天然产物通过调控自噬和铁死亡改善阿尔茨海默病的研究进展

Research progress on natural products in ameliorating Alzheimer's disease via modulation of autophagy and ferroptosis

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的中枢神经退行性疾病，多发于老年期，具有隐匿起病、进行性发展的特征，以认知功能损伤和记忆障碍为主要表现，影响患者的生活质量。近年来，随着对天然产物和阿尔茨海默病的不断深入研究，天然产物以其多靶点、多途径等优点，在通过调控自噬和铁死亡防治AD方面展现出巨大潜力。文章概述了自噬和铁死亡可能的发生机制，探讨自噬和铁死亡与AD之间的关系，同时总结近十年通过调节自噬和铁死亡改善AD的天然产物，以期为天然产物在神经系统疾病的防治和新药开发上提供更多的理论参考。

Abstract

Alzheimer's disease （AD） is a prevalent neurodegenerative disorder of the central nervous system that primarily affects the elderly population. Characterized by insidious onset and progressive deterioration， AD manifests predominantly as cognitive impairment and memory deficits， significantly compromising patients' quality of life.In recent years， growing research on natural products and AD has revealed their remarkable potential in AD prevention and treatment through modulating autophagy and ferroptosis， owing to their multi-target and multi-pathway advantages. This article outlines the potential mechanisms of autophagy and ferroptosis， discusses their relationship with AD， and summarizes natural products reported in the past decade that ameliorate AD by modulating autophagy and ferroptosis，aiming to provide theoretical references for the application of natural products in the prevention and treatment of neurological disorders as well as the development of novel therapeutics.

Graphical abstract

关键词

阿尔茨海默病 / 自噬 / 铁死亡 / 天然产物 / mTOR / 谷胱甘肽过氧化物酶4

Key words

Alzheimer's disease / Autophagy / Ferroptosis / Natural products / mTOR / Glutathione peroxidase 4

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为缓慢的记忆丧失、认知功能障碍、行为异常等。有研究表明，AD的发病率与年龄呈正相关，在65岁以上被诊断为老年痴呆的患者中，50%~70%是由AD引起，该病已成为全球老年人群健康的重大威胁之一^［1］。第八次全国人口普查结果显示，中国65岁以上人口为20 978万人，占全国人口的14.9%，随着人口深度老龄化，AD的患病率与相关死亡率显著上升，这不仅大幅增加了社会医疗保健成本，更严重损害了患者的生命质量^［2］。AD的核心病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta protein，Aβ）异常沉积，细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白（Tubulin associated unit，Tau）异常聚集形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs），最终导致神经元死亡和脑萎缩^［3］。近年来，尽管AD的研究在Aβ的异常沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激和炎症反应等关键机制方面取得了重要进展，但由于AD发病机制极为复杂，目前尚未形成明确统一的定论。

在此背景下，自噬与铁死亡等新型细胞进程在AD中的作用日益受到关注。自噬是细胞清除受损细胞器和错误折叠蛋白质以维持稳态的关键分解代谢过程^［4］。研究表明，自噬在AD早期起到保护作用，随着AD的发展，自噬功能失调会加重AD的症状^［5］。铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡方式^［6］。有研究^［7］发现，在AD患者和动物模型中均观察到铁代谢紊乱、氨基酸代谢异常及脂质过氧化等铁死亡特征，提示铁死亡可能参与AD的神经退行性进程。

在治疗方面，目前获批的AD药物主要涉及胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、Aβ单抗类药物，诸如多奈哌齐、美金刚、伦卡奈单抗等^［8］。这些药物虽能部分改善早期患者症状，但普遍存在疗效有限、无法逆转病程以及存在不良反应等问题。天然产物及其提取物具有多靶点作用、不良反应相对较小等特点，在AD防治中展现出良好潜力。本文旨在对近十年来天然产物通过调控自噬与铁死亡途径改善AD的相关研究进行综述，以期为该领域的未来发展提供一定的参考。

