无乳链球菌黏附因子及靶向干预研究进展

Research progress on adhesion factors and targeted intervention of Streptococcus agalactiae

摘要

无乳链球菌（Streptococcus agalactiae， GBS）是一种革兰阳性条件致病菌，常定植于泌尿生殖道和消化道，可导致围产期孕产妇、新生儿、老年人及免疫功能低下者等人群感染致病甚至死亡。GBS在定植感染宿主的过程中，首先需要通过黏附因子与宿主细胞表面的受体结合，黏附于宿主细胞，这是GBS后续定植和入侵致病的重要前提。本文从分子机制到临床应用，对GBS黏附因子介导的致病过程及其干预策略进行了系统性综述，旨在为GBS感染预防和控制提供更明确的理论基础。

Abstract

Streptococcus agalactiae（GBS） is a Gram⁃positive conditional pathogen that commonly colonizes the urogenital and gastrointestinal tracts. It can cause infections and even death in perinatal mothers， newborns， elderly individuals， and those with compromised immune systems. During the process of colonizing and infecting the host， GBS first needs to adhere to the host cells by binding to the receptors on the surface of the host cells through adhesion factors， this is an important prerequisite for GBS's subsequent colonization， invasion， and pathogenesis. This review offers a comprehensive review of the pathogenic process and intervention strategies facilitated by GBS adhesion factors， spanning from molecular mechanisms to clinical applications. The objective is to furnish a more definitive theoretical foundation for the prevention and management of GBS infections.

Graphical abstract

关键词

无乳链球菌 / 黏附因子 / 致病机制 / 感染 / 研究进展

Key words

Streptococcus agalactiae / Adhesion factor / Pathogenic mechanism / Infection / Research progress

无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），又称B族链球菌（group B Streptococcus，GBS），呈链状排列，无芽孢，兼性厌氧，在血平板上可形成灰白色、表面光滑、呈现乳光的菌落，菌落周围呈β溶血环。GBS作为一种重要的人兽共患病原菌，广泛定植在人类下消化道和生殖道中，该菌不仅可引发新生儿患肺炎、败血症和脑膜炎，也对孕妇、老年人和免疫功能低下者生命健康构成严重威胁^［1，2］。近年来，GBS在非妊娠成年人中的侵袭性感染呈上升趋势，尤其以血流感染病例的增加极大地引起了临床关注^［3］，GBS的致病过程始于其黏附于宿主细胞表面，这一步骤是细菌实现定植和入侵的先决条件。GBS基因组编码多种与致病性相关的因子^［4］，黏附因子作为介导致病过程的关键因素，通过与宿主细胞表面受体特异性结合，触发一系列信号通路，最终导致细菌内化和播散^［5］，了解GBS的黏附因子的致病机制及临床转化应用关系，对深入认识GBS的致病机理，开发新的诊断方法和治疗策略具有十分重要的意义。本文拟对GBS黏附因子的致病机制及靶向干预研究进行了系统性综述（图1为GBS黏附因子及其分子功能总结），以期为GBS感染的预防和控制提供更清晰的理论支撑。

1 黏附因子的分子结构与功能

1.1 纤维蛋白原结合蛋白

纤维蛋白原结合蛋白（fibrinogen binding protein，Fbs）是在GBS中被发现的关键蛋白，已鉴定到3种：FbsA、FbsB和FbsC，这类蛋白质协助GBS黏附在人体皮肤细胞上，促进GBS在阴道的定植^［6］。具体而言，FbsA蛋白通过参与细菌与黏膜表面的黏附作用，明显增强了病原体对宿主吞噬作用的敏感性，与此同时，FbsB蛋白在细菌生物膜构建过程中发挥关键作用，参与细菌生物膜的形成，并借助与纤维蛋白原的特异性相互作用，有效促进细菌对肺上皮细胞的侵袭能力。这2种表面蛋白均可通过与纤维蛋白原的结合，协同增强GBS对宿主上皮细胞的黏附能力，从而明显提升其致病性^［6］。研究表明FbsB基因缺失株，内皮穿透能力明显降低，导致全身性感染严重程度减轻^［5］，FbsC还是GBS在颅内定植过程中的关键因素，FbsC基因缺失会明显损害细菌的黏附、侵袭和生物膜形成能力，这些发现对于理解GBS的黏附、侵袭和定植机制具有重要意义^［7］。

