联合临床、影像及bpMRI影像组学特征构建列线图模型预测高级别前列腺癌

A nomogram model based on clinical， imaging and bpMRI radiomics features to predict high grade of prostate cancer

摘要

目的 探讨临床、影像与双参数磁共振（Biparametric magnetic resonance imaging， bpMRI）影像组学特征联合构建的列线图模型在预测高级别前列腺癌中的应用价值。 方法 2022年1月至2023年12月我院收治的前列腺癌患者137例，根据病理结果分成低级别组（Gleason≤3+4）和高级别组（Gleason≥4+3）。患者按照3∶1比例随机分为训练组（n=102）和测试组（n=35），提取、筛选T2加权成像（T2-weighted imaging， T2WI）与表观弥散系数（Apparent diffusion coefficient， ADC）图像中的影像组学特征，构建影像组学模型，计算影像组学评分值（Radiomics score， Rad-Score）。利用训练组样本分别将临床、影像及影像组学参数进行单、多因素分析并筛选预测高级别前列腺癌的独立危险因素，分别建立临床影像、影像组学以及联合参数的Logistic模型并绘制列线图。运用Delong检验以及受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve， ROC）比较各模型间的差异、效能，采用决策曲线评估各模型的临床获益。 结果 最终筛选6个与前列腺癌Gleason分级相关的影像组学特征，建立Rad-Score预测模型并计算Rad-Score。经过单、多因素分析，将MRI成像下前列腺特异性抗原密度（MRI-defined prostate specific antigen density， mPSAD）、前列腺影像报告和数据系统（Prostate imaging reporting and data system， PI-RADS）评分、Rad-Score纳入列线图模型。该模型在训练组、测试组的曲线下面积（Area under the curve， AUC）分别是0.881、0.853，高于临床影像模型（AUC：0.793、0.755）及Rad-Score模型（AUC：0.808、0.788），差异均有统计学意义（P＜0.05）。决策曲线结果显示，列线图模型的临床获益优于其他模型。 结论 基于临床、影像及T2WI+ADC影像组学的列线图模型对预测高级别前列腺癌具有较高的预测效能与临床应用潜力。

Abstract

Objective To explore the value of a combined nomogram model based on clinical data， imaging， and biparametric magnetic resonance imaging （bpMRI） radiomics to predict high grade of prostate cancer. Methods A total of 137 prostate cancer patients admitted to our hospital from January 2022 to December 2023 were included in this study. They were divided into a low-grade group （Gleason ≤ 3+4） and a high-grade group （Gleason ≥ 4+3）according to pathological results. Also they were randomly divided into a training group （n=102） and a testing group （n=35） in ratio of 3∶1. The radiomics features of T2WI + ADC images were extracted and screened. A radiomics model was established and radiomics scores （Rad-Score） values were calculated. The training group samples were used to analyze the clinical， imaging， and radiomics parameters by univariate and multivariate analysis to screen the independent risk factors for predicting high-grade prostate cancer. The logistic models of clinical imaging， radiomics， and combined parameters were established and the nomogram was drawn. Delong test and receiver operating characteristic curve（ROC） were used to compare the differences and performance among models， and the decision curve analysis was used to evaluate the clinical benefits of each model. Results Six radiomics features related to the Gleason grade of prostate cancer were ultimately selected， a Rad-Score prediction model was established， and Rad-Score were calculated. Through univariate and multivariate analyses， MRI-defined prostate specific antigen density （mPSAD）， PI-RADS score， and Rad-Score were incorporated into a nomogram model. The AUCs of this model in the training and test sets were 0.881 and 0.853， respectively， exceeding those of the clinical imaging model （AUC： 0.793， 0.755） and the Rad-Score model （AUC： 0.808， 0.788）， with statistically significant differences （P＜0.05）. Decision curve analysis demonstrated that the nomogram model provided greater clinical benefit compared to the other models. Conclusion The nomogram model based on clinical， imaging and T2WI + ADC imaging demonstrates favorable predictive performance for high-grade prostate cancer and holds potential for clinical application.

Graphical abstract

关键词

前列腺肿瘤 / 双参数磁共振 / 影像组学 / Gleason分级 / 列线图

Key words

Prostatic cancer / Biparametric magnetic resonance imaging / Radiomics / Gleason grade / Nomogram

前列腺癌（Prostate cancer， PCa）作为常见的男性生殖系统恶性肿瘤，目前在我国已位居男性癌症发病率的第6位^［1］。临床评估前列腺癌预后的标准参考Gleason评分（Gleason score，GS）系统，GS根据病变细胞形态、分裂状态及运动能力进行打分，GS越高，细胞分化程度越差、细胞运动能力越强^［2］。高级别前列腺癌较低级别前列腺癌细胞侵袭性更高、疾病预后更差^［3］。目前在前列腺癌诊疗过程中基于GS制定个性化治疗方案在临床实践中广泛应用。