1 自噬与AD

1.1　自噬的发生机制

自噬是将细胞内容物包裹继而与溶酶体融合，最后在自噬溶酶体中将内容物水解成小分子的过程。自噬的生理过程主要包括自噬启动阶段、自噬小体的形成、自噬溶酶体的形成和降解。Unc-51样激酶（Unc-51-like kinase，ULK）复合物被认为是自噬的起始剂。在细胞应激条件下，腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通过磷酸化抑制mTORC1活性，解除其对ULK复合物的抑制作用，进而激活自噬。mTORC1活性受到抑制可诱导转录因子EB（Transcription factor EB，TFEB）向细胞核转位，激活自噬相关基因的转录与表达；同时过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）通过直接结合TFEB启动子增强其转录活性，协同放大自噬-溶酶体通路功能^［9］。ULK复合物通过磷酸化激活Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶（Class Ⅲ phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K-Ⅲ）复合物核心组分Beclin-1、P150、ATG14L和囊泡分选蛋白34（Vacuolar protein-sorting 34，VPS34），促进其组装与膜定位；在ATG9和VMP1的介导下，ULK和PI3K-Ⅲ复合物协同转运至吞噬泡起始位点；激活的PI3K-Ⅲ复合物将磷脂酰肌醇磷酸化为磷脂酰肌醇-3-磷酸（Phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P），后者可以募集多种PI3P相关蛋白，驱动吞噬泡延伸^［4］。

自噬激活后，自噬相关基因（Autophagy related gene，ATG）依次介导吞噬泡延伸。ATG7与ATG10介导ATG5和ATG12泛素样偶联生成ATG5-ATG12二聚体，后者与ATG16L通过非共价作用组装成ATG5-ATG12-ATG16L三聚体复合物，直接驱动吞噬泡膜的延伸。微管相关蛋白1轻链3（Microtubule-associated proteins light chain 3，LC3）被ATG4剪切后形成LC3-Ⅰ；在ATG7、ATG3及ATG5-ATG12-ATG16L复合物协同作用下，LC3-Ⅰ与磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine，PE）偶联形成LC3-Ⅱ，随后LC3-Ⅱ以共价结合的方式锚定在吞噬体膜的外部^［10］。带有LC3-Ⅱ的吞噬体膜延伸闭合形成自噬小体，在ATG4作用下除去外部LC3-Ⅱ。SNARE蛋白家族成员（如STX17、SNAP29、VAMP7、VAMP8、VAMP9）组装形成特定的SNARE复合物，可驱动自噬小体向溶酶体的定向运输及其与溶酶体的融合，最终形成自噬溶酶体^［11］。溶酶体内富含多种水解酶，可将自噬溶酶体内膜和自噬小体运送来的蛋白质一同降解为氨基酸、脂肪酸等小分子物质，以供细胞重新利用（图1）。

1.2　自噬在Aβ代谢和Tau病理学中的作用

病理状态下，淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）经β-分泌酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）和γ-分泌酶依次切割，产生Aβ。Aβ的异常积累会引发神经毒性，从而加速AD病程。另一方面，Tau在病理状态下会发生过度磷酸化，并从微管上解离，聚集成NFTs，破坏神经元正常的轴突运输功能，同时异常的Aβ还可加速Tau的过度磷酸化^［12］。自噬可通过降解APP和BACE1减少Aβ的生成。此外，自噬也能清除已形成的NFTs：通过将NFTs包裹入自噬小体，并将其运至溶酶体进行降解，最终生成可供细胞回收利用的小分子物质。

1.3　天然产物通过调控自噬改善AD

众多天然产物可通过调控自噬的关键信号通路（如AMPK/mTOR/ULK1、PI3K/Akt/mTOR和PPARα/TFEB等）及相关功能蛋白，促进Aβ和Tau蛋白的清除，从而延缓AD的病理进程。其中，TFEB作为调控溶酶体-自噬网络的核心分子，能驱动自噬与溶酶体相关基因的广泛表达，在天然产物发挥神经保护作用中占据重要地位。

