糖尿病肾脏病足细胞损伤生物标志物的研究进展

Research progress on biomarkers of podocyte injury in diabetic kidney disease

摘要

糖尿病肾脏病作为糖尿病常见的微血管并发症，已成为全球终末期肾病的首要病因。其病理进程与肾小球滤过屏障的核心组分——足细胞的损伤密切相关，早期足细胞功能障碍是蛋白尿及肾功能恶化的关键驱动因素。近年来研究揭示，高糖环境下足细胞损伤的分子机制呈现多维度特征，如代谢失衡、信号通路调节异常、表观遗传调控变化等。基于多组学技术的系统性研究也已成功鉴定出传统结构蛋白之外的代谢产物及新型分子等多层次标志物，其动态变化可更早或更精准反映足细胞损伤。本文综述了多层次标志物的作用机制及临床转化潜力，为开发保护足细胞的靶向策略提供理论依据，并探讨基于标志物分层的个体化诊疗新范式。

Abstract

Diabetic kidney disease， as a common microvascular complication of diabetes， has become the leading cause of end-stage renal disease worldwide. Its pathological process is closely related to the damage to a key component of the glomerular filtration barrier—the podocytes. Early podocyte dysfunction is a critical driving factor for proteinuria and renal function deterioration. Recent studies have shown that the molecular mechanisms contributing to podocyte injury in a high-glucose environment are complex and multifaceted.These mechanisms encompass various pathological factors， such as metabolic imbalances， abnormal regulation of signaling pathways， and alterations in epigenetic regulation. With this understanding， systematic research based on multi-omics technologies has successfully identified various biomarkers，such as metabolic products and novel molecules beyond traditional structural proteins， whose dynamic change can reflect podocyte injury earlier and more accurately. This article systematically reviews the mechanisms of action and clinical translational potential of these biomarkers， which facilitates the development of targeted strategies to protect podocytes. It also discusses a new paradigm of personalized diagnosis and treatment through biomarker stratification.

Graphical abstract

关键词

糖尿病肾脏病 / 足细胞 / 生物标志物

Key words

Diabetic kidney disease / Podocyte / Biomarkers

糖尿病肾脏病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常见的微血管并发症，影响全球超过40%的糖尿病患者，是慢性肾脏病和终末期肾病的主要诱因之一^［1］。其典型病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽和肾小球硬化，这些结构性改变直接导致蛋白尿进行性加重与肾小球滤过率降低。值得注意的是，30%～40%的2型糖尿病患者存在持续性微量白蛋白尿^［2］，KRAVETS I等^［3］研究发现肾小球或肾小管损伤先于微量白蛋白尿。

足细胞是肾小球的主要上皮细胞之一，附着在基底膜表面形成足突，对维持肾小球结构稳定和功能运转起着至关重要的作用。高糖微环境通过多重机制破坏足细胞稳态，包括炎症反应、线粒体功能障碍以及多种调节性细胞死亡失调等。当前DKD的治疗策略强调多方位综合管理，以血糖、血压控制为基础，联合肾保护药物如血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotension-converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）等延缓疾病进展。然而，尽管这些疗法可部分降低尿蛋白量，但无法逆转已发生的足细胞损伤和肾小球功能障碍，关键问题在于传统标志物的诊断滞后以及现有药物靶向性不足，因此，探索足细胞损伤的分子机制并筛选早期敏感标志物，成为突破当前治疗困境的核心方向。

近年多组学技术的整合应用系统解析了DKD足细胞损伤的动态分子图谱，揭示标志物异常可早于传统临床指标的出现。这些标志物不仅为早期诊断提供工具，更通过揭示关键调控节点指导靶向药物开发。本文聚焦DKD足细胞损伤的分子标志物体系及其机制基础与转化医学价值，为开发基于标志物的精准治疗策略提供理论框架。

1 糖尿病肾脏病中足细胞损伤机制

在糖尿病患者中，高血糖对肾脏血管的持续刺激导致肾脏的超微结构和功能发生改变，与足细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等多种肾脏细胞损伤有着密切关联。近年研究逐步揭示，DKD中足细胞损伤的分子机制呈现多层次特征，各通路常协同作用。本节从炎症反应与氧化应激、线粒体功能障碍、脂毒性、细胞焦亡以及铁死亡5个方向，系统阐述其分子机制及治疗靶点研究的核心进展。

