Sigma-1R/NOX2调控铁死亡：神经病理性痛的潜在机制

Modulation of ferroptosis by Sigma-1R/NOX2： potential mechanisms of neuropathic pain

摘要

神经病理性痛是由躯体感觉神经系统损伤或者疾病造成的疼痛综合征，因其致病原因多样、病程漫长以及复杂的发病机制给临床治疗带来极大挑战，已成为一个亟需解决的公共卫生问题。Sigma-1受体（Sigma-1 receptor，Sigma-1R）作为一种伴侣蛋白，病理条件下激活后，可与受体、离子通道和相关激酶结合，从而发挥调控作用。此外，Sigma-1R可能通过激活下游烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2［Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（NADPH） oxidase 2，NOX2］参与神经病理性痛的发生发展。NOX2作为NADPH氧化酶家族成员，能引发活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的产生，参与多种疾病进展。铁死亡作为新的细胞程序性死亡方式，主要表现为铁代谢异常、脂质过氧化物积累以及谷胱甘肽耗竭，NOX2诱导的ROS可加重铁死亡。本综述将针对Sigma-1R/NOX2信号通路与铁死亡在神经病理性痛发展中的作用及相互关系进行探讨，为进一步揭示神经病理性痛的发病机制及治疗策略提供新思路。

Abstract

Neuropathic pain is a pain syndrome caused by damage or disease affecting the somatic sensory nervous system. Due to its diverse etiologies， protracted course， and complex pathogenesis， it poses significant challenges for clinical management and has become an urgent public health issue requiring resolution. Sigma-1R（Sigma-1 receptor）， as a chaperone protein， is activated under pathological states and can exert regulatory effects by binding to receptors， ion channels and related kinases. In addition， Sigma-1R may be involved in the initiation and maintenance of neuropathic pain by activating downstream molecules NOX2（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（NADPH） oxidase 2， NOX2）， a member of the NADPH oxidase family that triggers the production of ROS， which impacts the progression of various diseases. Ferroptosis， a novel form of programmed cell death， is characterized by abnormal iron metabolism， lipid peroxide accumulation， and glutathione depletion， which can be exacerbated by NOX2-induced ROS. This review will address the roles and interactions between Sigma-1R/NOX2 signaling pathway and ferroptosis in the development of neuropathic pain， and provide novel insights to further elucidate the pathogenesis and therapeutic strategies of neuropathic pain.

Graphical abstract

关键词

神经病理性痛 / Sigma-1受体 / 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 / 铁死亡 / 活性氧

Key words

Neuropathic pain / Sigma-1 receptor / Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 / Ferroptosis / Reactive oxygen species

疼痛是一种早期预警伤害或有害刺激的保护性反应，是机体感受外界伤害性刺激传递的防御信号^［1］。神经病理性痛（Neuropathic pain，NP）由神经系统功能障碍所引发，通常表现为痛觉超敏、病程漫长以及不依赖外界刺激而自发产生疼痛。全球约有6.9%～10%的人口受到NP影响，给患者生活和社会经济带来沉重负担^［2-3］。2011年国际疼痛研究协会将NP定义为“由躯体感觉神经系统损伤或疾病直接造成的疼痛”^［4］。研究发现，铁死亡、神经炎症以及活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在神经病理性痛中发挥重要作用^［5］。

研究表明，Sigma-1受体（Sigma-1 receptor，Sigma-1R）是一种配体介导的多功能伴侣蛋白，主要位于线粒体相关内质网膜（Mitochondrion-associated ER membrane，MAM）上，其在钙稳态的维持、应激反应、自噬以及细胞兴奋性调控中均发挥作用，并参与多种神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症）的进展^［6］。近年来，Sigma-1R在神经病理性痛中的作用也备受关注，其致病机制可能涉及氧化应激的调控。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2［Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（NADPH） oxidase 2，NOX2］是伤害性感受系统中ROS的重要来源，其衍生的ROS在疾病进程中扮演重要角色^［7］，如神经病理性痛、先天免疫性疾病以及神经退行性疾病等^［8］。其中，外周神经损伤诱发的NOX2活性增强可能涉及上游分子Sigma-1R的激活^［9］，提示Sigma-1R与NOX2之间可能存在联系。铁死亡是一种新发现的、以铁依赖的脂质过氧化物积累为主要特征的细胞死亡方式^［10］。研究发现，铁死亡可促进神经病理性痛的发展，抑制铁死亡则可能成为潜在的治疗靶点^［11-12］。值得注意的是，Sigma-1R激活的NOX2可能通过介导氧化应激和铁沉积，进一步加剧铁死亡^［13］。本文旨在总结近年来Sigma-1R/NOX2和铁死亡在神经病理性痛中作用，以期寻求新的干预措施。

