血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化中的作用

The role of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis

摘要

血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell， VSMC）是动脉中膜的主要细胞成分，在生理状态下，VSMC具有较低的迁移、增殖能力及较强的收缩能力。VSMC的收缩能力可维持血管的弹性和形态结构。近年来，随着谱系示踪技术和单细胞测序技术的迅速发展，让研究人员对平滑肌细胞的认识显著加深。VSMC在动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）、高血压、血管钙化、主动脉瘤等心脑血管疾病的发展中发挥关键作用。VSMC的表型转换、增殖迁移、炎症反应以及细胞外基质的合成与分泌过程均被证实与动脉粥样硬化的进展紧密相关。此外，VSMC的自噬、衰老、死亡也对AS有显著影响。本文综述了VSMC的特性及其动态变化对AS的影响，以期为AS的治疗提供新思路。

Abstract

Vascular smooth muscle cell （VSMC） are the main cellular components of the medial layer of arteries. Under physiological conditions， VSMC exhibit low migration and proliferation capabilities， and possess strong contractile abilities， which help maintain vascular elasticity and structural integrity. Recent advancements in lineage tracing and single-cell sequencing technologies have significantly deepened the understanding of smooth muscle cells. VSMC play a critical role in the development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis （AS）， hypertension， vascular calcification， and aortic aneurysms. The phenotypic transformation， proliferation， migration， inflammatory responses， and the synthesis and secretion of extracellular matrix by VSMC have all been confirmed to be closely related to the progression of atherosclerosis. Furthermore， the processes of autophagy， senescence， and death of VSMC also have a significant impact on AS. This article reviews the characteristics of VSMC and the impact of their dynamic changes on AS， in order to provide new ideas for the clinical treatment of AS.

关键词

血管平滑肌细胞 / 动脉粥样硬化 / 表型转换 / 心脑血管疾病

Key words

Vascular smooth muscle cell / Atherosclerosis / Phenotypic switching / Cardiovascular and cerebrovascular diseases

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性血管疾病，其发生过程涉及多个关键事件：血管壁脂质堆积、氧化低密度脂蛋白损伤内皮细胞、炎症因子趋化因子募集单核细胞诱导巨噬细胞形成、巨噬细胞过载脂质形成泡沫细胞、血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell， VSMC）表型转换、增殖、迁移及斑块形成等。全球流行病学数据显示，AS的发病率及其引发的心脑血管疾病死亡率呈显著上升趋势。AS成为全球老年人致死致残的主要原因之一^［1］。在中国，由AS导致的心脑血管疾病呈现出高发病率、高患病率、高复发率和高死亡率的特点，对人民的生命健康财产安全造成巨大威胁^［2］。VSMC的动态变化贯穿于AS发生发展全过程，斑块中的VSMC有不同的细胞表型，有的会导致斑块不稳定，而有的则能促进斑块稳定。因此，探索如何促使VSMC向有利于AS的细胞表型发展具有重要意义。本文综述了VSMC的特性及其对AS的影响，旨在为AS的治疗提供新的靶点和策略。

1 血管平滑肌细胞的特性

1.1　结构与分布

VSMC作为血管壁中膜的主要细胞，呈长梭状纺锤形，细胞核呈椭圆形，位于细胞中央。VSMC具有复杂的细胞骨架系统，主要由微管、微丝以及中间丝组成^［3］。其中，微丝主要由肌动蛋白聚合而成，提供细胞收缩力并维持特定的细胞形态；中间丝由多种结构蛋白构成，其坚韧的特性赋予细胞抗拉伸能力，是细胞的重要机械支撑^［4］。VSMC细胞膜上富含各种受体和离子通道，细胞质内含有大量的肌丝和肌丝相关蛋白（如肌动蛋白和肌球蛋白）。此外，VSMC还含有丰富的线粒体和滑面内质网，为细胞提供能量及合成代谢所需物质^［5］。这些结构特征是VSMC正常生理功能的重要基础。

