阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班序贯治疗急性脑梗死患者的有效性与安全性研究

The efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase combined with sequential argatroban therapy for acute cerebral infarction

摘要

目的 观察阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班序贯治疗急性脑梗死患者的有效性与安全性。 方法 将90例符合标准的急性脑梗死患者，按随机数字表法分为3组，每组30例，均给予调控血压、调脂稳定斑块、神经保护等常规支持治疗。对照组用阿替普酶静脉溶栓治疗，高、低剂量试验组分别在阿替普酶静脉溶栓治疗后给予高、低剂量阿加曲班序贯治疗，溶栓治疗24 h后复查头颅CT，统计脑出血情况。对治疗前、治疗3个月后各组患者美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分和Barthe指数（Barthel index，BI）评分进行比较，同时监测记录各组患者并发症与病死率等，对比3组患者神经功能改善程度以及日常生活活动能力。 结果 3组患者治疗前NIHSS评分、BI评分、改良Rankin量表（Modified rankin scale，mRS）评分和mRS≤2分患者数相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月NIHSS评分下降，治疗前后组内比较，对照组差异无统计学意义（P＞0.05），高、低剂量试验组差异有统计学意义（P＜0.01）；组间比较高、低剂量试验组较对照组下降趋势更大，但高、低剂量试验组差异无统计学意义（P＞0.05）。mRS评分下降、BI评分和良好功能结局患者数增加，高、低剂量试验组明显优于对照组，组间及组内治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。总并发症发生率及死亡率3组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 阿替普酶静脉溶栓后2种剂量阿加曲班序贯治疗急性脑梗死较单纯使用阿替普酶静脉溶栓的临床疗效好，不同剂量阿加曲班序贯治疗疗效相同，且并未增加出血风险，值得临床推广。

Abstract

Objective : To evaluate the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with Alteplase combined with Sequential Argatroban therapy for acute cerebral infarction（ACI）. Methods A total of 90 eligible patients with ACI were randomly divided into three groups using a random number table， （30 patients each） using a random number table method. All patients received conventional supportive treatments， including blood pressure regulation， lipid-lowering and plaque-stabilizing therapy， and neuroprotection. In addition， Group A was treated with intravenous thrombolysis using alteplase， while Groups B and C received sequential therapy with high-dose and low-dose argatroban， respectively， after alteplase intravenous thrombolysis. Head CT scans were repeated 24 hours after thrombolytic therapy to assess cerebral hemorrhage. National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） scores and Barthel Index （BI） scores were evaluated before treatment and at 3 months post-treatment. Complications and mortality rates were also observed in all groups. The degree of neurological function improvement and activities of daily living capabilities were compared among the three groups. Results Prior to treatment， no significant statistical difference was observed in NIHSS scores， BI scores， modified Rankin Scale （mRS） scores， or the number of patients with mRS ≤ 2 among the three groups （P＞0.05）. After 3 months， NIHSS scores decreased in all groups. There was no significant difference in Group A when comparing pre- and post-treatment scores （P＞0.05）， while significant differences were observed in both the high-dose and low-dose experimental groups （P＜0.01）. Although the high-dose and low-dose experimental groups showed a greater downward trend in NIHSS scores compared to the control group， the differences were not statistically significant （P＞0.05）. mRS scores decreased， while BI scores and the number of patients with good functional outcomes increased in the high-dose and low-dose experimental groups， which were significantly better than the control group， with statistically significant differences both within and between groups （P＜0.05）. There were no significant differences in total complications and mortality rates among the three groups （P＞0.05）. Conclusion Sequential therapy with either dose of argatroban after alteplase intravenous thrombolysis for ACI yields better clinical outcomes compared to alteplase intravenous thrombolysis alone. The efficacy of two different doses of argatroban in sequential therapy is similar， it does not increase the risk of hemorrhage， making it worthy of clinical promotion.

