泛素特异性蛋白酶44的结构功能及其在恶性肿瘤中的作用

Research progress on the structure and function of ubiquitin-specific protease 44 and its role in malignant tumors

摘要

泛素特异性蛋白酶44（Ubiquitin-specific protease 44，USP44）作为泛素特异性蛋白酶（Ubiquitin-specific protease，USP）家族的一员，通过自身去泛素化作用，在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。近年来USP44的分子结构及其在不同恶性肿瘤中的调控机制逐渐得到阐明，但其在不同恶性肿瘤中表达的差异性、在肿瘤早期筛查中的作用及其与肿瘤进展和预后的关系仍缺乏系统性概述。本文综述了USP44的分子结构、生物学功能及其在肿瘤发生发展中的调控机制，深入探讨USP44在临床诊疗过程中的作用，同时分析了目前研究的不足，并对USP44未来的研究方向进行展望，以期为恶性肿瘤靶向治疗提供新的靶点和思路。

Abstract

As a member of the ubiquitin-specific protease （USP） family， ubiquitin-specific protease 44 （USP44） plays a significant role in the development and progression of malignant tumors through its deubiquitinating activity. In recent years， the molecular structure of USP44 and its regulatory mechanisms in various malignancies have been gradually elucidated. However，the differential expression of USP44 in different malignant tumors， its role in early cancer screening， and its relationship with cancer progression and prognosis still lack systematic summarization. This review will systematically describe the molecular structure and biological functions of USP44， as well as its regulatory mechanisms in tumorigenesis and development. It further delves into the role of USP44 in clinical diagnosis and treatment. Also the current limitations in research are analysed and prospects are made for future studies on USP44， aiming to offer new targets and insights for targeted therapy of malignant tumors.

关键词

泛素特异性蛋白酶44 / 泛素化 / 肿瘤 / 分子靶向治疗

Key words

Ubiquitin-specific protease 44 / Ubiquitination / Tumors / Molecular targeted therapy

近年来，恶性肿瘤仍然是危害人类生命安全的头号杀手。如何有效治疗肿瘤，降低患者疾病负担成为首要任务^［1-2］。常见的肿瘤治疗手段包括手术、介入治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等。由于基因或表观遗传改变以及信号通路替代激活等多种因素的共同作用，恶性肿瘤对多种治疗手段逐渐显现出耐受性，尤其是化学治疗和靶向治疗^{［3- 4］}。因此，深入探索肿瘤发生发展相关调控机制，积极寻找新的潜在治疗靶点具有重要意义。

泛素特异性蛋白酶44（Ubiquitin-specific protease，USP44）是泛素特异性蛋白酶家族的重要成员之一，与大多数其他成员所发挥的功能相似，USP44主要在翻译后修饰（Post-translational modification，PTM）水平调控下游蛋白质分子的蛋白稳定性，作为去泛素化修饰的关键酶，通过经典的去泛素化作用，USP44能够移除靶蛋白分子上的泛素化标记，避免其被蛋白酶体降解^［5-7］。近年来，研究发现USP44在多种恶性肿瘤中异常表达，其通过调控细胞周期中的关键蛋白及信号通路中的相关分子，进而影响肿瘤的生物学行为。

研究发现，神经系统肿瘤（Nervous system cancer，NSC）在接受免疫治疗期间发生免疫相关不良事件（Immune-related adverse event，irAE）可能与免疫相关基因USP44相关^［8］。然而，目前USP44在不同恶性肿瘤中具体调控机制的相关研究尚不充分。本综述旨在探讨USP44在不同恶性肿瘤中表达的差异性，并分析其在肿瘤早期筛查、疾病进展和预后中的作用，以期为临床抗肿瘤治疗提供新的靶点和思路。

1 USP44的分子信息学

USP44基因位于人类第12号染色体q臂22区（12q22），其核苷酸序列从95 516 560 bp到95 551 681 bp横跨35 122个碱基对，拥有14个外显子和13个内含子。USP44翻译后会形成一个拥有712个氨基酸残基的蛋白质分子，其氨基酸序列包含ZnF-UBP和USP 2个结构域，其中ZnF-UBP结构域位于第29个残基到第97个残基，而具有催化活性的USP结构域位于第273个残基到第678个残基^［9］。值得注意的是，同其他USP家族的成员类似，USP44的USP结构域也包含Cys盒、含天冬氨酸基序（Asp-containing motif）和His盒，这些结构共同调控了USP44的去泛素化功能^［10-11］。此外，USP44在结构上还存在一个Centrin结合结构域，能够帮助USP44参与对染色体相关活动的调控^［12］。