1.2 层黏连蛋白结合蛋白

层黏连蛋白结合蛋白（laminin⁃binding protein， Lmb）是由Lmb基因编码^［8］，特异性识别层黏连蛋白⁃基底膜，促进细菌黏附于人体细胞外基质分子上，为细菌突破上皮屏障提供分子基础，促进细菌定植和侵袭^［9］。Lmb蛋白通过介导锌离子与组氨酸残基的特异性配位，形成稳定的四面体结构，从而精确调控细菌胞内金属离子稳态。这一机制不仅影响锌离子在细菌细胞外微环境的分布，还明显增强细菌在宿主体内的适应性存活能力，进而提升其致病潜力。Lmb的表达水平与GBS穿透人脑微血管内皮细胞的能力存在明显的正相关性^［5］。实验证据表明，Lmb基因缺失株表现出对人脑微血管内皮细胞侵袭能力的明显减弱，同时导致神经组织损伤程度明显降低^［10］。研究还表明，Lmb与其他毒力因素［如高致病性GBS黏附素（hypervirulent GBS adhesin， HvgA）］发挥着协同作用，增强GBS菌株的致病性^{［11，12］}。此外，Lmb被鉴定为GBS的免疫原性蛋白，与宿主免疫细胞相互作用，可调控宿主免疫应答系统^［13］，Lmb的晶体结构已经被阐明，为其作为治疗干预目标的功能和潜力应用提供了研究方向^［14］，总体而言，Lmb作为GBS致病的关键性毒力因子，突出其在该病原体定植和侵袭过程中的重要地位^{［15，16］}。

1.3 免疫原性细菌黏附素（immunogenic bacterial adhesin， BibA）

BibA是GBS分泌的一种细胞壁锚定蛋白，具有双重生物学功能。一方面，它能够介导细菌对人宫颈和肺上皮细胞表面的黏附作用，另一方面，该蛋白可与宿主补体系统中的C4结合蛋白发生特异性相互作用，通过干扰补体激活途径来削弱宿主的抗微生物防御机制（包括抵抗白细胞吞噬作用），从而明显增强GBS在血液环境中的存活能力，提高其致病性^［17］。Dos Santos等^［18］研究团队发现BibA具有作为疫苗靶点的巨大潜力，其研究表明，在小鼠感染模型中，含有BibA的疫苗制剂能够诱导产生高效的保护性抗体，这种免疫应答可能有效预防GBS在阴道的定植以及由此引发的侵袭性感染。

1.4 分选酶A

GBS基因组编码多种含有LPXTG基序的蛋白，这些蛋白依赖Sortase A（SrtA）与肽聚糖共价连接使细菌锚定于细胞壁。SrtA基因敲除研究证实，该酶是维持GBS毒力的关键因子，SrtA基因缺失株不仅无法将C5a肽酶（streptococcal C5a peptidase from group B streptococcus， ScpB）和Alp2等毒力蛋白正确锚定至细胞壁表面，缺失株与纤维连接蛋白和纤维蛋白原的结合能力也明显降低，导致对上皮细胞的黏附能力下降50%~70%^［19］。在动物模型中，SrtA基因缺失株虽未表现出毒力减弱，但在肠道定植能力上存在明显缺陷，表明这类蛋白在细菌持续感染中发挥关键作用^［19］。