VSMC广泛分布于人体各系统的血管之中。根据血管类型不同，VSMC的分布和形态也存在一定差异。在动脉中，VSMC排列紧密，形成多层结构；而在静脉中，VSMC的排列则相对疏松。

1.2　细胞表型与功能

除上述通用特征外，血管中的平滑肌细胞还具有特殊的表型特征。血管中平滑肌细胞主要存在收缩型和合成型2种细胞表型。在生理条件下，VSMC主要表现为收缩型，细胞呈纺锤形，具备较弱的增殖、迁移能力以及较强的收缩能力，能通过收缩活动调节血管管径并维持血压。处于收缩状态的VSMC会表达相应的收缩蛋白标志物，如平滑肌α肌动蛋白（Smooth muscle alpha actin，SMα-actin）、平滑肌22α（Smooth muscle 22 alpha，SM22α）、平滑肌肌球蛋白重链和钙蛋白等^［6-8］。当血管受到损伤或炎症刺激时，VSMC会从收缩型转换为合成型。合成型VSMC具有较高的增殖、迁移能力以及细胞外基质合成能力。合成型VSMC能够分泌大量胶原蛋白、弹性蛋白等细胞外基质成分，参与血管的修复和重塑过程，这对于维持血管壁的结构完整性和功能稳定性至关重要。VSMC转换为合成型后，其标志物表达也会发生相应变化，合成型VSMC中收缩标志物表达下调，增殖相关蛋白表达上调，如增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D1、基质金属蛋白酶和细胞外基质蛋白（Extracellular matrix proteins，ECM）等^［9-10］。合成型VSMC还参与血管壁的炎症反应、免疫调节以及血管生成等多种病理生理过程。合成型VSMC能够表达如白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、IL-8、血管细胞黏附分子1等多种炎症因子和黏附分子，通过驱动巨噬细胞和单核细胞在炎症部位的黏附参与血管壁的炎症反应^［11］。此外，合成型VSMC还通过自分泌或旁分泌方式调节自身和其他血管细胞的功能活动，共同维持血管稳态^［12］。

1.3　生理调节机制

VSMC的收缩功能受多层次分子机制精准调控。首先，VSMC的收缩活动受到细胞内钙离子（Ca²⁺）浓度的精准调控。当血管受到刺激时，细胞膜上的电压依赖性钙通道和受体依赖性钙通道被激活，Ca²⁺内流增加，致使细胞内Ca²⁺浓度升高^［13］。同时，当内质网Ca²⁺储备耗竭时，钙库操纵性钙通道被激活，介导细胞外Ca²⁺进入细胞，升高细胞内Ca²⁺浓度^［14］。Ca²⁺与钙调蛋白结合后激活肌凝蛋白激酶，进而引发横桥循环和肌丝滑动，使VSMC发生收缩。除了钙离子依赖机制的调节外，VSMC的收缩活动还受到非钙离子依赖机制的调节，包括蛋白激酶C、活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和丝裂原激活蛋白激酶信号转导等^［15］。这些机制的相互协作确保了VSMC在不同生理和病理条件下的功能稳定。

VSMC的表型转换受细胞内多维度动态网络联合调控。IL-22^［16］和成纤维细胞生长因子2^［17］能够促进VSMC增殖和迁移；而肾上腺髓质素、一氧化氮、心房利尿肽、前列环素等血管活性物质则抑制VSMC增殖和迁移^［18-19］。此外，表观遗传调控机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）也参与VSMC的表型转换和功能调节^［20］。微小RNA（Micro RNA，miRNA）在VSMC的表型转换和功能调节中发挥重要作用。miR-143/145、miR-1和miR124能够抑制VSMC增殖和迁移，维持VSMC的收缩型^［21-23］；而miR-21则抑制VSMC凋亡，促进细胞存活和增殖^［24］。有研究利用核糖体测序联合RNA测序技术探究了VSMC表型转换是否受翻译水平的调节，首次发现了翻译水平在VSMC表型转换中的调控作用，其中短开放阅读框6可能通过MAPK信号通路调节VSMC的表型转换、短开放阅读框16调控VSMC的表型转换可能与P53通路有关^［25］。该研究对VSMC的调控机制进行了补充，揭示了除传统转录水平调控外，翻译水平调控这一全新调控模式，为深入了解VSMC的生理调节机制提供了新的视角和思路。