2 USP44的特性

USP44在细胞周期调控和DNA修复过程中发挥了重要作用。在有丝分裂过程中，后期促进复合物/环体（Anaphase-promoting complex or cyclosome，APC/C）是有丝分裂检查点机制的核心成分，其能够促进Cyclin B蛋白和Securin蛋白被蛋白酶体降解，进而启动姐妹染色单体分离^［13-14］。STEGMEIER F等^［15］发现USP44能够促进细胞分裂周期蛋白20（Cell division cycle protein 20，CDC20）的去泛素化，进而拮抗由泛素结合酶10（Ubiquitin-conjugating enzyme 10，UBCH10）诱导的APC/C驱动的有丝分裂检查点复合物（Mitotic checkpoint complex，MCC）的分解，避免了APC/C过早激活导致的细胞周期调控异常。此外，在DNA修复过程中，非同源末端连接（Non-homologous end joining，NHEJ）是修复DNA双链断裂的主要方式^［16-17］。当DNA双链断裂时，Ku70/Ku80复合物会识别并结合到断裂的DNA末端，并进一步招募其他蛋白质对DNA末端进行修整^［18-19］。相关研究发现USP44能够维持E3泛素连接酶三肽重复含量蛋白25（E3 ubiquitin ligase tripartite motif-containing protein 25，TRIM25）的去泛素化作用，进而促进Ku80蛋白的降解，并最终抑制由非同源末端连接介导的DNA修复作用^［20］。

此外，我们发现USP44在如肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌等大部分肿瘤中发挥抑癌作用；而在前列腺癌、胃癌等少部分肿瘤中发挥促癌作用。这表明USP44对肿瘤的调控具有复杂性及多样性。

3 USP44在恶性肿瘤中的作用

3.1　抑癌作用

3.1.1　肝细胞癌

在肝细胞癌中，USP44发挥抑癌作用。Itch蛋白是一种E3泛素连接酶，能够通过催化泛素化过程，调节目的蛋白稳定性^［21］。有研究^［22］发现USP44能够与Itch结合，通过发挥去泛素化作用调节Itch的蛋白稳定性，Itch进而加速Gli1蛋白（GLI family zinc finger 1，Gli1）的降解。Gli1蛋白是Hedgehog（Hh）信号通路的终端效应蛋白，其表达水平的下降使得Hh信号通路的激活进一步受到抑制，有效抑制了肝细胞癌的恶性进展。这证明了USP44能够间接调控Hh信号通路关键蛋白的表达。ZHOU H等^［23］通过转录组分析、IPA分析等方法发现USP44还能够调控Wnt信号通路中分裂因子家族蛋白2（Frizzled family protein 2，FZD2）和Rho相关蛋白激酶2（Rho-associated protein kinase 2，ROCK2）的表达，提示USP44能够通过调控多条信号传导通路从而影响肿瘤的发生发展。

3.1.2　结直肠癌和胰腺癌

在结直肠癌中，USP44发挥抑癌作用。HUANG T等^［24］发现USP44能够通过去泛素化稳定Axin1蛋白（Axis inhibition protein 1，Axin1），进而有效抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活，从而对结直肠癌起到抑制作用。在胰腺癌中，USP44也发挥抑癌作用。YE X等^［25］发现USP44受到上游分子DBH-AS1和miR-3163表达的调控，DBH-AS1目前已被证明能够抑制结直肠癌的发生发展，其通过ceRNA机制与miR-3163结合，有效抑制miR-3163对USP44基因的靶向结合，促进了USP44的表达。

3.1.3　胶质瘤和鼻咽癌

ZHENG J等^［26］发现过表达USP44能够提高胶质瘤对放疗的敏感性，其具体机制是USP44能够去泛素化移除组蛋白H2B上的单泛素链，下调H2Bub1表达，从而激活自噬程序，提高细胞放疗敏感性。在鼻咽癌中，放射治疗同样是肿瘤治疗的主要手段。CHEN Y等^［20］发现USP44能够去泛素化稳定TRIM25蛋白，后者能够促进Ku80蛋白的泛素化修饰，从而抑制NHEJ 途径，有效提高鼻咽癌患者对放疗的敏感性。

3.1.4　甲状腺癌和乳腺癌

在甲状腺癌中，USP44发挥抑癌作用。LIU Y等^［27］通过免疫共沉淀实验发现USP44和p21之间相互作用。USP44能够依赖其第282个半胱氨酸残基发挥去泛素化活性，有效去除p21蛋白上K48连接的多泛素链以维持其蛋白稳定性，进而有效阻滞细胞周期由G1期向S期的转变。而在乳腺癌中，USP44同样也发挥肿瘤抑制作用，其过表达能够抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡^［28］。