最新版PI-RADS V2.1是基于多参数磁共振（Multiparametric magnetic resonance imaging， mpMRI）制定的前列腺病变的标准化评分系统。研究指出基于双参数磁共振（Biparametric magnetic resonance imaging， bpMRI）的PI-RADS衍生评分系统与mpMRI在前列腺癌诊断上具有相同的诊断效能，bpMRI去除了动态增强（Dynamic contrast enhancement， DCE）序列，既节省采集时间和成本，同时又能保证足够准确性^［4］。影像组学通过感兴趣区（Region of interest， ROI）勾画、特征提取、建立模型可以无创预测前列腺癌的GS^［5］。研究发现融合T2加权成像（T2-weighted imaging， T2WI）和表观弥散系数（Apparent diffusion coefficient， ADC）序列的影像组学模型在预测前列腺癌的病理分级及侵袭性方面具有更佳效果^［6］，而运用MRI影像组学联合临床影像特征列线图预测前列腺癌Gleason评分的研究较少，其临床价值有待进一步验证。基于此，本研究通过联合临床预测因素、双参数PI-RADS衍生评分以及MRI的T2WI+ADC影像组学融合特征参数建立列线图模型，评估列线图模型在鉴别低级别和高级别前列腺癌的应用价值。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2022年1月—2023年12月于本院经穿刺或手术病理确诊为前列腺癌的患者，术前均行MRI检查。纳入标准：⑴病理明确诊断为前列腺癌；⑵术前1周内完成bpMRI检查。排除标准：⑴既往有内分泌治疗史、放疗与化疗治疗史；⑵图像质量差，无法勾画完整感兴趣区（Volume of interest， VOI）或进行PI-RADS评分；⑶PI-RADS评分为1～2分；⑷图像中的病灶位置与病理结果不匹配；⑸T2WI图像上前列腺边界不清晰，体积测量不明确。入组137例患者，平均年龄（67.04±6.67）岁，总前列腺特异性抗原（Total prostate specific antigen， tPSA）（15.23±13.29） ng·mL^-1，按照3∶1比例随机分为训练组（102例）和测试组（35例）。本研究经蚌埠医科大学伦理委员会审批，豁免知情同意（伦科批字［2023］408号）。

1.2　影像检查方法

采用PHILIPS Achieva 3.0 T成像系统进行MRI扫描，配备腹部16通道相控阵线圈。成像范围涵盖前列腺、精囊腺。成像序列包括：轴向T2WI、弥散加权成像（Diffusion weighted imaging， DWI）以及矢状面T2WI序列。扫描参数：T2WI采用快速自旋回波序列（Turbo spin echo，TSE），重复时间（Repetition time， TR） 4 200 ms，回波时间（Echo time， TE） 100 ms，层厚3.0 mm，间隔0 mm，视野（Field of view， FOV） 300 mm×300 mm，矩阵250×250；DWI采用单次激发回波平面成像序列（Single-shot echo planar imaging， SS-EPI），TR 3 100 ms，TE 50 ms，层厚4.0 mm，间隔0 mm，FOV=350 mm×350 mm，矩阵300×300。ADC图像由DWI序列自动重建，b值选取0、1 000 s·mm^-2。

1.3　Gleason评分及前列腺癌病理分析

PI-RADS评分≥3分的患者，均经直肠超声引导前列腺12针穿刺活检或根治性手术，记录病灶位置、分布以及Gleason评分。Gleason评分系统由2部分组成：主要腺体结构类型和次常见腺体结构类型，每部分评分为1～5分，1分代表腺体结构接近正常、分化良好，5分代表腺体结构紊乱、分化差。两者之和即为Gleason评分（GS），总分为2～10分。根据国际泌尿病理学会修订的Gleason分级分组（Gleason Grade Group， GG）标准，GG1（GS≤6）、GG2（GS=3+4）、GG3（GS=4+3）、GG4（GS=8）、GG5（GS=9、10）。将GS≤3+4定义为低级别组（含GG1和GG2），GS≥4+3定义为高级别组（含GG3、GG4和GG5）。

1.4　图像分析

bpMRI的PI-RADS V2.1评分是基于T2WI和DWI/ADC图像进行的，前列腺外周带评估主要依赖DWI/ADC序列。DWI/ADC评分为3分的病变不受DCE序列的影响，其他解剖带评分标准则保持不变^［7］。MRI图像分别由2名放射科主治医师按照bpMRI的PI-RADS V2.1标准进行评分，2名主治医师在评分前接受标准化培训，包括评分标准解读及病例练习，以确保一致性后进入正式评分环节，保证评估标准统一。如果存在多个病变，则选取PI-RADS评分最高病灶作为靶灶。当2名主治医师的PI-RADS评分出现分歧时，由1名副主任医师复评取得一致意见。根据最大横径×最大前后径×最大纵径×0.52 mL的计算公式在T2WI图像上计算前列腺体积（Prostate volume， PV），并取均值。通过MRI测量的前列腺特异性抗原密度（MRI-defined prostate specific antigen density， mPSAD）为tPSA除以PV^［8］。