常春藤皂苷元（Hederagenin，HD）是一种天然存在的齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛分布于五加科和毛茛科植物中，在抗肿瘤、抗炎、代谢调控及神经保护等方面展现出多靶点治疗潜力^［13］。XIE Z S等^［14］研究发现，HD作为PPARα的激活配体，可以上调TFEB的转录水平、促进溶酶体的形成以及增加LC3B-Ⅱ水平，促进SQSTM1/p62的降解，减少BV2细胞和转基因秀丽隐杆线虫脑部区域的Aβ沉积；同时通过激活TFEB，改善APP/PS1双转基因小鼠的学习和记忆缺陷，减少海马体和大脑皮质Aβ积累。

王萌萌等^［15］采用川续断乙醇提取物干预转基因AD秀丽隐杆线虫CL4176和GMC101品系，发现其可以提高自噬相关基因Beclin-1与ATG5的表达，激活PPARα/TFEB信号轴以增强溶酶体生成，明显减弱线虫头部的Aβ斑块的荧光强度，减轻Aβ介导的神经毒性及沉积负荷。

厚朴酚（Magnolol， MG）是木兰科植物厚朴中分离得到的一种木脂素类活性成分，在厚朴树皮中的含量约为2%~10%，具有抗炎、神经保护等作用^［16］。WANG X等^［17］研究发现，在APP/PS1双转基因小鼠和Aβ寡聚体（Aβ oligomers，AβOs）诱导的细胞模型中，MG可以加速p62/SQSTM1降解、上调LC3-Ⅱ和Beclin-1的表达以促进自噬；可提高AMPK/ULK1的磷酸化水平，抑制mTOR磷酸化，激活AMPK/mTOR/ULK1通路，降低可溶性Aβ水平，改善AD小鼠的认知功能。

穗花杉双黄酮（Amentoflavone，AMF）成分广泛存在于卷柏、银杏、西伯利亚远志、毛茛及半边莲等传统药用植物中，具有抗炎、抗氧化及抗衰老等多种活性^［18］。CAO B等^［19］研究发现，在Aβ_25-35诱导的KM小鼠模型中，AMF干预可显著降低海马组织中的Aβ、p-Tau、ROS及p62水平，同时上调GSH-PX、LC3B和Beclin-1的表达，通过减轻氧化应激损伤和神经元病理改变，改善AD小鼠的记忆功能；体外PC12和APPswe-N2a细胞实验进一步表明，AMF可通过抑制mTOR的磷酸化介导自噬激活，从而发挥改善AD病理的作用。

紫云英苷（Astragalin，AG）作为黄芪的主要活性成分，具有抗氧化、抗衰老、抗炎、抗病毒及神经保护等多种药理作用^［20］。YANG C Z等^［21］研究发现，AG可以提高LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ的比率、加强Beclin-1、ATG5、ATG12和LAMP-1的表达，降低P62的水平，激活自噬，减轻APP/PS1小鼠海马神经元的丢失和功能障碍。此外，AG降低了Aβ_25-35诱导的HT22细胞中PI3K、Akt和mTOR的磷酸化水平，减轻细胞损伤。这些结果均表明，AG通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路激活自噬，调节自噬通量相关因子的表达，在AD中发挥关键的神经保护作用。

黄藤素（Palmatine，PAL）又称巴马汀，是一种天然存在的异喹啉生物碱，存在于黄连、黄柏和云南地不容等药用植物中，具有抗氧化、抗炎、改善神经功能等作用^［22］。HAN L等^［23］研究表明，在Aβ_1-40诱导的HT22细胞损伤中，通过PAL治疗后，可增强受损细胞的活力，当给药剂量为0.6 mg·mL^-1时，细胞活力增强最为显著；在Aβ_1-40诱导的SD大鼠AD模型中，PAL治疗可上调海马组织中AMPK、Beclin-1和LC3蛋白表达，下调mTOR和p62蛋白表达，改善Aβ诱导的认知功能障碍。上述结果表明，PAL对AD的治疗可能与激活AMPK/mTOR信号通路有关。