1.5 菌毛（pilus， PI）

PI是GBS重要的毒力因子，在细菌定植、生物膜形成及中枢神经系统侵袭过程中发挥关键作用^［20］。基因组分析表明，GBS菌毛编码基因主要分为pili1（PI⁃1）和pili2（PI⁃2）2大类，其中PI⁃2又可进一步分为PI⁃2a和PI⁃2b 2个亚型。这些菌毛基因可能以非特异性位点整合于细菌基因组中参与表达调控。

从分子结构来看，GBS菌毛由3个核心蛋白亚基组成：位于顶端的黏附素蛋白（PilA）、构成菌毛骨架的骨干蛋白（PilB）以及负责锚定的基底蛋白（PilC）。功能研究表明，PilA作为主要黏附因子，可明显增强GBS对阴道和宫颈上皮细胞的黏附能力^{［21，22］}。实验证据显示，表达PC1菌毛的菌株对阴道上皮细胞的黏附效率较无该菌毛的菌株明显提高^［5］，而PilB不仅参与菌毛结构的组装，其介导的生物膜形成还在细菌侵袭宿主组织和抵抗吞噬作用中扮演重要角色^［23］。

1.6 丝氨酸重复蛋白（serine⁃rich repeat protein， Srr）

Srr富含丝氨酸，在GBS中可分为Srr1和Srr2 2个亚型^［24］，宿主在GBS感染的情况下，Srr1和Srr2已被证实为黏附强度的关键参与者^{［10，25］}。研究表明，大多数菌株能够通过表达表面蛋白Srr1与人纤维蛋白原特异性结合，从而明显增强细菌对阴道上皮细胞的黏附能力。Srr1蛋白还通过糖基化修饰这一独特的分子机制，有效抑制宿主环境中蛋白水解酶的降解作用。这种糖基化介导的蛋白稳定性调控不仅保护Srr1免受蛋白酶降解，更重要的是延长了细菌在宿主黏膜表面的定植时间，增强了其持续存在的能力。这一双重功能机制（黏附和抗降解）为理解细菌的致病持久性提供了新的分子基础。此外，Srr1的同源产物Srr2与高毒力克隆复合体CC17相关，它与人纤维蛋白原的结合比Srr1更强，同时Srr2还具备与纤溶酶原和纤溶酶相互作用来增强黏附强度，而这是Srr1所不具备的^［10］。类似的情况在金黄色葡萄球菌已被证明利用黏附毒力因子来抵抗宿主的防御，葡萄球菌激酶蛋白（staphylokinase， SAK）与纤溶蛋白的丝氨酸蛋白酶结构域相互作用，来增强对宿主消化的抵抗力^［26］，这种与纤溶酶的相互作用对于病原体逃避宿主免疫反应的能力至关重要。

1.7 高致病性GBS黏附素（HvgA）

HvgA是GBS高致病性克隆复合体CC17的特异性表面蛋白，通过共价键锚定于细菌细胞壁^［27］。大量临床研究表明，HvgA的表达水平与新生儿迟发性GBS疾病（GBS late⁃onset disease， GBS⁃LOD），尤其是新生儿脑膜炎的发病风险呈明显正相关^［28］。在致病机制方面，HvgA通过增强细菌对血脑屏障关键组分（包括脉络膜丛上皮细胞和脑微血管内皮细胞）的特异性黏附，明显提高了GBS的中枢神经系统侵袭能力。动物实验证实，与HvgA缺陷株相比，HvgA阳性菌株在小鼠模型中表现出更强的血脑屏障穿透效率和脑组织定植能力^［29］。这种HvgA介导的血脑屏障破坏机制可导致GBS侵入中枢神经系统，引发严重的脑膜炎等致命性感染，是新生儿GBS⁃LOD预后不良的重要分子基础。

