残留卡马西平与复方氨酚烷胺片序贯使用致中毒性表皮坏死松解症1例

关键词

复方氨酚烷胺片 / 卡马西平 / 中毒性表皮坏死松解症 / 药物残留 / 协同致敏

复方氨酚烷胺片因含对乙酰氨基酚、金刚烷胺等成分，广泛用于缓解感冒症状^［1］。卡马西平作为癫痫及神经痛治疗的一线药物，可引发Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）及中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis，TEN），此类严重皮肤不良反应与HLA-B*1502等位基因密切相关^［2-3］。然而，临床对卡马西平停药后体内残留药物与其他常用药物（如复方氨酚烷胺片）的协同致敏风险认识不足。本文通过分析1例残留卡马西平与复方氨酚烷胺片序贯使用致TEN的病例，探讨其机制并提出用药警示，为临床药物联用安全提供参考。

1 临床资料

患者，女，34岁，因“口腔黏膜溃疡伴全身皮疹迅速扩展3 d”于2024年11月18日入院。无药物、食物过敏史，无癫痫、自身免疫性疾病等基础疾病史，无长期用药史，无吸烟、饮酒史，无家族遗传病史。11月10日，患者因“舌咽神经痛”口服卡马西平片（100 mg/次，2次/日），服药2次后，因出现明显头晕，于11月11日自行停药；11月16日，因发热（38 ℃）服用复方氨酚烷胺片（1片/次，2次/日）及防风通圣颗粒（3 g，晚间1次）；11月17日先后出现口腔溃疡（8：00）、躯干上肢红斑（14：00），20：00按原剂量服用复方氨酚烷胺片皮疹迅速蔓延至面部，瘙痒加剧，遂停药；11月18日患者体温升至39 ℃，皮肤剥脱面积＞30%，于我院就诊，收住入院。

入院查体：颜面、躯干及双上肢皮肤可见大片融合性红斑，伴粟粒样斑丘疹对称分布，部分区域表皮松解剥脱；口腔黏膜广泛浅表溃疡，唇周红肿明显，无渗出；全身淋巴结未触及肿大；尼氏征阳性。

实验室检查：丙氨酸氨基转移酶53.38 U·L^-1，天门冬氨酸氨基转移酶56.91 U·L^-1，补体C4水平0.463 g·L^-1，血氯91.54 mmol·L^-1，血钠131.81 mmol·L^-1；尿常规显示白细胞（++）；其余免疫指标及脏器功能未见明显异常。

治疗方案及转归：立即停用可疑药物，给予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注［2 mg·（kg·d）⁻¹，持续3 d］，后续序贯口服甲泼尼龙片（48 mg·d⁻¹，持续7 d），联合丙种球蛋白冲击治疗（20 g·d⁻¹，持续5 d）。辅以抗组胺、护肝及局部黏膜保护治疗。经治疗3 d后体温正常，皮疹停止进展；1周后红斑逐渐消退，黏膜溃疡愈合；2周后皮肤脱屑完毕，实验室检查指标恢复正常，病情好转出院。

2 讨论

本病例入院查体出现颜面、躯干及双上肢皮肤可见大片融合性红斑等，符合TEN的临床诊断标准^［4-5］。实验室检查：⑴肝酶轻度升高：考虑药物相关性肝损伤，卡马西平代谢产物或对乙酰氨基酚代谢产物可能通过氧化应激损伤肝细胞，与TEN多器官受累特征一致；⑵补体C4升高：补体C4为体液免疫激活关键成分，其升高提示免疫介导炎症反应；⑶电解质紊乱：因TEN致皮肤剥脱面积＞30%，体液与电解质随表皮渗出丢失，为重症药疹常见并发症；⑷尿常规白细胞（++）：无尿频、尿急等尿路刺激症状，考虑尿路局部轻微炎症，与TEN无直接关联，排除其致敏可能。结合患者用药史、症状进展及临床检查结果，推测卡马西平体内残留可能与复方氨酚烷胺片中对乙酰氨基酚协同致敏，从而引发免疫介导的TEN。因此，采用Naranjo量表与ALDEN算法2种药物不良反应因果关系评估工具验证药物关联性^［6-7］。经Naranjo量表得出：卡马西平（4分，可能）、复方氨酚烷胺片（4分，可能）、防风通圣颗粒（2分，可能）。经ALDEN算法得出：卡马西平（6分，非常极有可能）、复方氨酚烷胺片（2分，可能）、防风通圣颗粒（-1分，极不可能）。综合2种量表结果得出，卡马西平残留与复方氨酚烷胺片中对乙酰氨基酚的协同作用可能为本次TEN的主要致病原因。

从药代动力学与免疫机制双重角度分析本病例TEN的发生机制：⑴残留药物蓄积效应：卡马西平半衰期约36 h，停药5 d后体内药物浓度约为峰浓度的12.5%^［8-10］，其代谢产物作为半抗原持续激活T淋巴细胞，可能降低机体对后续药物（如对乙酰氨基酚代谢产物NAPQI）的免疫耐受阈值；⑵双重抗原刺激效应：对乙酰氨基酚通过CYP450酶代谢产生NAPQI，可与卡马西平残留代谢产物形成交叉抗原，激活体液与细胞免疫双重通路，导致促炎细胞因子过度释放，加速表皮角质细胞凋亡^［11-13］。

相比于文献报道的卡马西平单药致TEN病例^［14-15］及对乙酰氨基酚相关药疹案例^［11-12］，本病例呈现以下独特性：⑴潜伏期缩短：卡马西平单药致TEN通常需5～28 d，本病例在停药后仅5 d即发病，提示残留药物参与初始致敏过程；⑵进展速度加快：对乙酰氨基酚相关药疹多为发疹型或大疱性，而本病例在24 h内进展为TEN（皮肤剥脱面积＞30%），提示2种药物的协同毒性可能突破单一药物的致病阈值，临床上：⑴停药后7 d内避免联用解热镇痛药物，监测黏膜皮肤反应；⑵复方氨酚烷胺片说明书应增加与抗癫痫药物联用的风险警示。

本病例证实卡马西平残留与复方氨酚烷胺片序贯使用的TEN风险，为临床用药安全提供参考，但未行基因检测。临床需重视具有免疫致敏性药物的代谢动力学特征，对接受抗癫痫治疗的患者，在停药后的药物残留期内，应强化对解热镇痛药物联用药物的不良反应监测，通过早期干预降低TEN的致死致残风险。

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