广藿香醇（Patchouli alcohol，PA）是一种具有代表性的三环倍半萜类生物活性成分，主要从广藿香植物中提取，具有抗感染、抗炎等药理活性，同时对肺、大脑及代谢系统发挥着保护作用^［24］。LIN L T等^［25］研究发现，PA在Aβ_1-42诱导的C57BL/6小鼠和脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的BV2细胞模型中，能显著提高AMPK、Beclin-1和LC3-Ⅱ蛋白表达，同时抑制p-mTOR和p62蛋白表达，有效维护神经元的正常结构，并改善AD小鼠和BV2细胞的自噬功能障碍。尤其在40 mg·kg^-1PA给药剂量下，PA表现出显著的促进自噬效应，显示出改善AD的潜力。

柯诺辛碱（Corynoxine，Cory）是一种从钩藤中分离得到的四环羟吲哚生物碱，具有抑制神经元凋亡和氧化应激的作用，是一种天然的自噬增强剂^［26］。GUAN X J等^［27］研究发现，Cory在不同剂量下均可提高5×FAD小鼠的学习、记忆和认知能力，增加海马神经元自噬标记蛋白LAMP1和LC3B-Ⅱ的蛋白水平；在N2a细胞中，Cory处理可促进转录因子TFEB和TFE3的核转位，增加溶酶体的生物发生及自噬通量。进一步研究发现，Cory通过抑制Akt/mTOR信号通路，激活TFEB/TFE3介导的自噬途径，进而改善AD模型中的Aβ病理状态。

雷公藤红素（Celastrol，CEL）是一种从雷公藤中分离得到的天然木栓烷型五环三萜化合物，具有抗炎、抗氧化、神经保护等多种药理作用^［28］。YANG C等^［29］研究发现，CEL能透过血脑屏障，通过抑制mTORC1促进转录因子TFEB在细胞核中的积累，增加LC3B-Ⅱ水平。通过HeLa、N2a和HEK293细胞的体外实验，进一步证实CEL增强了TFEB介导的自噬和溶酶体的生物发生。此外，CEL激活的自噬能特异性地减少不溶性磷酸化Tau蛋白聚集体，最终改善3×Tg AD小鼠和P301S Tau转基因小鼠的记忆缺陷。

川陈皮素（Nobiletin，NOB）是一种天然来源的多甲氧基类黄酮化合物，主要存在于柑橘类水果中，具有多种药理活性，可以改善AD及肝缺血再灌注损伤引发的氧化应激^［30］。EL-MARAGHY S A等^［31］研究表明，川陈皮素可以改善链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导的AD小鼠记忆和认知功能障碍，上调SIRT1表达并促进FoxO3a的核易位，阻断Akt的磷酸化，提高自噬相关基因ATG7与LC3B-Ⅱ表达，刺激自噬通量，进一步遏制AD的发展。另外，川陈皮素还可以通过阻断Akt的磷酸化，增加GSH水平并降低MDA含量，有效缓解氧化应激，改善AD小鼠的神经病变。

三叶素（Tricetin，TRN）常见于豆类、水果和蔬菜中，具有抗氧化、抗炎和抗癌等作用^［32］。WU X等^［33］研究发现，TRN可改善D-半乳糖/亚硝酸钠/氯化铝（D-gal/NaNO₂/AlCl₃）复合诱导的AD小鼠记忆与活动能力；在AD小鼠脑组织和LPS诱导的BV2细胞中，TRN处理显著提高Beclin-1和LC3-Ⅱ蛋白表达，提高LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ的比率，同时下调海马组织中p62蛋白表达。体内外实验表明，TRN通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，降低Aβ沉积与Tau蛋白磷酸化水平，减轻海马组织病理损伤，发挥神经保护作用。

