慢加急性肝衰竭患者非生物型人工肝支持系统治疗后总胆红素清除率与90天短期预后关系

Association between total bilirubin clearance rate following non-biological artificial liver support system therapy and 90-day short-term prognosis in patients with acute-on-chronic liver failure

摘要

目的 探讨慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者在接受非生物型人工肝支持系统（Artificial liver support system， ALSS）治疗后，其总胆红素的清除率（Total bilirubin clearance rate，TBCR）与患者90天短期预后的关系。 方法 选择2021年8月至2023年12月在赣州市第五人民医院接受血浆滤过透析（Plasma diafiltration，PDF）为中心的非生物型ALSS治疗的ACLF患者90例。收集患者相关临床信息，采用限制性立方样条分析TBCR与ACLF预后的关系，Cox回归模型分析与非生物型ALSS治疗ACLF患者90天预后的相关影响因素，受试者工作特征（Receiver operating characteristic， ROC）曲线评估预后预测指标的效能。 结果 90例患者的90天无移植生存率为56.67%。与90天死亡患者相比，90天无移植生存者疾病严重程度较轻（P＜0.001），非生物型ALSS治疗次数更少（P＜0.001），平均TBCR更高（P=0.010）。Cox回归分析显示，MELD评分［HR（95%CI）：1.10（1.04～1.15），P＜0.001］，TBCR［HR（95%CI）：0.13（0.04～0.43），P=0.001］和非生物型ALSS治疗次数［HR（95%CI）：1.43（1.09～1.88），P=0.010］是预测不良短期预后的独立影响因素。限制性立方样条分析，TBCR与无移植生存率呈正相关［HR（95%CI）：0.23（0.08～0.67），P=0.007］。TBCR在预测90天无移植生存率中的ROC曲线下面积（Area under curve，AUC）（95%CI）为0.658（0.543～0.772）（P=0.011），敏感度和特异度分别为62.7%和66.7%。对TBCR分层分析，与TBCR＜42.6% ACLF患者相比，TBCR≥42.6% ACLF患者90天生存率更高（P=0.006）。 结论 在接受了非生物型ALSS治疗的患者中，TBCR与ACLF 90天短期预后呈正相关。因此，它可作为非生物型ALSS治疗ACLF的预后生物标志物。

Abstract

Objective : To explore the relationship between the total bilirubin clearance rate （TBCR） of patients with acute-on-chronic liver failure （ACLF） after treatment with non-biological artificial liver support system （ALSS） and their short-term prognosis within 90 days. Methods A total of 90 patients with ACLF treated with the non-biological ALSS centered on PDF at The Fifth People's Hospital of Ganzhou from August 2021 to December 2023 were included in the study.Relevant clinical information of the patients was collected. The relationship between TBCR and the prognosis of ACLF was analyzed by restrictive cubic spline analysis. The Cox regression model was used to analyze the influencing factors related to the 90-day prognosis of ACLF patients treated with non-biological ALSS. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the efficacy of prognostic predictive indicators. Results The 90-day transplantation-free survival rate of 90 patients was 56.67%. Compared with patients who died within 90 days， those who survived without transplantation within 90 days had a milder disease severity （P＜0.001）， fewer treatments for non-biological ALSS （P＜0.001）， and a higher average TBCR （P=0.010）. Cox regression analysis showed that MELD score ［HR（95%CI）： 1.10（1.04-1.15）， P＜0.001］， TBCR［HR（95%CI）： 0.13（0.04-0.43）， P=0.001］ and the number of treatments for non-biological ALSS ［HR（95%CI）： 1.43（1.09-1.88）， P=0.010］ was an independent influencing factor for predicting poor short-term prognosis. Restricted cubic spline analysis showed that TBCR was positively correlated with transplantation-free survival rate ［HR（95%CI）： 0.23（0.08-0.67）， P=0.007］. The Area under the ROC curve （AUC） （95%CI） of TBCR in predicting 90-day transplantation-free survival was 0.658（0.543-0.772） （P=0.011）， and the sensitivity and specificity were 62.7% and 66.7%， respectively. Stratified analysis of TBCR showed that compared with ACLF patients with TBCR＜42.6%， ACLF patients with TBCR≥42.6% had a higher 90-day survival rate （P=0.006）. Conclusion Among patients who received non-biological ALSS treatment， TBCR was positively correlated with the 90-day short-term prognosis of ACLF. Therefore， it can be used as a prognostic biomarker for ACLF.