3.1.5　胆管癌

在胆管癌中，USP44发挥抑癌作用。LIM结构域和肌动蛋白结合蛋白1 （LIM domain and actin-binding protein 1，LIMA1）是一种细胞骨架相关蛋白，能够通过肌动蛋白结合域来稳定细胞骨架，以维持细胞的形态和功能^［29］。JIANG W等^［30］发现USP44能够与LIMA1结合发挥去泛素化作用，而稳定的LIMA1蛋白则能够进一步抑制类胰岛素生长因子1受体（Insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）的表达，阻滞下游PI3K/AKT信号通路的激活，最终抑制肿瘤的恶性进展。

3.1.6　口腔鳞状细胞癌

在口腔鳞状细胞癌中，USP44发挥抑癌作用。HEXIM1蛋白（Hexamethylene bis-acetamide-inducible protein 1，HEXIM1）是一种转录调控因子，能够抑制正转录延伸因子b（Positive transcription elongation factor b，P-TEFb）的活性^［31-32］。CHEN S等^［33］发现USP44能够去泛素化稳定HEXIM1蛋白，间接抑制肿瘤的恶性进展。

3.1.7　非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌中，USP44发挥抑癌作用。PTEN蛋白（Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是一种双特异性磷酸酶，通过去磷酸化磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（Phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate， PIP3），负向调控PI3K-AKT信号通路。ZHANG Y K等^［34］发现USP44的过表达可延长PTEN的半衰期，其稳定去磷酸化PIP3，阻滞下游AKT信号通路激活，从而抑制了肿瘤的增殖。

3.2　促癌作用

3.2.1　急性T淋巴细胞白血病

在急性T淋巴细胞白血病中，USP44发挥促癌作用，其过表达能够加速细胞周期由G2/M向S期的转变。此外，与调控细胞周期相关的蛋白质分子增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和细胞周期蛋白 D（Cyclin D）的表达水平也上调，提示USP44能够通过调控细胞周期加速肿瘤细胞增殖。WDR5是一个转录共激活因子，参与对H3K4的甲基化，激活与基因转录相关的基因表达。CHI Z等^［35］发现USP44能够与WDR5相互作用，USP44的去泛素化功能能够有效抑制WDR5被蛋白酶体降解，进一步有效促进肿瘤的生长和转移。ZHANG B等^［36］进一步探讨调控USP44的上游分子，发现USP44 mRNA的表达水平与NOVA1蛋白（Neotumor ventral antigen-1，NOVA1）呈正相关，RNA免疫沉淀实验结果表明NOVA1能够与USP44结合。

3.2.2　前列腺癌和胃癌

USP44在前列腺癌中发挥促癌作用。CSRP2蛋白（Subcutaneous adipose tissue-associated cysteine-rich protein 2，CSRP2）是一个含有LIM结构域的蛋白质分子，其主要在主动脉中表达，是前列腺癌的重要负调节因子。WANG J等^［37］发现，和急性T细胞淋巴细胞白血病一样，USP44在前列腺癌中能够与WD40重复蛋白5（WD40 repeat protein 5，WDR5）相互作用发挥去泛素化作用，此外，还发现CSRP2是USP44的上游调控因子，能够通过调控USP44的表达间接影响WDR5的表达。而在胃癌中，USP44也发挥促癌因子的作用。XIANG T等^［38］发现miR-143-3p能够与USP44的3'UTR结合负向调控USP44的表达，但miR-143-3p上游分子circFOXO3所发挥的分子海绵吸附机制则能够逆转上述过程。

3.2.3　脑膜瘤

USP44在脑膜瘤中发挥促癌作用。在脑膜瘤中，USP44参与调节糖酵解过程。CHENG H等^［39］发现USP44能够直接与下游分子c-MYC结合促进其蛋白表达，MYC基因（Cellular myc，c-MYC）能够作用于LDHA基因（Lactate dehydrogenase A，LDHA）的启动子区域以激活其转录，LDHA是糖酵解过程中的关键酶，这种调控无疑是正向促进了肿瘤细胞的生长增殖。