关键词

急性脑梗死 / 阿替普酶 / 阿加曲班 / 静脉溶栓 / 序贯治疗

Key words

Acute cerebral infarction / Alteplase / Argatroban / Intravenous thrombolysis / Sequential therapy

急性脑梗死（Acute cerebral infarct，ACI）作为临床最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%^［1-2］。该病发病急骤，病情进展迅速，常伴有不同程度的神经功能缺损，致残率、病死率均较高，预后通常较差。ACI治疗策略涵盖多个方面，包括改善脑血液循环、调脂稳定斑块及神经保护等^［3］。在改善脑循环方面，静脉溶栓是目前恢复脑血流的主要措施，而重组组织型纤溶酶原激活剂（即阿替普酶，rt-PA）是目前溶栓治疗中的主要药物，若在发病4.5 h内应用，可有效挽救缺血半暗带组织^［4］。然而，临床上部分患者溶栓后仍出现早期神经功能恶化情况，疗效有待提高^［5］。因此，目前迫切需要探索更有效的ACI治疗方案。阿加曲班作为一种直接抗凝剂，可抑制游离的或与血块结合的凝血酶活性，且在治疗ACI方面表现出良好的有效性和安全性^［6-7］。本研究旨在对比单纯阿替普酶静脉溶栓与序贯不同剂量阿加曲班治疗ACI的疗效和安全性，以期为临床提供更优的治疗选择。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取赣州市赣县区人民医院2022年1月至2023年12月就诊的90例急性脑梗死患者。按随机数字表法将纳入患者分为3组：对照组、高剂量试验组及低剂量试验组，每组30例。本研究经赣县区人民医院医学伦理委员会批准通过（编号：MR-20210069）。

1.2　入选标准与排除标准

1.2.1　入选标准

⑴符合缺血性脑卒中的诊断标准^［3］，并经头颅CT或MRI证实为脑梗死，且年龄≥18岁；⑵有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状；⑶患者均为首次发病，就诊时间为发病后4.5 h以内；⑷无静脉溶栓禁忌证；⑸患者或家属均已充分了解本研究相关内容，并自愿签署知情同意书。

1.2.2　排除标准

⑴合并颅内出血、肿瘤、严重心肺、肝肾功能不全等疾病；⑵有明显出血史及出血倾向；⑶头CT或MRI提示大面积梗死（梗死面积＞1/3大脑中动脉供血区）或后续行血管内机械取栓治疗；⑷哺乳期及妊娠期；⑸对本研究药物过敏，有使用禁忌证。

1.3　方法

90例患者均给予调脂稳定斑块、调控血压血糖、神经保护等常规支持治疗。对照组采用rt-PA 0.9 mg·kg^-1（最大剂量为90 mg）静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，用药期间及用药24 h内严密监护；高剂量试验组rt-PA静脉溶栓治疗后1 h内给予高剂量阿加曲班序贯治疗，第1～2 d给予阿加曲班（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20193333，20 mL∶10 mg）60 mg+生理盐水150 mL，24 h持续静脉滴注，第3～7 d，改为阿加曲班10 mg +生理盐水250 mL静脉滴注，3 h滴完，2次·d^-1；低剂量试验组rt-PA静脉溶栓治疗后1 h内给予低剂量阿加曲班序贯治疗，阿加曲班10 mg+生理盐水250 mL 静脉滴注，3 h滴完，2次·d^-1，连用7 d。

1.4　观察指标

采用美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评估治疗前和治疗后3个月各组患者神经功能缺损情况，总分范围0～42分，分数越高表示神经受损越严重^［8］；采用Barthel指数（Barthel index，BI）评估患者日常生活活动能力，该指数通过量化患者在进食、穿衣、行走等10项基本活动中的独立程度进行评分，总分范围0～100分，分值越高表明自理能力越强^［9］；使用改良Rankin量表（Modified rankin scale，mRS）评估患者治疗后3个月的神经功能恢复情况，总分范围0～6分，分数越低恢复越佳^［10］，以mRS≤2分定义为良好功能结局^［11］。由专职人员进行临床评估，评估者对治疗方案遵循盲法原则。同时监测记录各组患者应激性溃疡、皮下出血、出血转化等并发症发生情况。

