牙周炎与糖尿病微血管病变的关联机制研究进展

Research progress on the association mechanism between inflammation and diabetic microvascular complications

摘要

由于糖尿病患者长期处于高血糖状态，易导致微血管损伤，进而引发糖尿病微血管病变，主要包括糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾脏病（Diabetic kidney disease，DKD）和糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）。研究表明，牙周炎作为一种慢性炎症性疾病，与糖尿病微血管病变存在双向影响，而炎症反应在两者之间的相互作用中发挥重要作用。然而，牙周炎与不同类型糖尿病微血管病变的具体关联机制仍需深入阐明。本文基于国内外最新研究进展，系统梳理牙周炎与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病周围神经病变的关联机制，强调了将牙周健康管理纳入糖尿病综合防控体系的必要性，为预防和治疗糖尿病及其微血管并发症提供理论依据。

Abstract

Due to the long-term hyperglycemic state in patients with diabetes mellitus， microvascular damage is prone to occur， which further leads to diabetic microangiopathy， mainly including diabetic retinopathy （DR）， diabetic kidney disease （DKD）， and diabetic peripheral neuropathy （DPN）. Studies have shown that periodontitis， as a chronic inflammatory disease， has a bidirectional interaction with diabetic microangiopathy， and the inflammatory response plays a core linking role in the mutual interaction between the two. However， the specific mechanisms underlying the association between periodontitis and different types of diabetic microangiopathy still need to be further clarified. Based on the latest research progress at home and abroad， this article systematically sorts out the association mechanisms between periodontitis and DR， DKD， as well as DPN， emphasizes the necessity of integrating periodontal health management into the comprehensive prevention and control system of diabetes mellitus， and provides a theoretical basis for the prevention and treatment of diabetes mellitus and its microvascular complications.

关键词

牙周炎 / 糖尿病微血管病变 / 糖尿病视网膜病变 / 糖尿病肾病 / 糖尿病周围神经病变

Key words

Periodontitis / Diabetic microangiopathy / Diabetic retinopathy / Diabetic kidney disease / Diabetic peripheral neuropathy

糖尿病是一种以长期高血糖为特征的全球性代谢性疾病，其危害主要源于一系列慢性并发症^［1］。根据国际糖尿病联盟第9版糖尿病图谱数据，目前全球约有5.37亿糖尿病患者，随着其患病率增加，预计到2045年，全世界将有7亿人患有糖尿病，对全球公共卫生构成了严峻挑战^［2］。在糖尿病的诸多并发症中，微血管病变是因长期高血糖导致的最常见的慢性并发症之一，主要包括糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）和糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）。其中，DKD和DR的患病率较高，约1/3的糖尿病患者会出现不同程度的肾脏损伤，DR已成为全世界失明的重要原因之一^［3-5］。DPN在新发及早期2型糖尿病患病率约为20%~30%^［6］，病程发展中超过半数糖尿病患者可能出现DPN的症状^［7］。

值得注意的是，糖尿病的影响远不止于传统认知的微血管并发症。早在1993年，牙周炎——一种由牙菌斑生物膜引起的慢性炎症性疾病，被宣布为糖尿病的第6大并发症^［8］。流行病学研究表明牙周炎患病率约为61.6%，在老年人群中更是高达79.3%^［9］。牙周炎的本质是牙菌斑引发的牙龈组织慢性炎症^［10］，若不及时干预，可能会导致牙龈出血、牙槽骨吸收、牙齿松动甚至脱落^［11］。

有研究^［12］发现，糖尿病患者更易患上牙周炎，因为高血糖水平会降低机体对细菌的抵抗力，使得牙周组织更容易受到感染。另有研究表明牙周炎也可能加重糖尿病的病情，原因在于炎症反应会使得胰岛素的敏感性下降，导致血糖控制不佳^［13］。尽管现有研究表明，牙周炎与糖尿病之间存在着双向影响，但牙周炎与不同类型糖尿病微血管病变（DR、DKD、DPN）之间具体、深入的关联机制，特别是炎症反应在其中所扮演的核心角色及其临床转化潜能尚待系统性梳理与总结。本文旨在整合近年来的国内外研究进展，为理解这一复杂相互作用提供新视角，并为预防和治疗糖尿病及其并发症提供理论依据。