1.1　炎症反应与氧化应激

核因子-κB（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）是细胞内重要的核转录因子，参与机体的炎症反应和免疫应答。NF-κB信号通路的异常激活是高糖微环境引发足细胞炎症与氧化应激反应的重要因素。近年来，中药在糖尿病肾脏病足细胞损伤中对NF-κB信号通路的调节作用，以及其抗炎与抗氧化机制取得了新的进展。利用高脂饮食结合链脲佐菌素诱导的糖尿病肾脏病小鼠模型和高糖刺激的足细胞模型，发现传统中药黄芩的活性成分汉黄芩苷能够直接结合NF-κB p65亚基的LYS221位点，进而阻断p65对下游效应分子基质金属蛋白酶28（Matrix metalloproteinase 28，MMP28）的转录调控，这一过程显著抑制了足细胞的氧化应激和炎症反应^［4］。该研究不仅为中药单体治疗足细胞损伤提供了直接实验证据，还通过发现p65-MMP28这一新型调控轴，深化了对糖尿病肾脏病中氧化应激与炎症反应作用机制的理解，为开发针对NF-κB的足细胞保护策略提供了新的研究方向。有研究发现^［5］温肾健脾汤不仅抑制晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体（Advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products signaling pathway，AGE-RAGE）信号通路介导的氧化应激和炎症反应，还通过调控NF-κB及肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor signaling pathway，TNF）信号通路，抑制关键炎症因子表达，从而减轻足细胞炎症浸润和肾小球基底膜损伤。该研究通过多组学联合分析，不仅证实了中药复方通过多靶点协同调控炎症与氧化应激的优势，也为靶向NF-κB和TNF信号通路改善足细胞损伤提供了新的依据，形成了与汉黄芩苷等单体成分研究的机制互补。

1.2　线粒体功能障碍

足细胞作为终末分化细胞，其更新能力有限，依赖于调节和组织肌动蛋白细胞骨架和细胞外基质来维持其复杂结构^［6］，其功能高度依赖线粒体稳态。线粒体稳态失衡在糖尿病肾脏病足细胞损伤的发展中起着关键作用。在DKD进程中，高糖和血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）刺激可增强钙池调控钙内流（Store-operated calcium entry，SOCE）诱导足细胞凋亡和线粒体损伤^［7］。同时，糖尿病条件下足细胞中的线粒体相关内质网膜（Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAMs）异常增多，通过A激酶锚定蛋白1-动力相关蛋白1（A-kinase anchoring protein 1-dynamin-related protein 1 signaling，AKAP1-Drp1）信号转导促进线粒体过度分裂，破坏其能量代谢功能导致足细胞损伤^［8］。这些发现为靶向能量代谢重塑的治疗策略提供了新方向。

1.3　脂毒性

脂代谢紊乱在糖尿病肾脏病足细胞损伤中扮演重要角色。高糖环境可导致足细胞内脂质异常蓄积，通过诱导炎症反应及细胞骨架重构加剧功能损伤^［9］。研究显示，过表达肉碱棕榈酰转移酶1A（Carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）可通过脂肪酸代谢途径促进脂质消耗，从而减轻肾小球脂质沉积和足细胞损伤，改善糖尿病小鼠蛋白尿和肾小球硬化，还可将B细胞淋巴瘤2蛋白（B-cell lymphoma 2，Bcl2）锚定在线粒体膜上，阻止细胞色素C释放并抑制线粒体凋亡，从而增强足细胞存活能力^［10］。此外，药物干预研究证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净可通过Krüppel样因子5（Krüppel-like factor 5，KLF5）恢复ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表达，促进胆固醇外排，减轻足细胞脂质积累，有效缓解足细胞脂毒性损伤^［11］。这些发现提示，减少脂质合成、增强脂质外排和促进脂质氧化降解等途径可能为对抗DKD足细胞损伤提供新的治疗方法。