1.5　统计学处理

数据采用SPSS 23.0软件进行处理。计量资料以\overline{x}±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　3组患者一般资料比较

3组患者年龄、性别、高血压病、2型糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟史和饮酒史等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2　3组患者治疗前后NIHSS评分和BI评分比较

3组患者治疗前NIHSS评分和BI评分，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月NIHSS评分均下降，高、低剂量试验组较对照组下降趋势更大；但组间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；组内治疗前后比较，对照组有下降的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），高、低剂量试验组差异均有统计学意义（P＜0.01）。3组患者治疗后3个月BI评分较治疗前均显著改善（P＜0.01）；组间两两比较，对照组与高、低剂量试验组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），高、低剂量试验组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；组内治疗前后比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月3组患者神经功能均得到改善，高、低剂量试验组改善更优。治疗后3个月3组患者日常生活能力改善程度明显，见表2。

2.3　3组患者治疗后3个月mRS评分和良好功能结局比较

3组患者治疗前mRS评分和良好功能结局比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月mRS评分高剂量试验组、低剂量试验组优于对照组，良好功能结局高剂量试验组、低剂量试验组优于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；组间两两比较，对照组与高剂量试验组、低剂量试验组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），高剂量试验组与低剂量试验组之间，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后3组患者mRS评分组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。高剂量试验组、低剂量试验组较对照组可明显促进ACI患者3个月后的神经功能恢复。见表3。

2.4　3组患者治疗后3个月并发症发生情况及死亡情况比较

治疗后3个月对照组出现应激性溃疡、皮下出血、出血转化各1例，高剂量试验组出现应激性溃疡及皮下出血各1例、出血转化2例，低剂量试验组出现皮下出血、出血转化各1例，3组并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.754，P=0.686）。3组患者治疗过程中均无本研究药物导致的出血相关死亡情况，所有死亡病例均发生在出院后，治疗后3个月对照组死亡2例，高、低剂量试验组各死亡1例，3组死亡率比较，差异无统计学意义（χ²=0.494，P=0.781）。

3 讨论

急性脑梗死是一种高发病率、高致残率、高病死率的疾病，其致死率占我国农村居民总死亡率的23.53%，城市居民总死亡率的21.30%，已成为危害我国居民健康的关键因素^［12-13］。静脉溶栓与血管内取栓治疗是该疾病的重要干预手段。这2种方法能够及时开通闭塞的血管，恢复缺血脑组织的血液供应，实现有效的再灌注，从而改善患者的预后情况^［14-15］。rt-PA是目前临床上广泛应用的溶栓药物。研究证实，rt-PA静脉溶栓治疗ACI效果显著，它可有效缓解患者的神经功能缺损症状，增强患者的自理能力，改善其生活质量^［16-17］。值得注意的是，rt-PA静脉溶栓治疗即使在超4.5 h时间窗口后的患者中仍具有疗效^［18］。然而，尽管静脉溶栓治疗在一定程度上有助于神经功能的恢复，但仍有部分患者在溶栓治疗后出现早期神经功能恶化的情况。而患者个体之间存在差异，且ACI病因复杂多样，导致静脉溶栓治疗的整体疗效有待进一步提升。因此，探索更为高效且安全的治疗方案迫在眉睫。

有研究^［19-20］发现，阿加曲班可改善ACI患者的神经功能缺损和日常生活能力，降低早期神经功能恶化的发生风险，且未增加出血等并发症发生风险。LIU S等^［21］研究证实，阿加曲班可以增加基底静脉血流改善急性侧脑室旁缺血性卒中患者的临床预后。曹谡涵等^［22］研究显示，阿加曲班与阿司匹林联合应用，能够明显改善急性后循环脑梗死患者的神经功能，并对其远期预后产生积极影响，且具有良好的安全性。还有研究^［23］证实，阿加曲班联合双联抗血小板聚集治疗，可有效改善轻型急性后循环缺血性卒中患者的早期神经功能恶化。随着研究的不断深入，一些学者提出在静脉溶栓基础上，加用抗凝药物序贯治疗。研究发现，这种联合治疗方案能够提升患者的临床治疗效果，减轻神经功能缺损程度，成为目前研究热点^{［6，24-26］}。国内阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班序贯治疗ACI的报道相对较少，多数研究是溶栓后24 h复查头颅CT检查无脑出血再行阿加曲班序贯治疗，但这些研究均表明，静脉溶栓基础上加用抗凝药物序贯治疗ACI具有优势^［27-29］。CHEN H S等^［30］研究以良好功能结局为终点，虽未得出阳性结果，但验证了静脉溶栓联合阿加曲班序贯治疗的安全性。