1 牙周炎与糖尿病视网膜病变

DR是糖尿病患者面临的一种常见微血管并发症，是由于高血糖引起的感染和慢性代谢紊乱导致眼底微循环受损、视网膜营养障碍和结构改变从而引发的一系列病变^［14］。临床病理及流行病学研究表明，牙周炎与视网膜神经病变之间确有关联，ALVARENGA M O P 等^［5］研究指出，糖尿病患者中牙周炎患者的DR患病率比无牙周炎者高32%；NOMA H 等^［15］也发现，牙周袋深度≥4 mm的糖尿病患者DR发生风险显著升高，且风险随牙周炎严重程度增加而上升。眼部和口腔组织有丰富的毛细血管网络，高血糖引起的微循环障碍可使视网膜和牙龈等组织受损。健康情况下，人的口腔微生物会定植形成稳态的共生生物膜，而在宿主免疫炎症反应、个体易感性和行为风险因素（如吸烟）等影响下，正常的共生菌群失衡，机会性致病菌取代共生菌成为优势菌群，从而引发牙龈组织的炎症反应，出现牙周袋、牙龈出血等症状^［16］。高血糖、炎症反应、免疫功能下降等因素既是糖尿病患者易患视网膜病变和牙周炎的原因，也是两者共同的病理基础。炎症反应不仅加重牙周炎的病情，也可能通过体内炎症介质对视网膜血管产生影响，加速视网膜病变的进展^［17］。牙周炎患者的血管内皮生长因子水平的提高可能会干扰血管内皮功能，进而影响血液和视网膜之间的正常屏障作用，可能促使视网膜病变的发生^［18］。牙周炎也会导致动脉粥样硬化，进而造成视网膜供血不足，促进眼内新生血管的生长，这些新生血管较为脆弱，容易破裂，最终导致视网膜从眼底脱落^［5］。

牙龈卟啉单胞菌是引发牙周炎的关键细菌之一，同时它在血管病变中也被视为一个关键因素。HUANG S 等^［19］进一步揭示了其作用机制：牙龈卟啉单胞菌分泌的外膜囊泡可作用于人视网膜微血管内皮细胞，通过激活蛋白酶激活受体2，上调基质金属蛋白酶9表达（破坏血管壁结构）及提高半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7活性（诱导细胞凋亡），最终导致线粒体功能障碍及人视网膜微血管内皮细胞死亡，加剧视网膜微血管内皮功能异常，促进DR进展。进一步研究两者之间的关联机制，或将为预防和治疗糖尿病及其并发症提供新的思路和方法。

在DR与牙周炎的共病机制中，糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGEs）是关键病理纽带。AGEs不仅是DR的核心致病因子——可直接损伤视网膜内皮细胞，推动DR从早期非增殖性阶段向晚期阶段进展，激活核因子-κB，促进白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎症因子释放，同时刺激成骨细胞凋亡、干扰骨再生过程，加剧牙槽骨丢失，成为牙周炎病情加重的关键推手^［20］。无创性皮肤自体荧光（Skin autofluorescence，SAF）作为可直接测量体内AGEs水平的无创技术，能通过量化AGEs水平间接反映牙周炎的严重程度，也可作为DR早期筛查的有效工具，通过检测AGEs水平预警DR的发生与进展^［21］。这意味着，SAF有望成为DR与牙周炎共病筛查的“桥梁技术”，为两者的共病早期干预提供高效、便捷的检测依据。

2 牙周炎与糖尿病肾病

DKD是长期高血糖所致的慢性肾脏病变，长期高血糖可经代谢紊乱（如AGEs形成、炎症反应和氧化应激）直接或间接诱导肾内皮功能障碍和损伤，从而影响肾血流动力学导致肾脏病变^［22］。免疫炎症反应是连接牙周炎与DKD的核心桥梁。牙周炎由局部炎症引发，可通过各种炎症因子和趋化因子加重全身炎症状态，最终通过血糖升高、胰岛素抵抗和血管内皮细胞生成增加等机制加速DKD的发展^［23-24］。而DKD会增加牙周组织的炎症负荷，上调促炎因子在组织和循环系统中的表达，并改变口腔微生物群以加重牙周炎^［25］。此外，一项单中心随机对照研究证实牙周炎的有效治疗可以改善糖尿病和肾功能^［26］。

随着生物信息学分析的应用，两者关联的分子机制得到进一步阐明，LU H等^［27］通过生物信息学技术不仅佐证了趋化因子和细胞因子介导的信号通路影响牙周炎和DKD的进展，而且进一步证明基因SAMSN1、BCL2A1、IL-19、IL1B、RGS1、CXCL3、CCR1、CXCR4、CXCL1和PTGS2可作为关键串扰基因通过作用于趋化因子和细胞因子信号传导途径参与免疫炎症过程，从而影响牙周炎和DKD。随着全球老龄化趋势的发展，YAN P等^［28］发现5个关键基因（CSF1R、CXCL6、VCAM1、JUN和IL1B）可通过RAGE信号通路、补体系统和多种免疫炎症通路来影响DKD及牙周炎，进一步佐证DKD和牙周炎之间存在密切联系。而且这些关键基因可能作为潜在的生物标志物，指导该领域的未来研究，有助于跨学科医疗合作及个性化医疗的发展。