综上，天然产物可以通过多途径、多通路激活自噬，显著改善AD病理特征，然而，对具体作用靶点及天然产物与靶点之间的相互作用机制的研究仍不足且不够深入，需要更多的研究来支撑。

天然产物通过调控自噬改善阿尔茨海默病的相关作用机制见表1。

2 铁死亡与AD

2.1　铁死亡分子机制

自2012年“铁死亡”这一新型死亡形式被正式提出，众多学者就致力于探究其产生机制。铁死亡的特征主要表现在铁代谢、氨基酸代谢、脂质过氧化过程中，影响AD患者的病程。铁代谢紊乱是铁死亡的关键因素，生理条件下，细胞外的Fe³⁺与转铁蛋白（Transferrin，Tf）结合形成复合物，并与质膜上的转铁蛋白受体1（Transferrin receptor1，TfR1）结合形成囊泡，通过内吞作用进入细胞^［34］。正常情况下Fe³⁺在细胞内与Tf分离，由前列腺6次跨膜上皮抗原3（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3，STEAP3）还原为Fe²⁺，一部分通过线粒体铁蛋白转运到线粒体参加正常细胞生命活动，另一部分经二价金属转运体1（Divalent metal transporter 1，DMT1）转运到细胞质的不稳定铁池（Labile iron pool，LIP）中，过量的Fe²⁺储存于铁蛋白（Ferritin，FER）或经细胞膜上的铁转运蛋白（Ferroportin，Fpn）排出^［35］。在LIP中的Fe²⁺具有高反应活性，可与H₂O₂发生芬顿反应，产生大量有害自由基，触发脂质过氧化链式反应，导致ROS蓄积。

氨基酸代谢在铁死亡调控中也起着重要作用。细胞通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（由SLC7A11和SLC3A2组成）将胞外的胱氨酸与胞内的谷氨酸进行交换^［36］。激活后的肿瘤蛋白53（Tumor protein，p53）可与SlC7A11结合，降低细胞的抗氧化能力。被转运进入细胞内的胱氨酸还原为半胱氨酸，经三磷酸腺苷依赖性谷氨酸半胱氨酸连接酶催化形成γ-谷氨酸半胱氨酸，再与甘氨酸结合，经谷胱甘肽合成酶催化形成谷胱甘肽（Glutathione，GSH）^［37］。谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）是铁死亡的核心调控因子，可将GSH氧化生成谷胱甘肽二硫化物（Glutathione disulfide，GSSG），将磷脂氢过氧化物还原为良性磷脂醇，降低ROS水平，有助于细胞抵抗铁死亡^［38］。

细胞膜上的多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid，PUFA）在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）作用下发生脂质过氧化，最终导致细胞死亡。PUFA中的花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）/肾上腺酸（Adrenic acid，AdA）可被酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）催化并与辅酶A（Coenzyme A，CoA）连接形成衍生物AA/AdA-CoA；若抑制CoA羧化酶的活性，可以显著增强对铁死亡的保护^［39］。AA/AdA-CoA在溶血卵磷脂酰基转移酶3（Lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）的催化下，与PE发生酯化反应，形成酯化产物（PE-AA/AdA），再经LOX进一步氧化，生成脂质氢过氧化物（PE-AA/AdA-OOH）^［40］。PE-AA/AdA-OOH最终分解为丙二醛（Malondialdehyde，MDA）和4-羟基壬烯醛（4-Hydroxynonenal，4-HNE）；这些产物会破坏脂质双分子层结构，最终导致细胞死亡（图2）。

铁死亡是影响AD神经元丢失的关键机制：AD大脑中的病理性铁沉积通过芬顿反应产生大量活性氧，加剧氧化应激；同时，谷胱甘肽耗竭导致核心抗氧化酶GPX4活性受损，使神经元无法清除脂质过氧化物；而富含多不饱和脂肪酸的神经元膜在氧化应激下生成的毒性醛类进一步破坏膜结构与细胞功能。这一过程与Aβ累积、tau蛋白病变等AD核心病理相互促进，共同导致神经元进行性死亡。