1 Sigma-1R/NOX2

1.1　Sigma-1R

Sigma-1R是一种位于线粒体相关内质网膜的伴侣蛋白，由223个氨基酸组成，是至今唯一被克隆的受体亚型，与其他哺乳动物蛋白均无同源性^［14］。其自身是一个同源三聚体结构，每一个原聚体包含一个跨膜结构域，Sigma-1R与其配体的结合需通过各自疏水部位的相互作用实现^［15-16］。在生理条件下，Sigma-1R与免疫球蛋白结合蛋白（Binding immunoglobulin protein，BIP）在MAM上形成复合体；在激动剂或应激刺激下，Sigma-1R与BIP解离^［17］，发挥伴侣蛋白的作用，调节钙信号传导、离子通道以及G蛋白偶联受体活性^［18］。

研究表明，Sigma-1R在中枢及外周神经系统（神经元和胶质细胞）中广泛表现，尤其在脊髓背角（Spinal dorsal horn，SDH）、导水管周围灰质（Periaqueductal gray matter，PAG）和背根神经节（Dorsal root ganglion，DRG）等疼痛调控关键区域含量丰富^［19］。Sigma-1R不仅参与神经病理性痛、神经退行性疾病、肿瘤以及情绪障碍等多种疾病进程^［20］，还直接或间接参与调控疼痛信号传导^［21］。在神经损伤病理条件下，Sigma-1R可通过调节初级感觉神经元中电压门控钙通道的活性，影响痛觉敏化^［22］，此外，它在脊髓背角神经元及胶质细胞上的表达，对于疼痛中枢敏化的调控也至关重要^［23-25］。提示Sigma-1R可能通过外周感觉神经元和中枢神经胶质细胞中的多重作用，参与疼痛信号的产生与维持。

1.2　NOX2

NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）家族由7个成员组成，即NOX1～5和双重氧化酶（Dual oxidase，Duox）1～2。其中，NOX2是首个在吞噬细胞中发现的成员，多定位于细胞内及多种膜结构（内质网、细胞核和线粒体）^［26］，主要由CYBA和CYBB基因编码的跨膜蛋白组成，位于X染色体上的CYBB基因编码gp91^phox亚基，其在翻译后形成前体糖蛋白，经过进一步糖基化修饰形成成熟糖蛋白；位于16号染色体上的CYBA基因编码gp22^phox亚基，该亚基在与gp91^phox亚基稳定形成二聚体复合物中是必要的，当细胞受到刺激时，上述2个亚基再激活gp47^phox、gp67^phox和gp40^phox亚基，三者形成三元复合物，再结合其他调节亚基形成具有活性的NOX2^［7］。激活后的NOX2主要功能是产生ROS，在此过程中，NADPH作为电子供体，将分子氧转化为超氧阴离子（Superoxide anion，O₂^-），随后，超氧阴离子可进一步歧化或经髓过氧化物酶作用，转化为次氯酸盐、羟基自由基和过氧亚硝酸盐等衍生物^［7］，这些高活性的ROS不仅增加脂质过氧化物的积累，还可促进铁死亡的发生^［13］或直接参与疾病的进展，如神经退行性疾病、心血管疾病、炎症相关疾病^［27］。

2 铁死亡

铁是大多数生物体不可或缺的微量元素，在维持正常生理功能中发挥重要作用。然而，过量铁积累可造成细胞氧化损伤甚至死亡，铁死亡是近年发现的一种与此相关的新型程序性细胞死亡方式，其发生主要源于细胞内铁过载、谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化物积累，整个过程受到氧化与抗氧化系统之间的协同调控。此外，铁死亡时线粒体超微结构表现为体积缩小、膜密度增加以及嵴减少或消失等异常^［28］。铁死亡过程中的功能改变受相关蛋白调控，谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）、二价金属离子转运蛋白1（Divalent metal transporter 1，DMT1）、铁转运蛋白1（Ferroportin1，FPN1）、转铁蛋白受体1（Transferrin receptors 1，TFR1）、乙酰辅酶A合成酶长链家族成员4（Acyl-coA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）以及铁蛋白重链1（Ferritin heavy chain 1，FTH1）均可作为铁死亡的生物标志物^［29］。其中，抗氧化酶GPX4在抑制铁死亡中具有关键作用，脂质代谢关键酶ACSL4则可加重脂质过氧化促进铁死亡^［30］。铁调素作为FPN1的主要调节因子，两者结合可促进FPN1降解，调节铁稳态^［31］。Sigma-1R/NOX2通路也可能通过增加ROS水平，并结合多不饱和脂肪酸加剧脂质过氧化，促进铁死亡，诱导神经病理性痛（图1）。