细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）是细胞间信息传递的载体，对牙周炎与DKD共病的诊断和治疗意义重大。诊断方面，EVs所携带的WT1、CALM1及miRNA-615-3p等特征性内容物，可精准反应DKD的肾脏病理变化，有望成为DKD早期无创诊断指标，同时也能辅助监测牙周炎对肾脏的潜在影响^［29-31］。治疗方面，EVs能辅助治疗牙周炎，通过调节免疫、减轻局部炎症、促进组织再生改善病情，降低牙周炎症介质水平，减轻全身炎症效应，破坏口腔与全身炎症的致病性串扰，从而减少牙周炎对DKD的不利影响，延缓DKD肾损伤进展^［32-33］。随着基础研究及临床试验的不断深入，EVs未来将在牙周炎、DKD和其他糖尿病并发症的诊断和治疗中获得广泛的应用。

3 牙周炎与糖尿病周围神经病变

DPN是长期高血糖及代谢异常导致的神经系统功能障碍与结构损伤，包括远端对称性多发性神经病变、心血管自主神经病变、胃肠自主神经病变等多种类型^［34］。牙周炎与DPN的关联主要通过“自主神经-唾液免疫”轴实现：唾液分泌的分泌型免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，S-IgA）是口腔黏膜免疫的关键成分，其分泌由交感神经和副交感神经共同调控^［35］。OIKAWA J等^［36］研究显示，糖尿病患者的唾液S-IgA分泌率显著降低，这与患者的感染易感性增加密切相关。基于此，STEIGMANN L等^［37］提出，DPN（尤其是自主神经病变）会破坏神经对唾液S-IgA分泌的调控，导致S-IgA水平下降，进而降低口腔黏膜的免疫防御能力，增加牙菌斑定植及牙周炎发病风险；同时，唾液的冲洗、中和酸性物质等功能也会因神经调控异常减弱，进一步加重口腔微环境紊乱。PIRIH F Q等^［38］研究显示，牙周炎口腔致病菌及其代谢产物可通过“自主神经-唾液免疫”轴的反向调控作用促进DPN进展：一方面，致病菌诱导局部炎症释放的TNF-α、IL-6等促炎因子，经血液循环作用于自主神经末梢，加重神经氧化应激损伤并损害神经血管单元，导致神经缺血缺氧，进一步破坏神经对唾液S-IgA分泌的调控平衡；另一方面，炎症因子还可能降低胰岛素敏感性、恶化糖代谢，间接加剧自主神经功能异常，形成“DPN加重牙周炎、牙周炎反哺DPN进展”的恶性循环。

唾液不仅是连接两者的“桥梁”，还可能成为共病早期诊断的工具：MRAG M等^［39］指出，唾液中葡萄糖、胰岛素、炎症因子等变化，可反映机体血糖水平及代谢状态，且具有无创、易获取、可重复检测的优势，为糖尿病筛查提供了新方向。STEIGMANN L等^［37］研究发现在完善的牙周组织检查的前提下，唾液中IgA等的变化，可间接反映糖尿病自主神经病变的早期交感神经/副交感神经平衡异常，为DPN的早期筛查提供潜在指标，但该结论仍需大样本、多中心研究验证，以明确其临床应用价值。

4 小结和展望

糖尿病微血管并发症及牙周炎作为常见疾病已经对全球公共卫生构成重大挑战。本文梳理了两者的关联机制，炎症反应是牙周炎与糖尿病微血管并发症双向影响的核心纽带。具体而言，对于DR，牙周炎关键致病菌牙龈卟啉单胞菌分泌的外膜囊泡，其通过激活蛋白酶激活受体2通路损伤视网膜微血管内皮细胞；而AGEs则会同步加剧DR的视网膜损伤与牙周炎的牙槽骨丢失。对于DKD，趋化因子/细胞因子信号通路（如IL1B、CXCL3介导）及口腔菌群紊乱是两者共病的关键机制。对于DPN，自主神经病变会导致唾液中分泌型免疫球蛋白A（S-IgA）分泌减少，进而降低口腔免疫防御能力、增加牙周炎发病风险，且唾液生物标志物或可用于两者共病的早期筛查。其中，SAF、EVs及唾液标志物为共病的无创诊断提供了潜在工具，而关键串扰基因（如IL1B、CXCL3）则为个性化治疗提供了靶点。受中国医疗环境及国情影响，人们往往更关注危及生命的疾病，对牙周炎等常见口腔疾病的健康教育重视不足。而对于糖尿病患者而言，健康教育、自我监测及生活方式干预等系统性管理手段，是预防糖尿病微血管并发症的关键。未来，需要多学科合作探讨并制定有效策略，以实现这两类疾病的协同预防与管理。总而言之，牙周炎与糖尿病微血管并发症之间存在密切关联，这种关联需要跨学科合作进行更深入的研究，进一步阐释两者之间的关联机制，以期为预防和治疗糖尿病及其并发症提供新的思路和方法。