2.2　铁死亡与Aβ代谢和Tau病理的相互作用

在正常大脑中，铁是髓鞘形成、神经递质合成及维持抗氧化防御系统的必需元素。当神经元铁缺乏时，细胞会通过溶酶体水解铁蛋白来释放铁离子，以维持正常的细胞代谢；脑铁稳态失衡则驱动AD病理进程，加剧Aβ异常沉积和Tau过度磷酸化^［41］。AβOs是AD的病理驱动因子，可诱导神经炎症反应和突触丢失；此外，AβOs能嵌入脂质双分子层中，破坏膜结构并扰乱脂质稳态，促进铁死亡中脂质过氧化的非酶促过程^［42］。正常生理条件下，而Tau蛋白可以通过稳定神经元微管来调节细胞中铁离子的外排，Tau的过度磷酸化将导致神经元内铁沉积；另外，沉积的铁离子又可促使Tau磷酸化，过度磷酸化的Tau聚集形成NFTs，损害神经元轴突的运输功能^［43］。

2.3　天然产物通过调控铁死亡改善AD

天然产物主要通过激活Nrf2/Keap1和HSPA5/GPX4信号通路，调节TfR1、STEAP3、DMT1、Fpn、SLC7A11、GPX4和LPCAT3的表达，调控铁代谢、ROS及GSH的水平，从而改善AD的发生与发展。Nrf2-Keap1蛋白复合物是调控铁死亡的关键抑制因子之一，在稳态条件下，Nrf2主要与Keap1结合；当细胞受到氧化应激时，Nrf2与Keap1解离，转运至细胞核内，启动下游抗氧化基因转录，其中SLC7A11和GPX4均是Nrf2的重要靶基因^［44］。HSPA5是一种定位于内质网的分子伴侣蛋白，在应激条件下，可直接与GPX4相互作用，通过抑制GPX4的泛素化过程来阻止其降解，从而促进细胞存活^［45］。

银杏内酯B（Ginkgolide B，GB）是银杏叶提取物中的主要双环二萜类活性成分之一，具有较高的血脑屏障穿透性和生物利用度，对中枢神经系统具有显著的保护作用^［46］。SHAO L等^［47］以快速衰老的SAMP8小鼠为AD模型与正常老化SAMR1小鼠对照进行实验，发现GB以剂量依赖的方式上调Nrf2和GPX4的表达，减少SAMP8小鼠脑内Fe²⁺积累，降低ROS的产生及铁死亡相关基因的表达，从而改善AD的症状。

木犀草素（Luteolin，LUT）是一种广泛存在于果蔬和药用植物中的天然类黄酮多酚化合物^［48］。在以3×Tg-AD小鼠为模型的实验中发现，在小鼠海马体内，LUT可与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）直接结合，显著提高GSH和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的活性，降低ROS和MDA水平，减少氧化应激损伤，提高神经元活性，最终改善小鼠记忆和认知障碍^［49］。

连翘酯苷A（Forsythoside A，FTA）是一种从连翘属植物风干果实中分离得到的苯乙醇苷类化合物，具有显著的抗炎和抗氧化特性^［50］。WANG C等^［51］通过免疫组学和蛋白质组学分析发现，在雄性APP/PS1双转基因AD小鼠中，FTA治疗显著增强多巴胺能信号转导，上调GPX4和Nrf2表达、增加PI3K的磷酸化，抑制TfR1和DMT1表达，减少细胞中Fe²⁺的蓄积和脂质过氧化水平，最终降低Aβ沉积和Tau蛋白水平。

圣草酚（Eriodictyol，EDT）是一种天然黄烷酮类化合物，常见于各种食用植物中，如橘子、苦橙、柠檬等，具有降血糖、抗炎、抗氧化、护肤及神经保护等生物活性^［52］。LI L等^［53］采用APP/PS1小鼠和Aβ_1-42寡肽处理的HT22细胞作为AD模型，发现EDT治疗显著上调小鼠大脑皮层、海马体以及HT22细胞中Fpn和GPX4的表达，同时下调TfR1表达和MDA含量。实验表明，EDT在体内外模型中均表现出显著的抗铁死亡作用，其机制可能通过促进Nrf2磷酸化并驱动其核转位，从而激活Nrf2/HO-1信号通路。