1.4　细胞焦亡

细胞焦亡作为一种新兴的程序性死亡调控机制，其在糖尿病肾脏病足细胞损伤中的作用逐渐被揭示。研究表明，高糖环境通过多条信号通路诱导足细胞焦亡。在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾脏病模型中，高糖显著上调足细胞特异性发育与DNA损伤应答调节因子1（Regulated in development and DNA damage response 1，REDD1）的表达，并激活糖原合成酶激酶3β/核因子-κB（Glycogen synthase kinase 3 beta/nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells axis，GSK3β/NF-κB）轴，促进趋化因子表达及巨噬细胞浸润，进而加剧肾脏炎症与焦亡。而达格列净不仅可通过降低血糖来减轻足细胞损伤，还可直接下调REDD1表达，发挥类似的保护作用。该研究首次阐明了REDD1在足细胞炎症微环境及细胞焦亡中所发挥的关键作用，为靶向足细胞免疫炎症及程序性死亡调控提供了新的靶标^［12-13］。值得关注的是，达格列净的多靶点效应逐步被阐明，其通过微小RNA-155-5p/血红素氧合酶1/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（MicroRNA-155-5p/heme oxygenase 1/NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3 axis，miR-155-5p/HO-1/NLRP3）轴协同抑制糖尿病中的足细胞焦亡^［14-15］。这些发现提示，靶向焦亡的关键节点可能成为保护足细胞功能的新策略。

1.5　铁死亡

铁死亡作为一种非凋亡性细胞死亡新机制，主要特征是铁依赖性的脂质过氧化和活性氧积累。近年来，研究发现铁死亡在糖尿病肾脏病中与足细胞损伤的病理进程紧密相连，抑制铁死亡有望成为治疗DKD的新策略^［16］。

在分子调控机制方面，研究表明环状RNA circ-0069561在DKD患者和糖尿病小鼠模型的肾组织中表达显著升高，且其水平与蛋白尿严重程度、肾小球病变进展和不良预后呈显著正相关。体外实验进一步证实，circ-0069561通过上调脂代谢关键酶长链酰基辅酶A合成酶4（Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）表达并抑制关键抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）的活性，加剧了高糖诱导的足细胞铁死亡^［17］。此外，磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）作为丝氨酸合成的关键酶，在DKD中表达显著下调，其水平与蛋白尿和血清肌酐等肾功能指标呈负相关，机制研究显示，PHGDH通过抑制Y盒结合蛋白1（Y-box binding protein 1，YB1）的K48连接型泛素化及后续降解，增强溶质载体家族7成员11（Solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）mRNA的稳定性，从而抑制足细胞铁死亡并减轻肾损伤，这一发现为靶向PHGDH-YB1-SLC7A11轴延缓DKD进展提供了新的分子策略^［18］。

除上述内在调控机制外，靶向铁死亡通路的治疗干预同样展现出良好前景。新型Kelch样ECH关联蛋白1-核因子E2相关因子2（Kelch-like ECH-associated protein 1-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 interaction inhibitor，Keap1-Nrf2）互作抑制剂DDO-1039通过激活Nrf2，促进其核转位并上调GPX4，同时增强血红素氧合酶1（Heme oxygenase 1，HO-1）、醌氧化还原酶1［NAD（P）H quinone dehydrogenase 1，NQO1］等抗氧化基因的表达，显著减轻了糖尿病动物模型及体外高糖刺激下足细胞的铁死亡，这些发现不仅丰富了对GPX4的上下游调控网络的理解，更凸显了靶向Nrf2/GPX4通路以抑制铁死亡保护足细胞的治疗潜力^［19］。

综上，多条信号通路通过调控炎症反应、氧化应激及线粒体功能障碍等病理生理过程，导致足细胞结构与功能损伤，进而促进DKD发生发展（图1）。

2 糖尿病肾脏病足细胞损伤的传统标志物

传统标志物主要反映足细胞结构完整性及功能稳态，其表达异常与DKD进展密切相关。本节系统评述裂隙隔膜核心蛋白［裂隙蛋白（Nephrin）、足细胞蛋白（Podocin）］、细胞骨架调控因子［突触足蛋白（Synaptopodin）］及顶膜屏障组分［足萼糖蛋白（Podocalyxin）］的病理意义与临床应用价值。

2.1　Nephrin：裂隙隔膜的结构与信号枢纽

Nephrin是一种拥有1 241个氨基酸残基的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白家族的细胞黏附分子，也是在足细胞裂隙隔膜（足细胞足突间专门的细胞-细胞连接部）中第一个被鉴定的蛋白质，其不仅维持足突间连接的机械稳定性，也调控细胞内多条信号转导^［20］。在CD2相关蛋白（CD2 associated protein，CD2AP）和Podocin正常表达的情况下，Nephrin的特异性降低仍可提示DKD早期细胞损伤，恢复足细胞中Nephrin的正常表达对糖尿病肾脏病的药物开发具有重要意义^［21］。

