持续性房颤患者中红细胞分布宽度和左心房纤维化的相关性

The correlation between red cell distribution width and left atrial fibrosis in patients with persistent atrial fibrillation

摘要

目的 探讨持续性房颤患者中红细胞分布宽度（Red cell distribution width， RDW）和左心房纤维化的相关性及其对房颤的诊断价值。 方法 收集2022年5月至2023年12月在赣南医科大学第一附属医院心内科住院确诊持续性房颤患者27例作为房颤组，同时收集年龄、性别相匹配的窦性心律患者27例作为窦性心律组。采用Pearson相关系数分析RDW和左心房纤维化的相关性，通过受试者工作特征（Receiver operating characteristic， ROC）曲线分析RDW对持续性房颤的诊断价值。 结果 与SR组相比，房颤组中的RDW水平升高，差异有统计学意义（P＜0.001）。RDW的ROC曲线下面积为0.848，RDW预测持续性房颤的最佳切点值是13.9%，其敏感度为85%、特异度为74%。左心房直径（Left atrial diameter， LAD）的ROC曲线下面积为0.846，LAD预测持续性房颤的最佳切点值是38 mm，其敏感度为74%、特异度为77%。Pearson相关系数分析显示RDW水平和左心房纤维化程度成正相关（r=0.676，P＜0.01），LAD和左心房纤维化程度成正相关（r=0.644，P＜0.01）。 结论 RDW在持续性房颤患者中显著升高，且RDW水平和左心房纤维化呈正相关，其可能成为预测持续性房颤发生和左心房纤维化的标志物。

Abstract

Objective To investigate the correlation between red cell distribution width （RDW） and left atrial fibrosis in patients with persistent atrial fibrillation （AF）， as well as the diagnostic value of RDW for atrial fibrillation. Methods From May 2022 to December 2023， 27 inpatients diagnosed with persistent atrial fibrillation in the Department of Cardiology of the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University were enrolled as the atrial fibrillation group. Meanwhile， 27 patients with sinus rhythm matched for age and gender were recruited as sinus rhythm group. Pearson correlation coefficient analysis was used to assess the correlation between RDW and left atrial fibrosis， and receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was performed to evaluate the diagnostic value of RDW for persistent atrial fibrillation. Results Compared with the SR group， the level of RDW in the AF group was significantly increased， with a statistically significant difference （P＜0.001）. The area under the ROC curve （AUC） of RDW was 0.848， and the optimal cut-off value of RDW for predicting persistent atrial fibrillation was 13.9%， with a sensitivity of 85% and a specificity of 74%. The AUC of left atrial diameter （LAD） was 0.846， and the optimal cut-off value of LAD for predicting persistent atrial fibrillation was 38 mm， with a sensitivity of 74% and a specificity of 77%. Pearson correlation coefficient analysis showed that RDW level was positively correlated with the degree of left atrial fibrosis （r =0.676， P＜0.01）， and LAD was also positively correlated with the degree of left atrial fibrosis （r =0.644， P＜0.01）. Conclusion RDW is significantly elevated in patients with persistent atrial fibrillation， and RDW level is positively correlated with left atrial fibrosis. It may serve as a biomarker for predicting the occurrence of persistent atrial fibrillation and left atrial fibrosis.

Graphical abstract

关键词

心房颤动 / 红细胞分布宽度 / 心房纤维化

Key words

Atrial fibrillation / Red blood cell distribution width / Atrial fibrosis

房颤（Atrial fibrillation，AF）是临床上最常见的持续性快速型房性心律失常，可单独发生或伴随其他心血管疾病^［1］。心力衰竭和体循环栓塞是其死亡的主要原因，以脑卒中发生率最高且危害最大，比非房颤患者高5～7倍，严重增加致残率和致死率，给患者和社会带来巨大的经济负担^［2］。随着医学技术的发展，目前导管射频消融已成为症状性房颤患者的一线治疗，因其创伤小逐渐被患者接受并广泛应用于临床，尤其在阵发性房颤患者中取得了满意的效果，但其在持续性房颤患者中效果仍然欠佳^［3］。主要原因为持续房颤患者心房基质较阵发性房颤更差，但目前仍缺乏预测房颤患者心房纤维化的临床相关指标。