本研究显示，治疗前3组患者NIHSS评分、BI评分、mRS评分和良好功能结局比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月3组患者NIHSS评分下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），高剂量试验组、低剂量试验组治疗前与治疗后3个月比较差异均有统计学意义（P＜0.05），而对照组治疗后3个月较治疗前虽有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能是由于该组中治疗后3个月有2例患者死亡，导致整体评分有所增加，未来需要更大样本量的随机对照试验进一步验证。此外，mRS评分下降，BI评分和良好功能结局患者数增加，高剂量试验组、低剂量试验组明显优于对照组，组间及组内治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果表明，阿替普酶联合2种不同剂量的阿加曲班进行序贯治疗，均能有效改善ACI患者的神经功能缺损、日常生活能力及良好功能结局。在安全性方面，本研究发现3组患者的并发症发生率及死亡率差异无统计学意义，表明阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班序贯治疗未增加出血等并发症发生风险，证实了阿加曲班在ACI治疗中的安全性。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓后2种剂量阿加曲班序贯治疗ACI较单纯使用阿替普酶静脉溶栓的临床疗效好，值得临床推广。

参考文献

[1] WANG W， JIANG B， SUN H， et al. Prevalence， incidence， and mortality of stroke in China： results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults［J］. Circulation， 2017，135（8）：759-771.

[2] FAN J， LI X， YU X， et al. Global burden， risk factor analysis， and prediction study of ischemic stroke， 1990-2030［J］. Neurology， 2023，101（2）：e137-e150.

[3] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组，彭斌，等.中国急性缺血性卒中诊治指南2023［J］.中华神经科杂志，2024，57（6）：523-559.

[4] EMBERSON J， LEES K R， LYDEN P， et al. Effect of treatment delay， age， and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke： a meta-analysis of individual patient data from randomised trials［J］. Lancet， 2014，384（9958）：1929-1935.

[5] ZHANG L， ZHAO J， KAN B， et al. Factors associated with early neurological deterioration after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction patients and establishment of a predictive model［J］. Am J Transl Res， 2025，17（1）：247-253.

[6] BARRETO A D， FORD G A， SHEN L， et al. Randomized， multicenter trial of ARTSS-2 （argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke）［J］. Stroke， 2017，48（6）：1608-1616.

[7] 北京神经科学学会血管神经病学专业委员会，阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识组.阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021［J］.中国卒中杂志，2021，16（9）：946-953.

[8] CHALOS V， VAN DER ENDE NAM， LINGSMA H F， et al. National institutes of health stroke scale： an alternative primary outcome measure for trials of acute treatment for ischemic stroke［J］. Stroke， 2020，51（1）：282-290.

[9] QUINN T J， LANGHORNE P， STOTT D J. Barthel index for stroke trials： development， properties， and application［J］. Stroke， 2011，42（4）：1146-1151.

[10] YUAN J， WANG Y， HU W， et al. The reliability and validity of a novel Chinese version simplified modified Rankin scale questionnaire （2011）［J］. BMC Neurol， 2020，20（1）：127.

[11] LAKHANI D A， SALIM H， BALAR A B， et al. The cortical vein opacification score is independently associated with good and excellent functional outcomes at 90 days in patients with minor stroke with anterior circulation large-vessel occlusion： a multicenter study［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2025，46（8）：1573-1578.

