乌司他丁联合抗生素治疗对老年重症肺炎患者呼吸道纤毛清除功能的影响

Effect of ulinastatin combined with antibiotics on respiratory cilia clearance in elderly patients with severe pneumonia

摘要

目的 探讨乌司他丁联合抗生素治疗对老年重症肺炎患者呼吸道纤毛清除功能的影响。 方法 纳入2024年1月至2025年1月于开封市人民医院进行治疗的102例老年重症肺炎患者，按随机数字表法将102例患者分为对照组和观察组，各51例。对照组采用抗生素治疗，观察组采用乌司他丁联合抗生素治疗，2组疗程均为14 d。比较2组疗效，治疗前及治疗14 d后呼吸道纤毛清除功能［黏液纤毛清除速率（Mucociliary clearance rate，MCCR）、痰液黏稠度、纤毛摆动频率（Ciliary beat frequency，CBF）］、炎症因子［白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］差异。 结果 观察组临床总有效率高于对照组（P＜0.05）。治疗14 d后，观察组MCCR及CBF均高于对照组（P＜0.05），而痰液黏稠度则低于对照组（P＜0.05）；观察组血清IL-6、TNF-α和CRP水平均低于对照组（P＜0.05）。 结论 乌司他丁联合抗生素治疗可有效改善老年重症肺炎患者呼吸道纤毛清除功能，减轻炎症反应，提高临床疗效。

Abstract

Objective : To investigate the effect of ulinastatin combined with antibiotics on respiratory cilia clearance function in elderly patients with severe pneumonia. Methods A total of 102 elderly patients with severe pneumonia who were treated in Kaifeng People's Hospital from January 2024 to January 2025 were included. According to the random number table method， the 102 patients were divided into the control group and the observation group， with 51 patients in each group. The control group was treated with antibiotics， while the observation group was treated with ulinastatin combined with antibiotics. The treatment courses for both groups were 14 days. The efficacy of the two groups was compared， including the differences in respiratory tract cilia clearance function ［Mucociliary clearance rate （MCCR）， Sputum viscosity， Cilia swing frequency （CBF）］， inflammatory factors ［Interleukin-6 （IL-6）， Tumor necrosis factor-α （TNF-α）， C-reactive protein （CRP）］ before and 14 days after treatment. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （P＜0.05）. After 14 days of treatment， MCCR and CBF in the observation group were higher than those in the control group （P＜0.05）， while sputum viscosity was lower than that in the control group （P＜0.05）. At the same time， serum IL-6， TNF-α and CRP levels in the observation group were lower than those in the control group （P＜0.05）. Conclusion Ulinastatin combined with antibiotics can effectively improve the cilia clearance function of the respiratory tract in elderly patients with severe pneumonia， reduce inflammatory response， and improve clinical efficacy.

关键词

乌司他丁 / 抗生素 / 老年 / 重症肺炎

Key words

Ulinastatin / Antibiotics / Elderly / Severe pneumonia

重症肺炎是老年人群中常见危急病症，其病死率一直维持在较高水平^［1］。呼吸道纤毛清除功能作为关键的肺部防御机制，依赖纤毛的规律运动和黏液的定向输送，能够有效清除病原体及有害物质。然而，重症肺炎引起的持续炎症反应会对纤毛结构造成损伤，并削弱其功能，从而加重气道内黏液积聚并继发感染，构成一种难以逆转的恶性循环。因此，在老年重症肺炎患者的治疗中，增强呼吸道纤毛清除能力成为重要目标之一。当前，抗生素治疗仍是主要手段，虽可有效抑制病原微生物，但在控制过度炎症及修复纤毛功能方面作用有限。乌司他丁作为一种广谱的蛋白酶抑制剂，具有抗炎、抗氧化和改善微循环等多种药理效应，近年来已在脓毒症和急性肺损伤等危重病治疗中显示出潜在价值^［2］。但关于乌司他丁与抗生素联用是否能够协同改善老年重症肺炎患者的呼吸道纤毛功能，目前相关证据较为缺乏。本研究旨在探讨乌司他丁联合抗生素对老年重症肺炎患者呼吸道纤毛清除功能的影响，以期为临床治疗策略提供参考。