Graphical abstract

关键词

肝衰竭 / 非生物型人工肝 / 预后预测 / 总胆红素清除率

Key words

Liver failure / Artificial liver / Prognostic prediction / Total bilirubin clearance rate

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一种进展性疾病，可导致慢性肝病患者病情迅速恶化，短期死亡率高达50%～90%^［1-2］。流行病学数据显示，在亚洲地区，乙型肝炎病毒感染是ACLF的主要诱发因素，该比例在中国高达70%^［3］。肝衰竭目前仍缺乏特效的治疗手段，肝移植可能是肝衰竭最有效的治疗方式。然而，肝移植治疗费用高，且肝源缺乏、匹配困难，仅有少数患者可以获得肝移植治疗。非生物型人工肝支持系统（Artificial liver support system， ALSS）作为肝移植替代疗法在临床应用已有50余年，虽有研究^［4-5］证实其能显著提高患者生存率，但仍有患者治疗反应不佳，因此早期准确识别高危患者对临床决策至关重要，特别是需要及时转诊进行肝移植的患者。目前，国内外已建立多种评分系统用于评估疾病严重程度，如终末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）评分及其衍生评分系统^［6］、中国重型乙型肝炎研究组慢加急性肝衰竭评分模型（Chinese group on the study of severe hepatitis B-acute-on-chronic liver failure，COSSH ACLF）^［1］、慢性肝衰竭联盟慢加急性肝衰竭评分系统（CLIF-C acute-on-chronic liver failure score，CLIF-C ACLF）^［7］和亚太肝病学会慢性肝衰竭分型系统（Asia-pacific association for the study of the liver-chronic liver failure classification system，AARC-ACLF）^［8］等。这些评分系统整合了与肝脏和肝外器官功能相关的临床特征和实验室参数。然而，这些评分系统主要依赖静态指标，未能充分反映治疗过程中生化参数的动态变化，限制了其预测效能的进一步提升。

临床发现，尽管非生物型ALSS治疗后短时间内可使总胆红素（Total bilirubin，TBil）明显下降，但随后会出现明显反弹。因此，我们推测非生物型ALSS治疗前后TBil的动态变化可能与ACLF短期预后相关。基于此，我们进行了这项回顾性队列研究，以探讨TBil动态变化与接受非生物型ALSS治疗的ACLF患者短期预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2021年8月至2023年12月在赣州市第五人民医院诊断为ACLF并行非生物型ALSS治疗的患者90例。入组标准：⑴符合《肝衰竭诊疗指南2018版》定义的ACLF诊断标准^［9］；⑵按照《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（2016年版）》行非生物型ALSS治疗者；⑶临床资料完整。排除标准：⑴合并肝脏肿瘤或其他部位肿瘤者；⑵合并HIV等免疫缺陷性疾病者；⑶合并除肝病以外的其他严重疾病者，如肾衰竭、糖尿病合并严重并发症、冠心病心功能三级等。

1.2　治疗方法

所有患者均接受常规内科综合治疗和非生物型ALSS治疗。常规内科综合治疗包括卧床休息、营养支持、维持水电解质平衡、核苷（酸）类似物抗病毒治疗（HBV DNA阳性者）、人血清白蛋白对症治疗、针对并发症（腹水、肝性脑病、感染、出血等）治疗等。非生物型ALSS治疗采用血浆透析滤过（Plasma diafiltration，PDF）模式，标准流程操作。

1.3　观察指标

⑴一般资料：患者的年龄、性别、ACLF分期［依据《肝衰竭指南（2018版）》中的分级标准进行分期］、基础疾病状况、入院基线生化指标［TBil、血清白蛋白（Albumin，ALB）、血肌酐（Creatinine，CREA）、国际标准化比值（International normalized ratio，INR）、白细胞（White blood cell，WBC）、红细胞（Red blood cell，RBC）、血小板（Platelet，PLT）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等］等；⑵收集首次非生物型ALSS治疗前、首次术后第1次及首次术后3天的TBil、ALB、CREA、INR、WBC、RBC、PLT、PCT、CRP等；⑶计算MELD评分、TBil清除率（Total bilirubin clearance rate，TBCR）、TBil反弹率（Total bilirubin reboundrate，TBRR）。MELD评分=3.8×ln［胆红素（mg·dL^-1）+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg·dL^-1）+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）］。TBCR=（首次术前TBil-首次术后第1次TBil）/首次术前TBil×100%。TBRR=（首次术后3天TBil-首次术后第1次TBil）/首次术后第1次TBil×100%。

电话随访治疗后90天内的生存情况，随访终点为随访时间达90天，或患者死亡或进行肝移植。

1.4　统计学处理

使用SPSS 25.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n表示，采用卡方检验。采用限制性立方样条、Cox回归模型分析第一次非生物型ALSS治疗前后胆红素变化与90天预后的关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　患者一般资料比较