1.5　影像组学特征处理及建模分析

由上述2名主治医师使用3D-Slicer软件（Version 4.1.1）对病灶VOI进行勾画，采取三维VOI勾画方案，勾画序列采用轴位T2WI、ADC图，见图1。采用Python（Version 3.8.0）的Pyradiomics（Version 3.1.0）程序库对VOI进行特征提取，为消除特征间量纲影响，对组学特征值进行归一化处理。由2名主治医师分别提取ROI，一致性评估采用组内相关系数（Intra-class correlation coefficient，ICC），保留ICC＞0.8部分，并对计算特征值取平均值。运用最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator， LASSO）筛选最优影像组学特征组合并构建影像组学评分（Radiomics scores， Rad-Score）模型。

1.6　统计学处理

采用R语言（Version 4.3.1）进行统计分析以及建模。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ ² 检验。Rad-Score模型基于训练组最优特征构建的logitP方程，对特征进行加权求和计算Rad-Score。通过单、多因素分析，筛选独立危险因素，使用Logistic回归构建预测模型，并绘制列线图。测试组使用训练组模型的系数构建Logistic方程。模型预测效能通过受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）和曲线下面积（Area under the curve，AUC）验证，使用Delong检验比较3组模型AUC差异，Hosmer-Lemeshow检验评价模型拟合优度，决策曲线（Decision curve analysis，DCA）评估模型净获益。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　2组一般资料比较

入组137例患者，低级别前列腺癌69例、高级别前列腺癌68例。训练组（n=102）低、高级别前列腺癌均为51例，测试组（n=35）低、高级别前列腺癌分别为18例、17例。训练组与测试组在年龄、tPSA、PV、mPSAD及PI-RADS评分指标中差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。在训练组中，低级别组与高级别组在tPSA、mPSAD以及PI-RADS评分差异均有统计学意义（P＜0.05），而年龄与PV差异无统计学意义（P＞0.05）。在测试组中，低级别组与高级别组仅PI-RADS评分差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2　影像组学特征筛选及建立Rad-Score模型

T2WI和ADC的VOI图像中共筛选出2 690个特征，其中一阶特征530个，形态学特征26个，纹理特征2 134个。经归一化及ICC一致性检验后，运用LASSO回归筛选非0系数特征，并将其回归系数加权求和，构建Rad-Score模型。最终在T2WI和ADC图上共一阶特征2个和纹理特征4个。基于上述筛选结果，Rad-Score=3.21×ADC_wavelet.LHL_firstorder_Kurtosis+4.61×ADC_wavelet.HLL_glcm_ClusterProminence+7.61×ADC_square_glszm_LargeAreaLowGrayLevelEmphasis+4.52×ADC_exponential_firstorder_Entropy-2.19×T2WI_wavelet.HLH_glcm_Idmn+2.12×T2WI_wavelet.LHH_ngtdm_Complexity-4.44。

2.3　列线图模型建立与验证

纳入变量包括年龄、tPSA、PV、mPSAD、PI-RADS评分（3～5分）、Rad-Score进行单、多因素分析。在训练组中单因素Logistic分析发现，tPSA、mPSAD、PI-RADS评分、Rad-Score是高级别前列腺癌的预测因素（P＜0.05）。对所有变量行多因素Logistic分析发现，mPSAD、PI-RADS评分、Rad-Score是高级别前列腺癌的独立预测因素（P＜0.05），见表3。基于以上结果，PI-RADS评分、mPSAD和Rad-Score是预测高级别前列腺癌的独立预测因素，用于构建预测模型并绘制列线图，见表4和图2。Rad-Score、临床影像模型（PI-RADS评分+mPSAD）、列线图模型（PI-RADS评分+mPSAD+Rad-Score）的Hosmer-Lemeshow检验差异无统计学意义（P＞0.05）。列线图模型的校准曲线结果显示，该模型的预测曲线与理想曲线接近，表明列线图模型具有较好的预测精确度，见图3。