2.2　Podocin：泛素化调控与蛋白稳态失衡

作为裂隙隔膜典型蛋白之一，Podocin在维持足细胞的结构和功能完整性中起重要作用^［22］。研究发现，DKD中Casitas B系淋巴瘤原癌基因（Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene，c-Cbl）介导的Podocin泛素化显著增强。c-CblE3是一种泛素连接酶，能够结合Podocin并调控其泛素化过程，调节c-Cbl可能成为维护裂隙隔膜结构完整性、减少蛋白尿的潜在靶点^［23］。此外，肾胺酶（Renalase）被证实可抑制高糖环境下足细胞氧化应激和凋亡，恢复足细胞标志蛋白Podocin和Nephrin的表达，为靶向蛋白稳态调控提供了新思路^［24］。

2.3　Synaptopodin：细胞骨架动态平衡指示器

Synaptopodin是一种与肌动蛋白微丝偶联的蛋白，在动物体内表达于肾小球的足细胞和后脑的突触内，被认为是足细胞特异的分化成熟标志物。在糖尿病小鼠模型中，足细胞损伤主要表现Nephrin与Synaptopodin表达水平显著降低^［25］。研究发现高糖环境通过过度激活糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β）促进Synaptopodin丢失，而敲低GSK3β可以激活Nrf2通路，增强抗氧化反应并恢复Synaptopodin表达水平，从而改善足细胞损伤和衰老^［26］，这一发现为靶向激酶-抗氧化轴的治疗策略提供了实验依据。

2.4　Podocalyxin：电荷屏障与无创诊断标志物

Podocalyxin定位于足细胞顶膜区，形成足细胞表面的阴离子屏障，并通过电荷相斥作用维持足细胞裂孔的开放。尽管其表达不具足细胞特异性，但近期研究发现尿液足萼糖蛋白（Urinary podocalyxin，u-PDX）水平升高可指示足细胞损伤^［27］。临床研究显示，48.2%正常白蛋白尿的2型糖尿病患者u-PDX水平超过临界值，当临界值为43.8 ng·mL^-1时，u-PDX对早期糖尿病肾脏病的诊断敏感性为73.3%，特异性达93.3%，显示出较微量白蛋白尿更高的敏感性和特异性，因此u-PDX成为糖尿病肾脏病早期有效诊断和无创监测的理想指标^［28］。

尽管传统标志物能够有效反映足细胞结构功能损伤，但其调控机制与微环境的交互作用仍需深入研究。未来研究需要整合多组学数据，以揭示标志物动态变化背后的分子网络，从而推动精准诊疗策略的发展。

3 雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic target of rapamycin signaling pathway，mTOR）信号通路相关分子

mTOR信号通路作为调控足细胞自噬与代谢稳态的重要通路，在维持细胞内部环境的稳定性方面发挥着至关重要的作用^［29］。足细胞作为终末分化细胞，损伤后修复能力有限，而自噬缺陷导致的蛋白质聚集体和细胞器碎片清除障碍进一步加速DKD病理进程^［30］。本节系统解析mTOR信号通路关键分子在DKD中的交互作用及治疗转化潜力。

3.1　自噬失衡相关标志物与靶点

自噬失衡是DKD足细胞损伤的核心病理特征之一，其调控网络与mTOR信号通路有着密不可分的联系。p66接头蛋白（P66 adaptor protein，p66Shc）是一种重要的接头蛋白，在DKD患者的足细胞中表达明显增加，并且其水平与自噬通量和足细胞数量呈负相关。动物和细胞实验进一步证实，p66Shc在高糖环境中通过Notch-磷酸酶与张力蛋白同源物-磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（Notch-phosphatase and tensin homolog-phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mechanistic target of rapamycin signaling pathway，Notch-PTEN-PI3K/Akt/mTOR）信号通路抑制自噬并诱导细胞凋亡^［31］。与此同时，肝X受体（Liver X receptors，LXRs）激活可干扰腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、mTOR及SIRT1信号通路抑制自噬体形成，加重足细胞损伤^［32］。这些发现为靶向自噬-凋亡失衡提供了多方面干预策略。