心房重构是房颤发生和维持的主要病理机制，也是从阵发性房颤发展为持续性的主要病理表现^［4］。心房重构以心房纤维化为主要特征，且心房纤维化严重程度与房颤导管射频消融术后复发及预后明显相关^［5］。有研究证实持续性房颤患者的左心房纤维化范围明显高于阵发性房颤患者^［6］。而近年来研究显示炎症是参与房颤发生发展的一个重要因素^［7］。心脏组织中调控炎症反应的免疫细胞及蛋白浸润和房颤发生发展密切相关，此外，心脏或全身循环中的炎症可以预测房颤的发生及房颤患者电复律和导管消融术后的复发，炎症反应通过影响心房电活动、结构重构及钙离子通道功能，从而增加房颤的易感性^［8］。因此，寻找与炎症反应相关的临床指标，并探索其与房颤心房纤维化的相关性，有望成为预测房颤发生及治疗效果的分子标志物。

红细胞分布宽度（Red blood cell distribution width，RDW）与心血管风险密切相关，RDW升高增加冠心病和心力衰竭患者的死亡率^［9-10］，而最近有研究^［11］显示其与房颤也密切相关，并且红细胞分布宽度可以预测持续性房颤治疗后的复发^［12-13］。而左心房纤维化严重程度和房颤的发生及预后密切相关^［5］，但目前关于RDW和左心房纤维化的相关性报道较少。因此，本研究旨在探讨RDW和持续性房颤患者左心房纤维化的相关性及其对持续性房颤的诊断价值，同时分析左心房大小与房颤的相关性及其诊断价值。

1 资料与方法

1.1　研究对象

纳入2022年5月至2023年12月在赣南医科大学第一附属医院心内科住院并接受导管射频消融的27例持续性房颤患者（房颤组），同时选取27例年龄和性别相匹配的窦性心律患者（窦性心律组）。纳入标准：符合指南推荐有导管射频消融指征的持续性房颤患者。排除标准：⑴年龄＜18岁或＞75岁；⑵合并严重心血管疾病；⑶存在左心房或左心耳血栓；⑷妊娠期女性；⑸有口服抗凝药物禁忌证的患者；⑹先天性心脏和心脏瓣膜疾病；⑺肝肾功能不全；⑻左心房内径＞50 mm，收缩期心力衰竭，左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%，或NYHA Ⅱ级以上；⑼合并其他全身疾病。

1.2　研究方法

详细记录人口学基线资料、实验室和超声心动图结果。实验室检查在早晨空腹抽血检测血常规和生化。按照现行指南对每个患者进行CHA₂DS₂-VASc评分^［14］。所有患者均签署知情同意书，研究方案经赣南医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.3　左心房电压基质标测

所有纳入患者完成围手术期评估后，术中实施局部麻醉联合芬太尼镇痛策略。经右侧股静脉行双通道穿刺，在影像引导下成功置入房间隔穿刺鞘管。完成房间隔穿刺术后，经鞘管导入射频消融导管系统实施双侧肺静脉环形电隔离。隔离成功后自主恢复窦性心律者直接进行左心房基质标测；持续房颤病例则通过同步直流电复律恢复窦律后开始心房基质标测。于窦性心律下系统采集300～1 000个心内膜位点。标测电压阈值预设为0.1～0.4 mV，将局部电位振幅＜0.4 mV的区域界定为低电压区（Low voltage zone，LVZ），作为左心房心肌纤维化的电生理表征。通过计算LVZ面积占左心房总表面积的百分比（LVZ%），定量评估心房纤维化程度。