本研究共纳入90例符合条件的非生物型ALSS治疗的ACLF患者，90天后49例患者死亡，51例患者生存，90天无移植生存率56.67%。在90天的随访期间，90例患者共接受以PDF为中心的非生物型ALSS治疗226次，平均接受非生物型ALSS治疗2.51次。患者平均年龄（51.2±12.1）岁，男性患者和肝硬化患者的比例分别是87.78%和62.22%。根据患者90天存活情况，分为90天无移植生存者和90天死亡患者。与90天死亡患者相比，90天无移植生存者疾病MELD评分较低（P＜0.001），非生物型ALSS治疗次数更少（P＜0.001），平均TBCR更高（P=0.010）。见表1。

2.2　非生物型ALSS治疗ACLF90天预后单因素和多因素Cox回归分析

为确定不同变量对结果的影响，采用单因素Cox回归分析确定变量，由于INR和CREA指标已在MELD评分中纳入计算，因此仅年龄、MELD评分、TBCR、非生物型ALSS治疗次数进行多因素Cox回归分析。发现MELD评分、TBCR及非生物型ALSS治疗次数是90天病死率的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。TBCR在预测90天生存率中的ROC曲线下面积（95%CI）为0.658（0.543～0.772）（P=0.011），截断值为42.6%时，对90天生存率的敏感性和特异性分别为62.7%和66.7%。见图1。

2.3　TBCR与ACLF预后的关系

RCS模型显示TBCR与90天生存率呈线性暴露-反应关系（总体P=0.03，非线性P=0.43，线性P=0.01）。TBCR与90天生存率呈正相关［HR（95%CI）：0.23（0.08～0.67），P=0.007］。见图2。

2.4　分层TBCR与ACLF预后的相关性

与TBCR＜42.6%ACLF患者相比，TBCR≥42.6% ACLF患者有更高的90天无移植生存率（71.1% vs 42.2%，P=0.006）。见图3。

3 讨论

TBCR是指通过ALSS干预后血清TBil水平的下降幅度，这一指标不仅能客观评估ALSS的解毒效率，更能反映患者肝脏自身的代谢与再生能力。但TBCR对ACLF预后影响的研究甚少。王雁鸣等^［10］研究显示，在ALSS双重血浆分子吸附系统（Double plasmamolecular absorbsystem，DPMAS）中TBCR明显增高，但未深入探讨ALSS与ACLF患者预后的相关性。周晓丽等^［11］研究发现，ACLF患者的预后仅与TBRR相关，而与TBCR无相关性。辛克锋等^［12］研究表明，TBCR在血浆置换治疗ACLF患者预后预测中具有一定的价值，AUC为0.641。然而，这些研究应用的ALSS模式各不相同，且TBCR主要用于比较不同ALSS清除TBil的效率，与预后的相关性探讨不足。而本研究回顾性分析了ACLF患者非生物型ALSS治疗后TBCR与90天预后的关系，结果显示，90天无移植生存者的TBCR高于90天死亡患者；在接受了非生物型ALSS治疗的ACLF患者中，TBCR、MELD评分和非生物型ALSS治疗次数是预测不良短期预后的独立影响因素。且在接受了非生物型ALSS（PDF模式）治疗的ACLF患者中，TBCR与不良90天预后相关；与TBCR＜42.6% ACLF患者相比，TBCR≥42.6% ACLF患者90天存活率更高。

MELD评分是ACLF患者预后预测应用最广泛的评分系统之一，它涉及3个客观参数，即TBiL、INR和CREA。本研究中，MEDL评分与ACLF 90天短期预后显著相关，然而，基线TBil水平并未显示出良好的预测价值。既往研究报道，TBRR、TBCR与ALSS治疗ACLF的疗效存在一定相关性，对预后预测有一定价值^{［11，13-14］}。本研究结果显示，TBCR与90天短期预后相关，低TBCR提示预后不良。ALSS治疗可通过快速清除蓄积的TBil，减轻胆汁酸毒性，为肝细胞再生创造有利条件^［15］。TBCR在反映肝脏损伤严重程度的同时，基线TBil过高或TBCR过低往往提示肝细胞广泛坏死伴再生障碍，此时患者更易进展至多器官衰竭，须尽早评估肝移植指征。

综上所述，在接受了非生物型ALSS治疗的患者中，TBCR与ACLF 90天短期预后呈正相关。但本研究样本量较小，且为单中心回顾性研究，不可避免存在数据选择偏倚，后续研究应通过多中心大样本验证，构建包含TBCR的预后预测模型，以优化非生物型ALSS治疗ACLF患者的临床管理策略。

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