2.1　Sigma-1R与铁死亡

多项研究表明，Sigma-1R在疾病进程中具有双重作用。研究发现，赭曲霉毒素A通过抑制Sigma-1R诱导的铁死亡，抑制GPX4/FSP1抗氧化系统，降低GSH水平，最终提高脂质过氧化水平^［32］。这提示Sigma-1R可以通过诱导铁死亡参与功能改变。在坐骨神经选择性损伤（Spared nerve injury，SNI）诱导的神经病理性痛，Sigma-1R敲除或使用Sigma-1R拮抗剂均能缓解神经病理性痛^［33-34］，但在疼痛过程中Sigma-1R诱导铁死亡的机制还有待探索。Sigma-1R可抑制铁死亡对神经起保护功能。在耐药性癫痫模型中，氟伏沙明通过激活Sigma-1R/TAMM41轴，缓解血脑屏障功能障碍，抑制铁死亡^［35］。在癫痫模型中，Sigma-1R激动剂小檗碱可以发挥抗氧化作用，并减少铁沉积，抑制铁死亡，缓解癫痫以及癫痫诱导的心脏功能障碍^［36］。在肝细胞癌模型中，抑制Sigma-1R会加重肝细胞癌铁死亡^［37］。CGI1746通过Sigma-1R抑制铁死亡，缓解小鼠急性肾损伤^［38］。Sigma-1受体与铁死亡之间的相互作用，根据疾病类型、细胞状态和微环境，扮演不同甚至完全相反的角色。

2.2　NOX2与铁死亡

已证实NOX2在多种功能调控中发挥作用。在卵巢癌模型中，TAZ-ANGPTL4-NOX2轴通过诱导铁死亡来驱动疾病进展^［39］。KMT2B可通过抑制TNF-α/RFK/NOX2诱导的铁死亡对心肌缺血再灌注损伤起保护作用^［40］。同样，RvD1/FRP2信号通路通过抑制NOX2的活化及其诱导的铁死亡，减轻腹主动脉瘤中的神经炎症^［41］。在糖尿病大鼠中，AMPK激活NOX2诱导的氧化应激导致铁死亡，从而加重心肌缺血再灌注损伤^［42］。以上研究表明，NOX2诱导的铁死亡中ROS，生成起着关键作用。

NOX2抑制剂可改善铁死亡相关功能障碍。在子痫前期，抑制NOX2可通过STAT3/GPX4轴来抑制铁死亡^［43］。NOX2重要亚基gp91^phox的敲低可减轻神经元损伤，减少铁沉积，恢复铁代谢平衡^［44］。此外，NOX2抑制剂可通过抑制铁死亡减轻急性胰腺炎小鼠的炎症反应^［45］。这些结果揭示了NOX2在以铁死亡为特征的疾病中的治疗潜力。

2.3　铁死亡与神经病理性痛

研究证实铁死亡参与神经病理性痛的发生与发展。在神经病理性痛模型中，常观察到铁含量增加、脂质代谢的关键酶ACSL4表达上调和ROS水平增加，同时GPX4的表达和GSH含量降低，并伴随SDH线粒体损伤等现象^［46］。在慢性收缩损伤（Chronic constriction injury，CCI）大鼠模型中，铁死亡可导致脊髓背角神经元数量减少，并激活星形胶质细胞，促进神经病理性痛发展^［11］。该过程常伴随铁死亡的发生，并通过透射电子显微镜观察到线粒体形态学改变，如体积缩小、嵴消失等^［12］。

目前，铁死亡与神经病理性痛的研究正在不断深入，以铁死亡为切入点治疗神经病理性痛的策略也得到越来越多关注。相关研究显示，甲基阿魏酸通过抑制NOX4介导的铁死亡可减轻SNI诱导的神经病理性痛^［47］；在经电针治疗后，可通过抑制铁死亡改善CCI诱导的痛觉过敏以及脊髓背角神经元损伤^［48］。在SNI模型大鼠中，SIRT2过表达促使FPN1和GPX4表达上调以及ACSL4表达下调，减轻大鼠异常疼痛^［49］。在CCI诱导的神经病理性痛模型中，腹腔注射特异性铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（lip-1）能够减弱CCI大鼠的痛觉过敏^［46］；对完全弗氏佐剂诱导的慢性炎性痛，鞘内给予铁死亡抑制剂lip-1有效抑制铁死亡，缓解痛觉过敏^［50］，提示抑制铁死亡可能成为治疗神经病理性痛的有效策略。