1 资料与方法

1.1　研究对象

纳入2024年1月至2025年1月于开封市人民医院进行治疗的102例老年重症肺炎患者。按随机数字表法将102例患者分成对照组、观察组，各51例。纳入标准：①年龄≥65岁；②符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》重症肺炎标准^［3］，需机械通气、脓毒症休克需血管活性药物；③经胸部CT/X线证实肺部浸润影且病原学检测阳性；④签署知情同意书。排除标准：①严重肝肾功能不全；②合并肺部器质性疾病；③免疫缺陷或近1月使用免疫抑制剂；④对乌司他丁过敏；⑤入院前48 h内已接受其他蛋白酶抑制剂治疗。

1.2　治疗方法

对照组患者接受标准化抗生素治疗。初始经验性用药遵循《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》^［3］，优先选择β-内酰胺类抗生素（头孢曲松2 g静脉滴注，12 h/次）或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林他唑巴坦4.5 g静脉滴注，8 h/次）；若疑似非典型病原体感染，则联合喹诺酮类药物（如莫西沙星400 mg静脉滴注，1 d/次）。

观察组在对照组基础上联合乌司他丁进行治疗，采用广东天普药业所生产的注射用乌司他丁（国药准字H19990134）每次10万单位，溶于250 mL 0.9%生理盐水，独立静脉通路滴注（滴速控制≤40滴·min^-1），12 h/次，连续治疗14 d。所有患者均统一接受基础支持治疗，包括氧疗支持、水电解质平衡维持、肠内营养支持及标准化物理排痰护理，且在研究期间禁止使用祛痰药物（如乙酰半胱氨酸）、非甾体抗炎药及其他免疫调节剂，以避免对呼吸道纤毛功能评估造成干扰。2组抗生素选择始终保持一致，疗程严格固定为14 d。

1.3　观察指标

本研究于治疗前及治疗14 d结束后统一评估。①临床疗效：根据《重症肺炎综合疗效评价标准》^［4］判定总有效率，分为显效（体温复常、肺部阴影吸收≥70%、呼吸衰竭纠正）、有效（症状部分缓解、阴影吸收30%～69%）及无效（未达上述标准或恶化），总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%；②呼吸道纤毛清除功能：黏液纤毛清除速率（Mucociliary clearance rate，MCCR）：采用放射性气溶胶吸入示踪技术（锝⁹⁹m标记人血清白蛋白），通过γ相机动态采集60 min内放射性物质在支气管树中的清除率，检测由同一影像科医师双盲操作。痰液黏稠度：参照《呼吸治疗学（第3版）》痰液性状分级标准^［5］，Ⅰ级（稀痰）：痰液如水，吸痰后接水样无黏液滞留；Ⅱ级（中度黏稠）：吸痰管内壁可见黏液滞留，冲洗水清澈；Ⅲ级（重度黏稠）：吸痰管常堵塞，冲洗水浑浊伴黏液附着。由2名呼吸治疗师独立评估。纤毛摆动频率（Ciliary beat frequency，CBF）：经纤维支气管镜刷取右肺中叶支气管上皮细胞，置于37℃恒温生理盐水中，以高速显微摄像系统（200帧·s^-1）记录纤毛运动，计算每分钟摆动次数（次·min^-1）；③炎症反应标志物：次日采集5 mL患者空腹晨起的静脉血样本，离心分离血清。血清白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平通过酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平采用免疫比浊法测定。所用检测试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.4　统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料（正态分布）以\overline{x}±s描述，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，用χ²检验或Fisher精确概率法。等级资料（痰液黏稠度）组间比较则通过Mann-Whitney U检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　一般资料比较

2组基线特征比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2　2组临床疗效比较

治疗14 d后，观察组总体有效疗效显著优于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3　2组呼吸道纤毛清除功能比较

治疗14 d后，2组MCCR与CBF均较治疗前显著提升（P＜0.05），且观察组MCCR及CBF均高于对照组（P＜0.05）。观察组痰液黏稠度分级低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4　2组血清炎症因子比较

治疗14 d后，2组血清IL-6、TNF-α及CRP水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且观察组上述炎症因子水平均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