2 血管平滑肌细胞与动脉粥样硬化

AS与VSMC之间存在复杂的调控关系，其相互作用机制主要涵盖VSMC的表型转换、细胞衰老、细胞自噬、细胞坏死及细胞凋亡等多个生物学过程。VSMC的生理特性为其在AS中的动态变化提供了结构基础，现就这些变化如何参与AS的病理进程进行探讨。

2.1　表型转换与动脉粥样硬化

VSMC作为AS斑块中的主要细胞，在AS发生发展的过程中发挥重要作用。在AS斑块中VSMC主要具有以下表型：⑴收缩型VSMC。其是健康动脉中处于分化状态的成熟VSMC，它们表达收缩标志物，通过收缩运动维持血管中的血液流速和血压；⑵合成型VSMC。其是处于去分化状态的VSMC，具有较强的增殖、迁移和分泌能力。当血管受到损伤时，合成型VSMC参与血管修复和重塑工作，但过度的增殖和基质分泌也可能导致内膜狭窄和斑块形成。合成型VSMC在特定条件下可重新回到分化状态，这为通过改变VSMC的状态来治疗AS提供了基础；⑶成骨型VSMC。体内钙磷水平失衡和线粒体功能障碍促进收缩型VSMC向成骨型VSMC转换。成骨型VSMC表现出与成骨细胞、软骨细胞相似的特征，如Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）、Y染色体性别决定区（Sex-determing region of Y chromosome，SRY）-盒转录因子9（SRY-box transcription factor 9，Sox9）、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）的表达上调及分泌羟基磷灰石参与血管钙化，这是晚期AS斑块的显著特征^［7］；⑷巨噬细胞样VSMC。在AS的发展过程中，随着ATP结合盒转运蛋白1的表达减少，细胞胆固醇外排受阻，导致巨噬细胞样VSMC形成，这些VSMC含有与髓样巨噬细胞相似的标志物如巨噬细胞标志物68、CD11b、胃凝集素3。巨噬细胞样VSMC具有与髓样巨噬细胞相似的功能，如吞噬和促炎。由于巨噬细胞样VSMC溶酶体酸脂肪酶的表达水平较髓样巨噬细胞更低，因而巨噬细胞样VSMC更易形成泡沫细胞引起斑块不稳定^［26］；⑸泡沫细胞样VSMC。当巨噬细胞样VSMC吞噬的脂蛋白超过其自身的消化能力时，它们就会转换为泡沫细胞。人冠状动脉内膜斑块中VSMC来源的泡沫细胞占比达到50%^［27］；⑹间充质样VSMC。研究表明，Krüppel样因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）通过下调瞬时受体电位通道4、S100钙结合蛋白B的表达介导收缩型VSMC向间充质样VSMC转换。间充质样VSMC表达与间充质干细胞相似的标志物，如干细胞抗原1、内源蛋白，并有可能向收缩型VSMC、巨噬细胞样VSMC、成骨样VSMC和软骨样VSMC分化^［28］；⑺成纤维样VSMC。通过单细胞测序技术在斑块中发现成纤维样VSMC，其表现出与成纤维细胞相似的形态和特征并表达相应的标志物，如OPN、纤维连结蛋白1、巨型糖蛋白。成纤维样VSMC能分泌弹性蛋白、胶原蛋白等多种细胞外基质成分，对血管的稳定性至关重要。但成纤维样VSMC的过度增加有可能导致血管纤维化和硬化；⑻肌成纤维细胞样VSMC。该表型是介于收缩型VSMC和成纤维样VSMC之间的一种特殊表型，其潜在的生物标志物为血小板衍生生长因子受体β、S100钙结合蛋白A4。在AS后期肌成纤维样VSMC可能通过成为血管钙化的支架而促进AS^［29］。