1.4　统计学处理

数据采用SPSS 26.0与GraphPad Prism 7.0软件进行分析。计量资料通过Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法（预期计数＜5时）。诊断阈值优化采用ROC曲线，通过Youden指数最大化原则确定RDW鉴别持续性房颤的最佳临界值，同步计算曲线下面积（Area under the curve，AUC）及95%置信区间。双变量相关性研究，正态分布计量资料采用Pearson相关系数，非正态分布计量资料采用Spearman秩相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　2组患者的基线资料

2组患者在年龄、性别及合并疾病方面差异无统计学意义，持续性房颤组左心房内径大于窦性心律组，差异有统计学意义（P＜0.01），而左心室舒张末内径和左心室射血分数差异无统计学意义（表1）。持续性房颤组患者中有19例服用利伐沙班、8例服用达比加群抗凝治疗。其中有7例术前服用胺碘酮抗心律失常药物治疗，另外20例未服用抗心律失常药物。

2.2　2组患者实验室指标

结果显示，2组患者在白细胞、血红蛋白、球蛋白、白蛋白、血肌酐、尿酸、血脂（低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯）方面差异无统计学意义，但持续性房颤组RDW大于窦性心律组患者，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3　RDW和持续性房颤的相关性

RDW的ROC曲线下面积为0.848（95%CI：0.746～0.951，P＜0.01）。RDW预测持续性房颤的最佳截断值为13.9%，敏感性和特异性分别为85%和74%。此外，LAD的ROC曲线下面积为0.846（95%CI：0.746～0.947，P＜0.01），其最佳截断值为38 mm，敏感性和特异性分别为74%和77%。见图1。

2.4　RDW水平与持续性房颤左心房纤维化呈正相关

Pearson相关系数分析结果显示，RDW水平与左心房纤维化程度呈正相关（r=0.676，P＜0.01），LAD与左心房纤维化程度呈正相关（r=0.644，P＜0.01）。见图2。

3 讨论

本研究发现RDW在持续性房颤患者中升高，且RDW可成为持续性房颤诊断的生物学标志物，并且有较高的敏感度和特异度。进一步通过Pearson相关系数分析显示RDW水平和左心房纤维化程度呈正相关，其可能成为预测持续性房颤左心房纤维化程度的非入侵且易获得的生物检测标志物。

目前房颤的诊断依赖于心电图。然而，相当一部分房颤无症状，由于缺乏常规体检和特殊症状，大多因发生心力衰竭、中风、心肌梗死等并发症而就诊^［15］。同时目前缺少敏感度和特异度高的非入侵早期诊断标志物。虽然目前对于有心悸等症状而疑为房颤的患者，可以通过长程心电图监测或植入式心脏监测器来筛查房颤^［16］，提高房颤早期诊断率，但因其费用昂贵，目前临床应用仍然受限，特别在基层医院难以开展。因此，亟须探索一种敏感性高、特异性强且易于获取的无创生物标志物，以提高无症状性房颤的早期诊断率。RDW通常出现在完整的血液计数测试中，并且在大多数临床环境中随时可用。研究表明RDW升高与潜在的炎症和氧化应激相关^［17］。最近一些在心血管疾病方面的研究表明，较高的RDW水平是急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后，冠状动脉搭桥术后或稳定的冠状动脉疾病发病率和死亡率的强独立预测因子^［9-10］。

最近研究也显示RDW和房颤也密切相关，SHAO Q等^［11］对12项包括2 721例患者研究进行Meta分析，发现RDW基线水平升高和心脏手术后房颤的发生或复发明显相关，而LEE K H等^［13］对567例诊断为阵发性房颤的患者进行随访，中位随访4.8年后发现RDW越高的患者CHA₂DS₂-VASc评分也越高，同时发现随着RDW的升高，患者包括死亡、心衰、再住院率等复合终点事件增加，并且新发栓塞事件和出血风险也升高，RDW可成为一种新的、有用的预测阵发性房颤临床预后的指标。但目前关于RDW对持续性房颤的诊断价值及预后报道较少。本研究首先发现RDW水平在持续性房颤患者中表现升高，通过ROC曲线分析发现RDW水平升高可以鉴别持续性房颤，并且有较高的灵敏度和特异度。因此，RDW同样可成为持续性房颤诊断和预后相关的简单敏感的生物学标志物。同时为有心悸症状且RDW水平又升高的患者怀疑其为房颤时可通过长程心电监测工具提供房颤的诊断率，进而进行早期治疗提升生存率及降低并发症。