1.8 免疫逃逸相关黏附因子

补体干扰蛋白（CIP）代表了GBS黏附因子的创新机制类别，该蛋白能同时与补体系统的C4b和C3d配体结合，实现对经典途径和凝集素途径的双重干扰^［30］，通过阻断C3d与B细胞表面受体（CR2/CD21）的相互作用，CIP可下调B细胞活化信号，抑制抗体产生，这种对适应性免疫的干扰使GBS能够在宿主体内长期存活，解释了某些复发性感染的免疫学基础^［30］。

2 黏附机制与宿主相互作用的分子基础

2.1 黏附介导的细胞内化途径

GBS通过黏附因子与宿主受体结合，激活宿主细胞内吞机制来实现细菌内化，这一过程涉及宿主细胞骨架的重排和多种信号通路的激活。研究表明，FbsB与纤维蛋白原的结合可触发宿主细胞整合素依赖性信号转导，导致肌动蛋白聚合，形成细菌内化所需的膜突起，同时，αC蛋白（Alpha C）通过与宿主细胞表面的黏多糖和整联蛋白结合，激活Rho GTP酶（small Rho GTPases）活性，促进细胞膜皱褶形成，加速细菌侵入^［5，31］。

2.2 黏附与免疫逃避的协同作用

GBS黏附过程与免疫逃避机制存在高度协同，CIP蛋白通过同时靶向补体C3和C4，阻断补体级联反应，减少调理素沉积，使细菌在黏附阶段避免被吞噬细胞识别^［30］。而在获得性免疫层面，CIP蛋白与C3d的结合干扰其与B细胞表面CR2/CD21受体的相互作用，导致B细胞活化障碍和抗体产生减少，为细菌长期定植创造了有利条件^［30］。

2.3 黏附因子对宿主细胞基因表达的调控

富含亮氨酸重复序列（leucine rich repeats， LRR）结构域缺失突变株的转录组学研究，为理解黏附因子在免疫调控功能研究方面提供了新视角。与野生株相比，LRR结构域的缺失极大地扰乱了宿主对GBS感染的免疫应答程序，感染缺失株的宿主组织中有1 255个差异表达基因，其中521个上调，734个下调^［32］。KEGG通路分析结果显示，上述基因明显富集于细胞黏附、吞噬体形成及受体信号通路。值得关注的是，当宿主感染基因缺失株时，NOD样受体通路被激活；而感染野生株时，该通路则呈抑制状态。这一差异提示，LRR结构域可能通过抑制炎症小体激活途径，帮助细菌逃避宿主的天然免疫识别，进而为细菌在宿主体内的存活创造有利条件^［32］。

3 GBS在不同人群的临床感染特征

GBS仍然是孕妇、新生儿和老年人发病率和死亡率的持续来源，研究发现在非妊娠成人中侵袭性疾病的发病率呈上升的趋势，我国健康人群定植率在6.4%~10.5%^［33］，MLST分型则呈现高度多样性，表明当前感染为散发而非暴发流行^［34］。在孕产期女性人群中，一项系统评价纳入的85个国家390篇研究共计299 924例孕妇GBS定植率为18%（95%CI：17%~19%）^［35］，国内孕妇GBS定植率估计为8.1%（95%CI：7.2%~8.9%）^［36］。新生儿感染GBS则是一个严重的公共卫生问题，孕妇定植GBS不进行干预，高达50%会垂直传播至胎儿或新生儿^{［37，38］}，可导致新生儿败血症、脑膜炎和肺炎等疾病，是新生儿感染和死亡的主要原因^［38］。虽然大多数定植感染GBS的围产孕妇可以通过普遍筛查和产时抗菌药物预防，可明显降低了围产期患儿GBS感染的发生率，但死亡率仍然很高，而且抗生素的广泛使用，导致耐药与用药直接的矛盾越来越尖锐，因此，寻找抗生素干预之外的新型诊疗策略显得尤为重要。