训练组中，Rad-Score、临床影像和列线图模型预测高级别前列腺癌的AUC分别为0.808（95%CI：0.725～0.891）、0.793（95%CI：0.708～0.879）、0.881（95%CI：0.817～0.945），测试组分别为0.788（95%CI：0.634～0.941）、0.755（95%CI：0.584～0.926）、0.853（95%CI：0.726～0.980），见表5和图4。对训练组与测试组的Rad-Score、临床影像和列线图模型进行组内比较，Delong检验显示列线图模型与Rad-Score、临床影像模型对比差异均有统计学意义，见表6。DCA曲线显示不同模型组内比较，列线图模型的临床净获益大于Rad-Score和临床影像模型，见图5。

3 讨论

本研究从联合T2WI和ADC图像中提取高维影像组学特征，并对这些特征进行有效筛选，首先建立基于LASSO回归分析的影像组学Rad-Score模型，进一步关联临床、影像数据，建立临床、影像联合影像组学特征的列线图模型。结果显示，多参数构建的预测高级别前列腺癌列线图模型，训练组及测试组AUC分别为0.881、0.853，并且组内对比列线图模型均优于影像组学Rad-Score及临床影像模型（Z=2.22～2.65，P＜0.05），说明组合临床、影像以及影像组学参数所构建的模型能提高预测高级别前列腺癌的效能，之前研究也表明纳入可用的临床、影像参数时可以改善对临床显著性前列腺癌（Clinically significant prostate cancer， csPCa）的识别能力，并提高对Gleason分级的预测准确性^［9］。本次实验表明多参数列线图模型作为一种简单、无创预测高级别前列腺癌的方法具有独特的价值。

影像组学模型作为新型影像诊断技术越来越多地被临床接纳和应用，其通过特征提取、数据挖掘的方式可以建立与结局变量相关的组学特征模型，用于肿瘤的诊断及侵袭性的预测等。有研究^［10-11］表明通过联合T2WI与ADC图像的影像组学模型对判断前列腺癌Gleason分级具有较高价值。研究表明前列腺癌MRI与组织学图像具有很高相关性，本研究发现T2WI+ADC影像组学模型中预测前列腺癌级别的关键特征是高阶纹理特征，如ClusterProminence、LargeAreaLowGrayLevelEmphasis，这些特征可能与肿瘤的异质性和侵袭性相关^［12-14］。此外，本研究经过筛选纳入一阶特征包括Kurtosis、Entropy，说明一阶特征在预测高级别前列腺癌方面也有显著贡献，T2WI、ADC图像中的一阶特征主要描述体素强度构成和分布特点，表明MRI信号强度、分布特点可能与前列腺癌的级别相关，而研究表明Entropy、Energy等一阶特征与前列腺癌异质性具有很高相关性^［14-15］。

在本研究中，训练组和测试组中采用bpMRI进行PI-RADS评分预测高级别前列腺癌的AUC分别为0.708、0.717，准确性分别为0.676、0.714，说明基于bpMRI的PI-PADS评分对预测高级别前列腺癌具有一定意义。本研究结合单、多因素分析发现除Rad-Score外，mPSAD和PI-RADS评分也是预测高级别前列腺癌的独立危险因素。通过列线图模型以及多因素分析OR值发现PI-RADS评分4～5分的患者罹患高级别前列腺癌的风险较PI-RADS评分3分更高，最近也有研究通过长期随访发现PI-RADS评分4～5分患者易发生侵袭性改变和分级提高，而PI-RADS评分3分前列腺病变更不易发生进展，甚至出现分级降低^［16］。当纳入临床参数进行多因素分析时发现tPSA并不是预测高级别前列腺癌的独立危险因素，有研究^［17-18］表明tPSA虽然是前列腺癌筛查的常用实验室指标，但前列腺上皮细胞增殖可能会引起tPSA升高，造成假阳性结果。本研究使用T2WI序列计算mPSAD方法简单、实用价值高，对比tPSA具有更佳预测效果。最新研究指出PSAD同时权衡tPSA和PV指标，对前列腺增生合并前列腺癌的患者具有更好预测危险分层的效果，且对于PI-RADS评分3分的前列腺病灶，PSAD也是诊断csPCa的独立危险因子^［18-19］。

本研究的局限性在于：⑴采用单中心回顾性分析，病理结果及GS并非完全从根治性前列腺切除术获取，可能导致部分假阴性结果；⑵由于直肠指诊的数据缺失，未将其纳入临床因素中进行讨论；⑶缺少对PI-RADS评分1、2分病例的分析，可能使得模型出现一定程度的过拟合。后期需纳入多中心样本、完善临床数据和PI-RADS评分进一步研究。

综上所述，本研究构建的联合列线图模型，整合了PI-RADS评分、mPSAD与Rad-Score，能够无创预测高级别（GS≥4+3）前列腺癌，效能显著优于单一临床或影像组学模型。本模型不仅有助于术前精准分级和风险评估，还为个体化治疗决策提供了可靠依据。

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基金资助

蚌埠医学院自然科学重点项目(2022byzd063)