房颤的发生和进展主要与心房重构相关，其核心涉及“电重构-结构重构-自主神经重构”的动态调控轴^［18］，并且心房纤维化的严重程度和房颤类型、持续时间和预后密切相关^［19］。同时左心房纤维化是房颤中风、心力衰竭和导管消融术后复发的预测因子，更为关键的是，心房纤维化可能是一个可改变的因素，比如ACEI等药物可改善心脏重构，可能通过改善心房纤维化达到减少房颤发生及改善预后^［20-21］。因此，寻找持续性房颤早期纤维化的标志物，不仅可以早期识别，更可以预测其治疗效果及筛查适合导管消融的患者。TGF-β1是目前报道最多和心房纤维化相关的标志物，TGF-β1通过促进心房肌细胞肥大和胶原纤维合成，并引起组织纤维化导致心房结构重构，并且TGF-β1表达水平和房颤类型、房颤心房纤维化严重程度、持续时间及预后密切相关^［22-24］。且TGF-β1表达水平和房颤射频消融术后复发和预后也密切相关，提示外周血TGF-β1表达水平升高也可能是房颤触发的重要因素并可能成为房颤诊断和预后的生物学标志物^［25］。上述研究显示血液中的一些分子标志物可以预测房颤的发生和预后。虽然目前有研究RDW水平和房颤的诊断及预后相关，但未见RDW和房颤心房纤维化相关性报道，本研究采用左心房电压基质标测技术，通过评估左心房低电压区范围来量化左心房纤维化程度。Pearson相关系数分析结果显示，持续性房颤患者的RDW水平与左心房纤维化程度呈正相关。提示RDW可成为持续性房颤诊断和预后的标志物，用于筛查更适合行导管消融的持续性房颤患者，甚至可成为持续性房颤药物治疗的作用靶点。

有多个研究显示左心房增大是房颤发生和预后的独立危险因子，同时也是左心房纤维化程度另一个重要的预测因子，随着左心房内径增大，不管是药物治疗还是导管消融后房颤复发率都更高^［26-27］。但左心房内径和房颤心房纤维化相关性仍存在争议，本研究分析左心房内径和心房纤维化的关系，发现在持续性房颤患者中左心房内径和心房纤维化呈正相关，提示左心房内径是房颤纤维化的一个重要预测因子。因此，对于伴随左心房扩大的持续性房颤患者选择导管射频消融治疗仍需要谨慎，并且导管消融除了肺静脉隔离外可能还需要对左心房基质进行干预，达到更好的治疗效果。

综上所述，RDW水平在持续性房颤患者中升高。RDW水平升高可识别持续性房颤并有较高的敏感度和特异度，且RDW水平和左心房纤维化呈正相关，可成为预测房颤发生和左心房纤维化的标志物。

本研究具有一定局限性，样本量较小，这可能在统计学效力方面产生一定影响。为增强研究结论的可靠性，后续研究有必要扩大队列规模，并进行多中心验证。此外，样本量的扩展将有助于评估不同临床亚组间的异质性，提高研究结果的外部效度。其次，本研究未评价RDW水平和房颤持续时间的关系，这是将来研究的方向。再次，未评价RDW水平和房颤导管消融后复发的相关性，以及导管消融恢复为窦性心律后能否逆转RDW水平，此部分研究正在进行中。

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基金资助

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赣南医学院第一附属医院院级科技计划项目(YJYB202060)

赣南医学院第一附属医院院级科技计划项目(YJYB202119)