Thonningianin A（TA）是一种从扯根菜中分离的类黄酮化合物，具有显著的抗炎、抗氧化和抗菌等活性，对糖尿病血管钙化、糖尿病肾病和AD等疾病展现出多靶点治疗的潜力^［54］。YANG Y等^［55］采用APP Swe/ind或TauP301L过表达的PC12细胞构建AD细胞模型，并选用Aβ转基因秀丽隐杆线虫CL4176品系和Tau转基因秀丽隐杆线虫BR5270品系作为AD动物模型。研究发现，TA通过强效螯合Fe²⁺调节铁储存，与GPX4结合并增强AMPK/Nrf2信号通路活性，显著降低ROS、脂质过氧化物水平及铁积累，最终抑制铁死亡。此外，在转基因线虫实验中，TA显著改善其食物趋化性障碍，增强抗氧化能力并延缓麻痹表现。

仙茅苷（Curculigoside，CUR）是从仙茅中分离的苯乙醇苷类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗骨质疏松及神经保护等生物活性^［56］。GONG Y等^［57］研究发现，在体内实验中，CUR通过灌胃给药可显著降低东莨菪碱和冈田酸（Okadaic acid，OA）诱导的AD模型小鼠脑内Aβ_1-42、p-Tau及铁死亡促进因子的水平；在体外实验中，CUR能够有效逆转OA诱导的铁死亡相关标志物的异常表达，并拮抗东莨菪碱的神经毒性，从而发挥神经保护作用。进一步研究表明，CUR可以上调GPX4表达并下调SLC7A11的表达，显著增加GSH/GSSG比值，从而增强抗氧化能力并抑制铁死亡，最终改善AD病理进程。

鞣花酸（Ellagic acid，EA）是一种广泛存在于浆果和石榴中的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎和神经保护等作用^［58］。在砷暴露的Wistar大鼠模型及砷诱导的HT22细胞模型中，EA通过激活Nrf2/Keap1信号通路，显著上调海马组织和HT22细胞中GPX4与Fpn的表达，有效抑制砷诱导的铁蓄积，改善氧化应激，减少神经元铁死亡，表现出良好的神经保护作用^［59］。

四羟基二苯乙烯糖苷（Tetrahydroxy stilbene glycoside，STG）是何首乌的主要活性物质，有良好的抗炎和抗氧化作用^［60］。GAO Y等^［61］在APP/PS1双转基因AD模型中发现，STG治疗可激活Nrf2/Keap1信号通路，显著上调海马组织GPX4表达，增强抗氧化能力，促进神经元存活并减少Aβ沉积，最终改善小鼠的学习和记忆障碍。

红景天苷（Salidroside，Sal）是红景天属植物根茎中的特征性酚苷类化合物，在抗缺氧、抗氧化及抗炎方面有显著生物活性^［62］。YANG S等^［63］研究发现，在体外模型中，Sal显著提升Glu损伤的HT22细胞活力及线粒体膜电位，同时降低脂质过氧化物和ROS水平，并上调GPX4和SLC7A11蛋白表达；在体内AD模型中，Sal有效减轻Aβ_1-42诱导的小鼠线粒体超微结构损伤，增加GPX4和HO-1蛋白表达。上述结果表明，Sal通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制神经元铁死亡，进而发挥神经保护作用。

梓醇（Catalpol，CAT）是一种环烯醚萜苷类化合物，为生地黄中主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等生物活性^［64］。TIAN L等^［65］基于APP/PS1 AD小鼠模型，通过蛋白组学和生物信息学分析发现，CAT可防止海马CA1区域神经元丢失，减轻线粒体肿胀，增加海马组织中HSPA5和GPX4蛋白表达，从而减少脂质过氧化水平，抑制铁死亡进程。上述结果表明，CAT通过协同调控HSPA5/GPX4分子轴，降低Aβ水平，改善AD小鼠的认知功能，发挥神经保护作用。