参考文献

[1] HE J， LI Z， XIA P， et al. Ferroptosis and ferritinophagy in diabetes complications［J］. Mol Metab， 2022，60：101470.

[2] SAEEDI P， PETERSOHN I， SALPEA P， et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045： results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas， 9^th edition［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2019，157：107843.

[3] SAMSU N. Diabetic nephropathy： challenges in pathogenesis， diagnosis， and treatment［J］. Biomed Res Int， 2021，2021：1497449.

[4] YAU J W Y， ROGERS S L， KAWASAKI R， et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy［J］. Diabetes Care， 2012，35（3）：556-564.

[5] ALVARENGA M O P， MIRANDA G H N， FERREIRA R O， et al. Association between diabetic retinopathy and periodontitis-a systematic review［J］. Front Public Health， 2021，8：550614.

[6] ANDERSEN S T， WITTE D R， DALSGAARD E M， et al. Risk factors for incident diabetic polyneuropathy in a cohort with screen-detected type 2 diabetes followed for 13 years： addition-Denmark［J］. Diabetes Care， 2018，41（5）：1068-1075.

[7] POP-BUSUI R， ANG L， BOULTON A J M， et al. Diagnosis and treatment of painful diabetic peripheral neuropathy［J］. ADA Clinical Compendia， 2022（1）：1-32.

[8] LÖE H. Periodontal disease. The sixth complication of diabetes mellitus［J］. Diabetes Care， 1993，16（1）：329-334.

[9] TRINDADE D， CARVALHO R， MACHADO V， et al. Prevalence of periodontitis in dentate people between 2011 and 2020： a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies［J］. J Clin Periodontol， 2023，50（5）：604-626.

[10] USTIANOWSKA K， USTIANOWSKI Ł， BAKINOWSKA E， et al. The genetic aspects of periodontitis pathogenesis and the regenerative properties of stem cells［J］. Cells， 2024，13（2）：117.

[11] PAPAPANOU P N， SANZ M， BUDUNELI N， et al. Periodontitis： consensus report of workgroup 2 of the 2017 world workshop on the classification of periodontal and peri-implant diseases and conditions［J］. J Clin Periodontol， 2018，45（S20）：S162-S170.

[12] SHINJO T， NISHIMURA F. The bidirectional association between diabetes and periodontitis， from basic to clinical［J］. Jpn Dent Sci Rev， 2024，60：15-21.

[13] SHI N， KONG C， YUAN L， et al. The bidirectional relationship between periodontitis and diabetes： new prospects for stem cell-derived exosomes［J］. Biomed Pharmacother， 2023，165：115219.

[14] CHAWLA A， CHAWLA R， JAGGI S. Microvasular and macrovascular complications in diabetes mellitus： distinct or continuum？［J］. Indian J Endocrinol Metab， 2016，20（4）：546-551.

[15] NOMA H， SAKAMOTO I， MOCHIZUKI H， et al. Relationship between periodontal disease and diabetic retinopathy［J］. Diabetes Care， 2004，27（2）：615.

[16] ABDULKAREEM A A， AL-TAWEEL F B， AL-SHARQI A J B， et al. Current concepts in the pathogenesis of periodontitis： from symbiosis to dysbiosis［J］. J Oral Microbiol， 2023，15（1）：2197779.

[17] SHANG J， LIU H， ZHENG Y， et al. Role of oxidative stress in the relationship between periodontitis and systemic diseases［J］. Front Physiol， 2023，14：1210449.

[18] VEENA H R， NATESH S， PATIL S R. Association between diabetic retinopathy and chronic periodontitis-across-sectional study［J］. Med Sci （Basel）， 2018，6（4）：104.

[19] HUANG S， CAO G， DAI D， et al. Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles exacerbate retinal microvascular endothelial cell dysfunction in diabetic retinopathy［J］. Front Microbiol， 2023，14：1167160.