老年重症肺炎因其高病死率构成临床严峻挑战。患者普遍存在年龄相关性免疫功能衰退及基础疾病共病状态，导致病情进展迅猛^［6］。作为肺部关键防御机制，呼吸道黏液纤毛清除系统功能障碍不仅是重症肺炎的病理机制，更是驱动炎症-纤毛损伤-感染恶化恶性循环的核心因素。尽管抗生素是基础治疗手段，但其对过度炎症反应和纤毛修复的作用有限。乌司他丁通过广谱蛋白酶抑制与抗炎特性，在脓毒症及急性肺损伤治疗中已证实具有降低炎症介质、改善微循环、保护血管内皮与肺泡上皮细胞等多重效应。本研究拟探讨乌司他丁联用抗生素是否可协同改善老年重症肺炎患者的呼吸道纤毛清除功能，为临床优化治疗策略提供新依据。

本研究结果表明，对于老年重症肺炎患者，在抗生素治疗基础上加用乌司他丁可显著提高临床疗效，提示联合治疗不仅能有效控制感染，还可能通过多靶点作用机制协同改善患者的整体预后。进一步分析显示，观察组患者治疗后MCCR和CBF较对照组明显提升，同时痰液黏稠度显著降低，这些结果证实乌司他丁能够改善气道黏液纤毛清除系统的功能，并优化痰液的物理特性。从机制上看，乌司他丁作为广谱蛋白酶抑制剂，可特异性抑制炎症反应中过度释放的多种蛋白水解酶（如弹性蛋白酶和胰蛋白酶）。有研究^［7-8］证实，这些酶类能够破坏纤毛结构中的关键功能蛋白，损伤气道上皮细胞连接，是造成纤毛功能障碍的重要原因。此外，乌司他丁还具有显著的抗炎作用，即抑制核因子κB（Nuclear factor κB， NF-κB）和MAPK等关键炎症信号通路的激活，降低高迁移率族蛋白B1等炎症介质的释放，这些作用可减轻炎性因子对纤毛细胞的直接损伤，改善细胞能量代谢，为纤毛功能的恢复创造有利条件。同时，该药物还可通过抑制蛋白水解酶对黏蛋白的降解，并调节黏液腺的分泌功能，从而改善痰液的流变学特性，促进痰液排出。这些研究发现与既往关于抗炎药物在肺炎治疗中作用的研究结论相一致^［9-10］。

对比发现观察组患者血清中的IL-6、TNF-α和CRP水平均低于对照组，证实了乌司他丁具有显著的抗炎效应。其抗炎机制可能涉及多重作用靶点：抑制NF-κB等关键炎症通路的活化，下调促炎因子的基因表达；直接中和或抑制循环系统中炎性介质的生物活性；以及抑制中性粒细胞等炎症细胞的异常活化和聚集^［11-13］。这种对全身性炎症反应的有效抑制，从源头上减轻了炎性介质对气道上皮纤毛细胞的直接毒性作用，并减少了对黏液分泌调控的干扰，从而为前述气道黏液纤毛清除功能的恢复提供了重要基础。现有文献^［14-15］报道，在脓毒症、急性呼吸窘迫综合征及重症肺炎患者中，乌司他丁均能有效降低上述核心炎症标志物水平，与本研究结果相符。

综上所述，乌司他丁联合抗生素治疗老年重症肺炎可协同提高临床疗效，并显著改善患者的呼吸道纤毛清除功能，降低炎性因子水平。但本研究为单中心、样本量有限的随机对照试验，结果可能存在选择偏倚；患者常伴多器官并发症，其异质性影响结论外推性；较短的观察期未能评估长期预后及纤毛功能持续改善情况，且CBF检测的侵入性限制了应用；研究虽排除明确免疫缺陷者，但未监测免疫功能指标，无法阐明乌司他丁对免疫功能的影响。未来需开展多中心、大样本研究验证结果；延长随访评估长期生存、再入院及肺功能；纳入免疫功能监测；探索无创纤毛功能评估方法；优化乌司他丁给药方案（剂量、疗程）及与其他治疗的协同作用。

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基金资助

南阳市科技计划项目(KJGG116)