大黄酚（Chrysophanol，CHR）是一种从大黄中分离的蒽醌类化合物，具有抗肿瘤、抗炎及神经保护等多种生物活性^［66］。LUO J等^［67］研究表明，在D-半乳糖腹腔注射联合双侧海马注射Aβ_25-35诱导的SD大鼠AD模型以及Aβ_25-35诱导的PC12细胞AD模型中，CHR可显著提升GPX4表达和GSH含量，同时降低ROS和脂质过氧化水平。此外，CHR有效改善了AD模型大鼠的空间记忆能力，减轻了海马神经元损伤，并提高了Aβ损伤PC12细胞的存活率。

综上所述，铁死亡在AD的发生发展中起着重要的作用，靶向铁死亡的天然产物通过调控铁代谢、抗氧化系统、Aβ沉积及Tau蛋白病理等多个环节，发挥多通路干预的作用，具有改善AD认知功能障碍和病理损伤的潜力。

天然产物通过调控铁死亡改善阿尔茨海默病的相关作用机制见表2。

3 结语与展望

在全球范围内，随着人口老龄化加剧及人类预期寿命延长，AD患者数量预计在未来几十年内将持续攀升。因此，深入揭示AD的发病机制并开发有效的防治策略与药物，已成为一项紧迫的研究任务。天然产物是获得药物先导化合物的重要来源，其中包括初级和次级代谢产物，由于其多靶点性质，可以有效用于各种疾病，使其成为新药研发的关键资源。近年来，靶向自噬和铁死亡以预防和治疗AD的天然产物，因其广阔的医学应用前景，已经成为药物研发的前沿领域。从天然产物来源来看，譬如川陈皮素、三叶素、木犀草素、圣草酚及鞣花酸等，广泛存在于豆类、水果和蔬菜中。作为膳食来源的天然产物，它们具有来源广、毒性低等优势，适合开发成AD的预防性制剂，从而有望降低社会医疗保健成本。天然产物化学结构类型主要以黄酮类、多酚类、萜类、生物碱为主，同时也包括木脂素类、蒽醌类、苯丙素类、苯乙醇苷类等，表明不同结构类型的天然产物均可表现出改善AD的活性。

总体而言，天然产物防治AD的公认机制主要与调控自噬和抑制铁死亡相关。其作用涉及AMPK/mTOR/ULK1、PI3K/Akt/mTOR、PPARα/TFEB、Nrf2/Keap1及HSPA5/GPX4等多条信号通路，并通过对ATG5、ATG7、LC3-Ⅱ、Beclin-1、TfR1、SLC7A11、GPX4等一系列关键靶点的调控，协同增强自噬流并抑制铁死亡进程，最终改善AD模型的记忆与认知功能。在AD的防治过程中，小分子天然产物凭借多靶点、多途径的作用特点展现出独特优势，例如，川陈皮素通过激活SIRT1/FoxO3a和Akt/FoxO3a信号通路诱导自噬，同时也可以提升GSH水平、降低MDA含量以缓解氧化应激。这种针对AD复杂病理机制的协同干预策略，为其新药研发提供了新的思路和方向。

尽管部分天然产物在体内外实验中展现出良好疗效，如雷公藤红素与银杏内酯B可以透过血脑屏障，介导自噬，改善小鼠记忆缺陷，但其在人体复杂环境中的有效性尚待验证。当前天然产物研究类型主要基于细胞和动物实验，其安全性、适用人群及临床疗效等关键问题需要进一步临床研究加以验证。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82460760)

江西省自然科学基金项目(20242BAB20450)

赣州市重点研发计划资助项目(2023PCG16850)

赣州市科技创新青年人才资助项目(202101094465)

赣州市指导性科技计划项目(GZ2024ZSF159)