[20] REICHERT S， HOFMANN B， KOHNERT M， et al. Advanced glycation end product （AGE） and soluble receptor of AGE （sRAGE） levels in relation to periodontitis severity and as putative 3-year outcome predictors in patients undergoing coronary artery bypass grafting （CABG）［J］. J Clin Med， 2022，11（14）：4105.

[21] MARTÍNEZ-GARCÍA I， CAVERO-REDONDO I， ÁLVAREZ-BUENO C， et al. Non-invasive skin autofluorescence as a screening method for diabetic retinopathy［J］. Diabetes Metab Res Rev， 2024，40（2）：e3721.

[22] ZHANG X， ZHANG J， REN Y， et al. Unveiling the pathogenesis and therapeutic approaches for diabetic nephropathy： insights from panvascular diseases［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2024，15：1368481.

[23] KAJIWARA K， SAWA Y. Overexpression of SGLT2 in the kidney of a P. gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy mouse model［J］. BMC Nephrol， 2021，22（1）：287.

[24] KAJIWARA K， SAWA Y， FUJITA T， et al. Immunohistochemical study for the expression of leukocyte adhesion molecules， and FGF23 and ACE2 in P. gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy［J］. BMC Nephrol， 2021，22（1）：3.

[25] ZHANG D， LIU W， PENG L， et al. Difference in oral microbial composition between chronic periodontitis patients with and without diabetic nephropathy［J］. BMC Oral Health， 2022，22（1）：12.

[26] D'AIUTO F， GKRANIAS N， BHOWRUTH D， et al. Systemic effects of periodontitis treatment in patients with type 2 diabetes： a 12 month， single-centre， investigator-masked， randomised trial［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2018，6（12）：954-965.

[27] LU H， SUN J， SUN J. Identification of potential crosstalk genes and mechanisms between periodontitis and diabetic nephropathy through bioinformatic analysis［J］. Medicine （Baltimore）， 2023，102（52）：e36802.

[28] YAN P， KE B， FANG X. Bioinformatics reveals the pathophysiological relationship between diabetic nephropathy and periodontitis in the context of aging［J］. Heliyon， 2024，10（2）：e24872.

[29] FENG Y， ZHONG X， NI H F， et al. Urinary small extracellular vesicles derived CCL21 mRNA as biomarker linked with pathogenesis for diabetic nephropathy［J］. J Transl Med， 2021，19（1）：355.

[30] HAN L L， WANG S H， YAO M Y， et al. Urinary exosomal microRNA-145-5p and microRNA-27a-3p act as noninvasive diagnostic biomarkers for diabetic kidney disease［J］. World J Diabetes， 2024，15（1）：92-104.

[31] WANG J， TAO Y， ZHAO F， et al. Expression of urinary exosomal miRNA-615-3p and miRNA-3147 in diabetic kidney disease and their association with inflammation and fibrosis［J］. Ren Fail， 2023，45（1）：2121929.

[32] GUDEHITHLU K P， GARCIA-GOMEZ I， VERNIK J， et al. In diabetic kidney disease urinary exosomes better represent kidney specific protein alterations than whole urine［J］. Am J Nephrol， 2015，42（6）：418-424.

[33] PULETIC M， VELIKIC G， MARIC D M， et al. Clinical efficacy of extracellular vesicle therapy in periodontitis： reduced inflammation and enhanced regeneration［J］. Int J Mol Sci， 2024，25（11）：5753.

[34] DILLON B R， ANG L， POP-BUSUI R. Spectrum of diabetic neuropathy： new insights in diagnosis and treatment［J］. Annu Rev Med， 2024，75：293-306.

[35] PROCTOR G B， CARPENTER G H. Neural control of salivary S-IgA secretion ［J］. Int Rev Neurobiol， 2002，52：187-212.

[36] OIKAWA J， UKAWA S， OHIRA H， et al. Diabetes mellitus is associated with low secretion rates of immunoglobulin A in saliva［J］. J Epidemiol， 2015，25（7）：470-474.

[37] STEIGMANN L， MAEKAWA S， KAUFFMANN F， et al. Changes in salivary biomarkers associated with periodontitis and diabetic neuropathy in individuals with type 1 diabetes［J］. Sci Rep， 2022，12（1）：11284.

[38] PIRIH F Q， MONAJEMZADEH S， SINGH N， et al. Association between metabolic syndrome and periodontitis： the role of lipids， inflammatory cytokines， altered host response， and the microbiome［J］. Periodontol 2000， 2021，87（1）：50-75.

[39] MRAG M， KASSAB A， OMEZZINE A， et al. Saliva diagnostic utility in patients with type 2 diabetes： future standard method［J］. J Med Biochem， 2020，39（2）：140-148.