3.2.4　神经母细胞瘤

值得注意的是，USP44在神经母细胞瘤中既可以发挥促癌作用，也可能发挥抑癌作用，这可能是由于USP44调控机制不同所导致。EKSTROM T L等^［40］发现USP44能够去除组蛋白 H2B赖氨酸120上的泛素化，这种修饰会影响转录谱，进一步驱动类似MYC基因表达程序，有效促进神经母细胞瘤的迁移和侵袭能力。与之相反，ZENG L等^［41］发现USP44能够与下游靶分子STUB1蛋白（STIP1 homology and U-box-containing protein 1，STUB1）结合以稳定其蛋白表达水平，STUB1是E3泛素连接酶的一种，其进一步能够对LRPPRC蛋白（Leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing，LRPPRC）进行泛素化标记以加速LRPPRC的蛋白降解，这一过程有效提高了神经母细胞瘤细胞对顺铂药物治疗的敏感性。此外，USP44还参与调控DNA修复过程。ALI A等^［42］发现USP44能够与乳腺癌易感基因2（Breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）协作维持FA途径（Fatty acid pathway）以避免染色体的断裂，有效修复DNA链间交联损伤。

4 USP44的临床应用价值

4.1　诊断标志物

肿瘤的早期筛查在临床治疗中具有重要意义，其中生物标志物检测就是肿瘤早筛的手段之一，通过检查血液或者其他体液中特定分子表达水平来评估肿瘤发生的可能性。USP44在多种恶性肿瘤中表达下调，包括肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胆管癌、乳腺癌、口腔鳞状细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌。而在急性T细胞白血病、胃癌、前列腺癌、脑膜瘤、胶质瘤等恶性肿瘤中USP44表达上调，这种表达的差异性表明USP44具有组织学特异性，提示USP44可能具有作为肿瘤诊断组织学生物标志物的潜力。

甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）血清学检测是肝细胞癌早期筛查的常用手段，然而其敏感性较差，只有25%左右的准确率。2022年，KIM S C等^［43］研发出一种甲基化敏感高分辨率熔解（MS-HRM）试剂，通过检测患者血液中USP44启动子区域的CpG位点（cg22538054）甲基化水平，以判断患者是否患有肝细胞癌。该试剂的敏感性为40%，远高于AFP。同时其研究也表明USP44在临床转化应用中具有重要的作用和价值。然而，上述研究仍存在不足：其选用的样本量较少，建议未来进一步扩大样本量以验证其准确性。

4.2　预后标志物

生物标志物检测同样也应用于肿瘤患者的预后评估，能够为肿瘤患者制定合理的个性化治疗，对于提高患者生存率和生存质量具有重要意义。当肝脏肿瘤进展到晚期，肿瘤体积增加以及发生远处转移时，USP44的表达常下调。此外，在乳腺癌中，USP44的表达与肿瘤分期晚、较大的肿瘤体积以及较长的总生存期（Overall survival，OS）、无进展生存期（Progression-free survival，PFS）呈正相关。而在口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、鼻咽癌中，USP44的表达与较长的OS、无病生存期（Disease-free survival，DFS）、无进展间隔期（Progression-free interval，PFI）呈正相关，预后较好。但与上述相反的是，在前列腺癌中，USP44的表达却与较长的OS、DFS呈负相关，预后较差^［44］。

此外，USP44还与多个生存期结局指标之间具有相关性，体现其作为肿瘤患者预后标志物的潜力，通过监测血清中USP44的表达水平，对于个性化评估肿瘤患者预后情况具有重要意义。

5 展望

USP44在肝细胞癌、结直肠癌等恶性肿瘤中展现出抑癌作用，而在前列腺癌、胃癌等肿瘤中表现出促癌作用，表明其具有组织学特异性和参与调控不同信号通路调控机制的差异性。研究显示USP44的去泛素化作用主要在翻译后水平进行调控修饰，这使得它能够稳定调控多种与肿瘤相关的蛋白质分子，通过激活相关信号传导通路间接影响肿瘤的发生发展。此外，相关研究证明了USP44的表达水平与恶性肿瘤的发生和发展密切相关，表明其具有成为恶性肿瘤早期筛查和预后指标的潜力，体现了其在肿瘤临床诊疗中的重要价值。

值得注意的是，目前关于USP44的研究仍然存在一些不足之处。首先，在目前的研究中USP44作为肿瘤预防和预后的筛查指标，研究样本量仍然较少，为了保证检验的准确性未来需要进一步扩大研究人群。此外，USP44在恶性肿瘤中的调控尚不深入，比如在肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌等恶性肿瘤的机制研究中缺乏对USP44上游分子的进一步探讨，这会为后续临床应用带来局限性。最后，由于缺乏对USP44结构和机制的深入探讨，目前尚无可用于临床的USP44小分子抑制剂，这是未来研究的重要方向。

总之，USP44在恶性肿瘤发生发展中发挥了重要作用，针对USP44的相关研究为恶性肿瘤防治提供了新的方向和思路，具有重要的生物学意义和临床应用前景。

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