VSMC表型转换在AS进程中呈现双向调控作用，在血管损伤早期，适度活化的合成型VSMC有助于血管修复；成纤维样VSMC通过分泌细胞外基质增强血管稳定性，该转换对于AS进展具有保护作用。而巨噬细胞样VSMC和泡沫细胞样VSMC过度活化则会加剧炎症反应并降低斑块稳定性，导致心血管事件发生风险显著增加。因此，系统阐明VSMC表型转换的调控机制及其对AS的双向作用，将为研发AS靶向治疗策略提供理论支撑。

VSMC不同表型之间的动态转换受体内复杂血管环境的精密调控，具体而言，主要受以下几种因素的调控：⑴AS相关脂质和矿物质：高水平的氧化低密度脂蛋白（Oxidized low-density lipoprotein，OxLDL）、胆固醇、钙和磷酸盐可促进VSMC表型转换，特别是向成骨和巨噬细胞样表型的转换^［30］；⑵生长因子/细胞因子：血小板衍生生长因子B（Platelet-derived growth factor B，PDGF-B）可通过增加细胞内ROS的产生以及核因子κB-p65亚基基因（Nuclear factor NF-kappa-B p65 subunit，p65-NF-κB）的核转位激活促进VSMC向巨噬细胞样表型转换和增殖^［31］；转换生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）可通过激活经典TGF-β-pSmad3/4和非经典TGF-β-Start3-FoxO1途径促进收缩型VSMC向合成型VSMC转换^［32］；⑶转录因子：KLF4^［33］、RUNX2^［34-35］、Oct4转录因子^［36-37］和SOX9^［38］是参与VSMC表型转换的关键转录因子，能促进VSMC向合成、成骨和巨噬细胞样表型转换；⑷miRNA：miR-17、miR-146a和miR-221/222等可以通过靶向特定基因和转录因子来促进收缩型VSMC向合成型VSMC转换和增殖^［39-40］，miR-9、miR-34a、miR-34c则会抑制VSMC增殖^［41-43］；⑸长链非编码RNA：SMILR^［44］、MALAT1^［45］、PVT1^［46］等通过促进细胞有丝分裂和抑制细胞凋亡来促进VSMC的增殖和迁移并加剧AS；⑹环状RNA：Sirt1基因来源的环状RNA（Circular RNA sirtuin 1，circ-sirt1）可以通过抑制核因子κB（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）的核异位激活同时结合miR-132/212来增强SIRT1去乙酰化酶的表达，起抑制VSMC表型转换和炎症反应的作用^［47］；⑺免疫和炎症分子：CD137的激活会增加骨形态发生蛋白2和RUNX2的表达，促进收缩型VSMC向成骨型VSMC转换，加速AS患者斑块钙化的发生^［48］；NLRP3炎性小体激活会促进收缩型VSMC向巨噬细胞样VSMC转换；促炎巨噬细胞衍生的外泌体通过在细胞间传递miRNA激活NF-κB，增强炎症反应并活化内皮细胞。内皮细胞分泌的外泌体将miR-92a-3p转移到VSMC内，导致VSMC发生表型转换^［49-50］；⑻整合素家族：整合素介导来自ECM的信号，可以影响VSMC表型转换，特别是向合成型和成纤维细胞样表型转换^［51］；⑼Notch信号通路：Notch信号在调节VSMC表型转换中发挥重要作用。研究发现，Notch受体2（Natch receptor 2，Notch2）能够抑制PDGF-B对VSMC增殖的促进作用，且PDGF-B的表达也会抑制Notch2的表达，相反，Notch3则能加强PDGF-B的促VSMC增殖作用，且PDGF-B的表达能增强Notch3的表达^［52］。