4 黏附因子的靶向新型治疗策略

4.1 抗黏附疗法

鉴于黏附因子在GBS感染中发挥着十分重要的初始作用，阻断黏附过程已成为新型抗感染策略的核心方向。体外实验证实，针对FbsB和αC蛋白的单克隆抗体可减少50%~70%的细菌黏附^［5］，基于LRR结构域设计的亚单位疫苗在罗非鱼模型中明显增强肠道黏膜免疫，降低细菌穿透肠屏障的能力^［32］。此外，人工合成的黏附肽类似物（如CIP抑制肽）可通过竞争性结合宿主细胞受体，阻断GBS的黏附途径^{［30，40］}。

4.2 调控环境因素与药物联合治疗

通过调控感染部位的微环境条件可间接抑制GBS黏附。例如，维持泌尿系统pH值在6.5~7.5范围内可明显降低GBS对尿路上皮的黏附效率^{［34，40］}。在抗生素使用方面，针对GBS耐药菌的形成机制，新型给药策略正在探索过程中，研究表明，青霉素与庆大霉素的联合方案可有效清除耐药菌^［41］，而万古霉素与补体激活剂的联用可通过增强调理吞噬作用，克服CIP介导的免疫逃避^［30］。

4.3 基于黏附因子的疫苗研发

基于黏附因子在细菌定植与侵袭过程中所起的关键作用，已成为疫苗研发中的重要靶点。与传统荚膜多糖疫苗相比，菌毛疫苗具有多种潜在优势，菌毛蛋白在不同血清型间相对保守，可能提供更广泛的交叉保护，蛋白亚单位疫苗通常安全性较好，适合孕产妇接种，日益受到科研界的广泛关注。近年来，全球范围内针对GBS黏附因子的疫苗研究正在稳步推进，基于FbsA和Lmb介导GBS与宿主细胞外基质结合，针对它们的重组蛋白疫苗在小鼠模型中可明显降低GBS对宿主细胞的黏附率^［42］，而FbsA疫苗在小鼠模型中同样可使黏附率下降70%，Lmb疫苗的使用可减少组织感染GBS载量在50%以上^［5］，考虑BibA的黏附和免疫原性，重组BibA与Srr1蛋白多价疫苗在小鼠模型中诱导达69.2%的免疫保护率^［43］，SrtA作为毒力因子调控蛋白，其突变体疫苗可为宿主提供交叉保护^［44］。GBS菌毛（如PilA和PilB）也是重要的疫苗候选抗原，基于菌毛的多价疫苗在动物试验中显示出广谱保护性优势^［44］，Pilus 2b疫苗在动物模型中使侵袭效率降低80%^［45］。随着疫苗研发创新技术的快速发展和全球协作的加强，GBS疫苗研发正进入快车道，助力GBS临床防治，达到精准诊疗。

5 展望

GBS黏附因子的相关研究逐步揭示了该病原体在人类宿主中从初始黏附到免疫逃逸的完整致病网络。以FbsB、Lmb、αC蛋白、CIP和LRR结构域为代表的黏附分子，通过动态响应宿主微环境（如上皮表面和免疫因子变化），精密调控细菌定植、上皮屏障穿透及宿主免疫逃避等关键感染步骤，这些分子机制的深入解析为新型预防抗感染策略提供了十分重要的理论基础。针对黏附机制各个关键靶点开发的单克隆抗体与亚单位疫苗，或可作为传统抗生素的有效补充及潜在替代手段，此外，基于黏附因子功能网络设计的联合治疗方案（例如将抗生素与免疫调节剂协同使用），同样为突破GBS耐药性困境提供了新的研究视角与实践路径。随着结构生物学和免疫学技术的不断进步，GBS黏附因子在人类宿主中的多效性功能网络将进一步明晰，推动其感染防治迈向精准干预的新阶段。

作者贡献度说明：

田陈燕：论文的构思与设计、文献查找、论文撰写、论文修改；陈惠滢：文献查找、论文修改；龚护民：论文修改、质量控制及审核。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省重点研发项目(ZDYF2024SHFZ093)

海南医学院研究生创新科研课题(HYYB2023A43)