3 Sigma-1R/NOX2信号通路在神经病理性痛中的作用

3.1　Sigma-1R与神经病理性痛

Sigma-1R与谷氨酸NMDA受体的结合在神经病理性痛中发挥重要作用^［10］。在CCI模型中，Sigma-1R促进α2δ1蛋白与NR1亚基相互作用，在PAG中形成α2δ1-NMDA受体复合物，增强NMDA受体活性，加重神经病理性痛^［51］。在福尔马林诱导的疼痛模型中，给予Sigma-1R拮抗剂BD-1047显著抑制SDH的NMDA受体NR1亚基磷酸化进而缓解疼痛^［52］。随着对Sigma-1R致痛机制的探究发现，Sigma-1R通过激活神经元一氧化氮合酶及NOX2，增强NMDA受体亚基pGluN1活性，从而介导痛觉过敏的发生^［53-54］。上述结果表明，在NMDA参与神经病理性痛的调控中，Sigma-1R发挥重要作用。

神经病理性痛也涉及炎症因子的释放，研究发现Sigma-1R的激活能够促进巨噬细胞浸润到DRG以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，加剧疼痛模型中的神经炎症反应^［55］。Sigma-1R抑制剂通过抑制SNI诱导的DRG巨噬细胞募集与活化，减轻神经炎症并缓解神经病理性痛^［33］。此外，Sigma-1R在神经元兴奋性中的作用也得到证实^［56］。因此，脊髓Sigma-1R在神经病理性痛的发生发展中发挥重要作用。

3.2　NOX2与神经病理性痛

NOX2产生的ROS是其参与神经病理性痛发展的重要途径。NOX2/ROS可引发SNI大鼠DRG神经元过度兴奋，促进PKCε向质膜易位，继而诱导神经病理性痛^［57］。在CCI大鼠中，组胺通过抑制NOX2/ROS通路诱导的氧化应激缓解疼痛^［58］，进一步验证了NOX2诱导的ROS在疾病中的作用。基于此，干预NOX2成为治疗神经病理性痛的可行策略。在NOX2基因缺陷小鼠中，DRG中ROS以及STAT3的表达减少，小鼠神经病理性痛得以缓解^［59］。另有研究^［60］表明，NOX2下调可减轻氧化应激和神经炎症，进而缓解偏头痛。同样，NOX2抑制剂也可达到治疗神经病理性痛的效果^［61-63］。因此，NOX2在神经病理性痛中的功能，也可能成为治疗疾病的切入点。

综上，Sigma-1R/NOX2信号通路在神经病理性痛的作用中，核心是通过激活NOX2产生ROS直接诱导神经病理性痛（图2），Sigma-1R还可间接通过一氧化氮合酶激活NOX2，增加疼痛信号的传递。此外，激活NOX2可促进小胶质细胞的活化，促进炎症因子释放，加重神经组织炎症损伤，进一步放大疼痛信号，而Sigma-1R对初级感觉神经元的影响，使其在激活NOX2后还可通过影响神经元离子通道功能，增加神经元兴奋性，维持疼痛状态。

4 小结与展望

神经病理性痛的复杂机制随着研究的深入也逐步被阐明。本文系统探讨了Sigma-1R、NOX2和铁死亡在神经病理性痛中的作用及相互关系。在Sigma-1R调控神经病理性痛的过程中，脊髓背角神经元相关功能的改变可能发挥重要作用。此外，铁死亡诱导的一系列功能障碍显著加重神经病理性痛；反之，神经病理性痛引发的损害又会促进铁死亡的发生。NOX2作为ROS重要来源，已被证实在神经病理性痛中可促进铁死亡。然而，目前关于Sigma-1R通过激活下游NOX2分子促进ROS产生，进而调控神经病理性痛的具体机制还需进一步阐明。鉴于此，深入揭示Sigma-1R与NOX2在神经病理性痛中的相互作用以及其与铁死亡之间的潜在关联，对于理解该类疾病的作用机制将具有重要的理论意义和实践价值，并有望为相关疾病的治疗提供新的干预靶点。

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基金资助

江西省研究生创新专项基金项目(YC2024-S834)