活体成像中^［80］。此外，基于咔唑衍生物而设计的近红外荧光探针可明显改善信噪比^［81］。研究表明，基于三苯基膦阳离子（triphenylphosphine cation，TPP⁺）的化合物可以作为线粒体靶向化合物发挥作用，许多花菁衍生染料已被证明可靶向线粒体，张璐^［82］研究发现，使用烷基链连接TPP⁺和部花菁合成的有机小分子探针HTPP，可以作为线粒体靶向药物应用于化疗以及体内和体外近红外成像，其机制与降低线粒体膜电位和ATP水平，增加ROS水平有关，可通过线粒体途径诱导细胞发生凋亡，为未来研究提供了方向，但其研究对象为乳腺癌小鼠模型，HTPP探针对于消化系统肿瘤的作用仍需进一步研究。因此，后续研究可以重点聚焦两大方向：一方面将NIR‑Ⅱ探针与线粒体靶向基团（如TPP⁺）相结合，开发NIR‑Ⅱ线粒体探针以及基于咔唑衍生物的新型材料探针，并进一步探究HTPP探针对于消化系统肿瘤的作用；另一方面，亟需开发更多抑制“炎‑癌”进展的线粒体调节剂，并通过大量临床研究验证线粒体动力学在疾病诊断与治疗中的实际应用价值。

此外，对于线粒体在“炎癌边界”这一关键区域的细胞特异性调控机制及异质性仍缺乏精准解析，未来的研究亟需采用多组学整合的分析策略。例如，近期在乳腺癌与头颈鳞癌中的研究已证实，通过靶向线粒体复合物Ⅰ SMIP004‑7^［83］或提升线粒体神经酰胺LCL768^［84］可特异性干预癌细胞的代谢与死亡，这为在炎癌边界寻找可操作的靶点提供了分子线索。然而，要精准定位这些靶点，可以通过利用空间转录组学界定炎癌边界，并结合单细胞转录组学从而解析该区域内不同细胞亚群的线粒体动力学基因谱，进而整合代谢组学数据，将上述转录特征与线粒体的功能性输出相关联。这种“位置‑细胞‑功能”三位一体的研究范式已在中棉所棉花纤维发育研究中得到了整合与运用^［85］，并在张泽民团队对T细胞线粒体代谢的研究中展现出强大潜力^［86］。通过这一策略，未来将有望精确揭示是哪些关键细胞亚群通过驱动线粒体异质性主导了炎癌转化，进而将前沿靶向药物精准导向这些特定细胞，为开发基于细胞类型和空间特异性的干预策略提供革命性靶点。

作者贡献度说明：

胡雨荷：负责文章设计、整体构思、论文撰写；臧云彩：负责论文撰写；谢秋利、李姗、侯青瑶、郭亚琼、孙逸龙、刘湘花：负责论文修订及审校；郑玉玲：负责最终版本修订，对文章整体负责。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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