AS中VSMC发生表型转换后可能产生以下几种不良影响：⑴泡沫细胞形成：巨噬细胞样VSMC可促进斑块内泡沫细胞形成和脂质累积；⑵斑块不稳定：收缩型VSMC含量降低、巨噬细胞样VSMC增加以及ECM降解可导致斑块不稳定和破裂风险增加；⑶血管钙化：成骨VSMC导致斑块和血管壁钙化以及动脉僵硬度增加和功能受损；⑷新生内膜形成：VSMC迁移和增殖增加有助于新生内膜形成，但这可能导致管腔狭窄和血流减少^［53］。

2.2　细胞衰老与动脉粥样硬化

细胞衰老是指因细胞自身限制或外界刺激而导致细胞复制能力损失或降低、酶活性下降、蛋白质合成下降，包括复制性衰老和应激性衰老。复制性衰老主要受端粒完整性的影响，包括端粒长度、结构变化以及端粒结合因子的丢失。相较于正常血管细胞，AS患者血管细胞的端粒更短，这可能是AS的发生在不同血管位置存在差异的基础。此外，细胞中端粒酶的含量和活性也对衰老过程产生影响，提高端粒酶的表达可减缓细胞衰老。应激性衰老主要由氧化应激引起，产生DNA断裂、DNA碱基修饰在内的一系列DNA损伤，触发DNA损伤反应。研究表明，斑块中的VSMC表现出对衰老的易感性，如果衰老的VSMC不能及时清除，将会分泌多种炎症因子与趋化因子，介导细胞炎症并分泌细胞外基质，导致纤维帽变薄和斑块脆性增加，此外，还会促使VSMC向成骨细胞表型转化增加并介导血管钙化的发生^［54］。

2.3　细胞凋亡与动脉粥样硬化

在AS早期阶段，VSMC表型转换水平较低且巨噬细胞和VSMC的吞噬清除能力较强，此时VSMC主要起稳定斑块的作用，其凋亡水平较低。随着AS的进展，细胞凋亡水平会逐渐升高，尤其是当AS进入晚期阶段，此时斑块中存在大量VSMC样巨噬细胞，与骨髓来源的巨噬细胞相比，VSMC样巨噬细胞存在吞噬缺陷，导致凋亡细胞不能及时清除，释放大量炎症因子损伤斑块。在OxLDL、炎症因子、高水平一氧化氮等因素刺激下，VSMC可能发生凋亡，凋亡VSMC在细胞质周围会产生一层较厚的基底膜，形成基质囊泡，释放凋亡小体^［55］。斑块中大量的VSMC凋亡会导致纤维帽变薄，斑块脆弱性和栓塞风险增加并促进斑块微钙化和炎症，进一步增加心血管疾病的发病风险^{［54，56］}。

2.4　细胞坏死与动脉粥样硬化

坏死细胞具有细胞体积增大、核固缩、质膜破裂、内容物释放等特征，这些过程的发生会引发炎症反应。斑块内的VSMC受到高浓度OxLDL和ROS的影响易发生坏死，坏死的VSMC会释放内容物中的脂质、炎症因子和基质金属蛋白酶，导致斑块坏死核心增大并加剧炎症反应，且释放的蛋白酶会对ECM进行降解，从而增加斑块不稳定性和破裂风险^［54］。

2.5　细胞自噬与动脉粥样硬化

自噬作为细胞重要的自我降解和循环利用过程，在维持细胞稳态以及帮助细胞应对各种应激情况方面发挥关键作用。适当的自噬对AS具有积极影响，能够保护VSMC免受TGF-β诱导的钙化和表型转换^［57］。异常的自噬则可能导致VSMC发生衰老、凋亡、坏死等情况，从而促发炎症、易损斑块，加剧AS的发展^［54］。

VSMC的衰老、自噬、凋亡和坏死与AS的关系复杂多样，涉及表型转换、细胞来源等多个方面，对它们之间相互关系的深入研究和理解对开发新的治疗策略以应对AS具有重要意义。