[12] 《中国卒中中心报告2020》编写组.《中国卒中中心报告2022》概要［J］.中国脑血管病杂志，2024，21（8）：565-576.

[13] 2019 STROKE COLLABORATORSGBD. Global， regional， and national burden of stroke and its risk factors， 1990-2019： a systematic analysis for the global burden of disease study 2019［J］. Lancet Neurol， 2021，20（10）：795-820.

[14] YANG Z， ZHANG G， WU Q， et al. Direct mechanical thrombectomy vs. intravenous alteplase plus mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke with anterior circulation tandem occlusions［J］. Front Surg， 2025，12：1536912.

[15] SHARMA R， LEE K. Advances in treatments for acute ischemic stroke［J］. BMJ， 2025，389：e076161.

[16] KARASZEWSKI B， WYSZOMIRSKI A， JABŁOŃSKI B， et al. Efficacy and safety of intravenous rtPA in ischemic strokes due to small-vessel occlusion： systematic review and meta-analysis［J］. Transl Stroke Res， 2021，12（3）：406-415.

[17] ALHAZZANI A， AL-AJLAN F S， ALKHIRI A， et al. Intravenous alteplase in minor nondisabling ischemic stroke： a systematic review and meta-analysis［J］. Eur Stroke J， 2024，9（3）：521-529.

[18] GÜNKAN A， FERREIRA M Y， VILARDO M， et al. Thrombolysis for ischemic stroke beyond the 4.5-hour window： a meta-analysis of randomized clinical trials［J］. Stroke， 2025，56（3）：580-590.

[19] PENG Z. Efficacy and safety of Agatroban in improving the prognosis of ischemic stroke patients［J］. Am J Transl Res， 2023，15（9）：5699-5706.

[20] HOU X， JIN C， PAN C， et al. Effects of argatroban therapy for stroke patients： a meta-analysis［J］. J Clin Neurosci， 2021，90：225-232.

[21] LIU S， LIU P， WANG P， et al. Argatroban increased the basal vein drainage and improved outcomes in acute paraventricular ischemic stroke patients［J］. Med Sci Monit， 2020，26：e924593.

[22] 曹谡涵，郭岩，于若梅，等.阿加曲班联合阿司匹林治疗急性后循环脑梗死疗效观察［J］.中国新药与临床杂志，2019，38（9）：542-546.

[23] ZHOU L S， LI X Q， ZHOU Z H， et al. Effect of argatroban combined with dual antiplatelet therapy on early neurological deterioration in acute minor posterior circulation ischemic stroke［J］. Clin Appl Thromb Hemost， 2020，26：1076029620904131.

[24] 刘丹，高立功，谭文刚.阿替普酶联合阿加曲班治疗急性脑梗死患者的临床疗效观察［J］.中国合理用药探索，2020，17（2）：71-74.

[25] BARRETO A D， ALEXANDROV A V， LYDEN P， et al. The argatroban and tissue-type plasminogen activator stroke study： final results of a pilot safety study［J］. Stroke， 2012，43（3）：770-775.

[26] CUI Y， CHEN H S. Argatroban plus alteplase in posterior versus anterior circulation stroke［J］. Ann Clin Transl Neurol， 2025，12（2）：355-365.

[27] 解建国，刘峰.阿加曲班联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及脑血管储备功能的影响［J］.河北医学，2018，24（10）：1602-1606.

[28] 刘卫华，张向臣，董育卿，等.阿加曲班联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床疗效［J］.山西医药杂志，2020，49（17）：2318-2320.

[29] 王若兰，韩祖成，袁捷，等.阿加曲班联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中有效性及安全性的meta分析［J］.中国医药导报，2022，19（20）：70-74.

[30] CHEN H S， CUI Y， ZHOU Z H， et al. Effect of argatroban plus intravenous alteplase vs intravenous alteplase alone on neurologic function in patients with acute ischemic stroke： the ARAIS randomized clinical trial［J］. JAMA， 2023，329（8）：640.

基金资助

江西省卫生健康委员会科技计划项目(20212371)