3 小结与展望

目前对AS的治疗主要是控制其危险因素，如降血脂、降血压和降血糖，这些措施能在一定程度上减缓AS进展，但无法根治疾病。此外，AS的发病机制复杂多样，仅靠“因素”疗法难以全面控制疾病的进展。

近年来，谱系示踪技术与单细胞测序技术的进步，推动了VSMC在AS中行为研究的深入。VSMC的表型转换、衰老等过程对AS发生发展及斑块稳定性的影响渐趋明晰，其作用受多因素动态协同调控。基于VSMC对AS的多维度影响，研究人员可以通过三方面的努力实现对AS的靶向治疗的突破：⑴精准调控VSMC表型。抑制巨噬细胞样等促炎有害表型，促进肌成纤维样等具有组织修复潜能的有益表型的转换，通过干预细胞转换类型（如促进间充质样VSMC向收缩样转变）稳定斑块，而非单纯抑制斑块中VSMC的增殖；⑵深挖调控靶点与创新干预措施。挖掘VSMC表型转换关键调控因子并开发针对性干预手段，如胰岛素样生长因子1受衰老细胞分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白3（Insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）拮抗，导致晚期AS斑块稳定性下降，因此可探索采用IGFBP-3抑制剂联合降脂药物协同治疗；KLF4在VSMC中表达增加具有加速AS进程的作用，因此研制针对KLF4的小分子抑制剂或转录因子拮抗剂并进行局部给药可能成为预防心血管疾病的潜在有效策略。值得注意的是，在其他细胞中（如内皮细胞）KLF4被报道具有保护作用，因此需谨慎使用其抑制剂，平衡治疗收益与风险；⑶革新临床诊断技术。将VSMC表型标志物与临床诊断技术相结合，开发高特异性、高敏感性的早期诊断指标，实现AS的早诊断早治疗。通过这些策略，有望推动AS治疗从传统“因素”疗法向精准靶向治疗转变。

以VSMC为靶点的AS治疗策略展现出广阔的应用前景，但在基础研究向临床转化过程中仍面临诸多挑战：⑴VSMC的增殖、迁移与表型转换的关联机制尚不明确，三者是否受统一信号通路调控亟待探究；⑵VSMC表型转换与AS发生发展的时空关系仍需明确，不同血管部位的细胞功能异质性也有待系统性解析；⑶动物实验发现的潜在治疗靶点向临床应用转化存在阻碍，如动物模型中VSMC呈现相对均一的生物学特征，而人类VSMC因个体遗传差异、血管解剖部位及疾病发展阶段不同呈现高度异质性，这些差异显著影响疾病进程与治疗效果。此外，动物实验依赖特定生物标志物（如α-SMA、SM22α）监测表型转换，但人类样本受遗传和环境因素干扰，标志物表达存在个体差异，因此需采用多标志物联合监测策略，才能更准确反映VSMC表型变化。

目前研究在技术与方法层面仍存在一定的局限性：单细胞测序技术虽可实现AS斑块内细胞的高分辨率分型，但在解析细胞间通讯网络方面存在瓶颈；谱系示踪技术虽能有效追溯单细胞起源，却难以突破多源细胞标记与精准识别的技术障碍。此外，动物模型与人类生理病理特征间的显著差异性严重制约研究成果的临床转化价值。为此，需积极探索新的技术和方法：如运用空间转录组学解析细胞互作机制与AS病灶空间分布；借助CRISPR-Cas9等基因编辑技术剖析关键基因功能；创新构建类器官模型，提升潜在靶点与药物的临床前验证价值；同时结合生物信息学及大模型挖掘新靶点与调控机制，推动研究突破。

围绕VSMC的动态变化干预治疗AS的方案为临床治疗提供了新的思路，但要实现真正的转化还需要一定时间。未来通过科研人员坚持不懈研究，有望绘制出VSMC与AS的完整关系网络，并研发出更高效特异的治疗方法，为患者提供更优选择。

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基金资助

国家自然科学基金项目(32160218)

国家自然科学基金项目(31960201)