3.2　脂代谢紊乱与补体激活相关标志物与靶点

脂代谢异常同样参与DKD中mTOR信号通路失调。游离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）通过激活IκB激酶β/核因子κB抑制蛋白α（Inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit beta/NF-kappa-B inhibitor alpha，IKKβ/IκBα）和mTOR复合体1/S6激酶1（mTOR complex 1/S6 kinase 1，mTORC1/S6K1）导致胰岛素抵抗，从而促进足细胞功能障碍，进一步研究发现，使用IKK抑制剂、mTORC1抑制剂能够减弱胰岛素受体底物1（Insulin receptor substrate 1，IRS1）丝氨酸307磷酸化并恢复Akt的胰岛素刺激^［33］。补体旁路激活同样与mTOR信号通路交互作用。补体因子B（Complement factor B，CFB）是补体激活旁路途径的关键调节因子，高糖通过激活足细胞中mTORC1上调CFB表达，进而激活补体旁路，同时高糖还能通过下调蛋白磷酸酶2A催化亚基α（Protein phosphatase 2A catalytic subunit alpha，PP2Acα）表达，增强mTORC1/STAT1活化和CFB诱导，损伤足细胞^［34］。

3.3　代谢重编程关键因子

代谢重编程异常进一步放大mTOR信号通路效应。应激诱导分子Sestrin 2作为mTORC1的主要负调节因子，在DKD中表达显著降低。其通过协同调控AMPK、GATOR复合体1（GAP activity towards rags complex 1，GATOR1）、mTORC1和Nrf2等多条信号通路，增强自噬活性并抑制氧化应激与纤维化进程。动物实验证实，敲除Sestrin2会加重肾损伤，而过表达Sestrin2则可改善线粒体功能并减轻内质网应激^［35］。此外，Sestrin2还通过抑制转化生长因子-β/Smad（Transforming growth factor beta/Smad，TGF-β/Smad）信号通路和Yes相关蛋白/转录增强因子1（Yes-associated protein/transcriptional enhancer factor 1，YAP/TEF1）信号通路，减缓上皮-间质转化和细胞外基质积累，提示其具有多靶点治疗潜力^［36］。

4 非编码RNA（Non-coding RNA，ncRNA）

非编码RNA通过调控基因表达与信号通路交互，在DKD足细胞损伤中发挥多方面作用。近年研究逐步揭示，长链非编码RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）与环状RNA（Circular RNA，circRNA）通过竞争性结合微RNA（MicroRNA，miRNA）、调控表观遗传修饰及影响细胞器功能等，成为足细胞损伤的关键调控因子，其动态表达谱与DKD进展显著相关。

4.1　LncRNA

LncRNA是长度大于200个核苷酸的ncRNA，通过复杂的RNA相互作用网络参与足细胞稳态调控，在DKD的发病机制中发挥重要作用。例如，LncRNA MIAT在DKD患者血浆及肾组织中异常高表达，其通过结合miR-130b-3p促进了性别决定区Y框蛋白4（Sex determining region Y-box 4，Sox4）表达，进而抑制p53的泛素化并抑制细胞周期蛋白B（Cyclin B）/细胞分裂周期蛋白2（Cell division cycle 2，cdc2）复合物活性，最终导致足细胞有丝分裂障碍和蛋白尿加剧。值得注意的是，在动物模型中抑制MIAT可降低尿蛋白水平，提示其作为治疗靶点的潜力^［37］。

此外，LncRNA Glis2在高糖环境下表达下调，通过竞争性内源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）机制解除对miRNA-328-5p的抑制，导致Sirt1介导的线粒体功能障碍和足细胞凋亡，而过表达Glis2可显著减少足细胞凋亡并改善线粒体功能^［38］。

除调控细胞周期与凋亡外，LncRNA还通过调节自噬参与足细胞保护。LncRNA XIST通过双重机制保护足细胞：一方面竞争性结合miR-30从而上调AVEN表达并抑制细胞凋亡，另一方面通过miR-30d-5p/BECN1轴促进足细胞自噬，从而抑制高糖诱导的足细胞损害^［39-40］。

在病理机制研究中，部分LncRNA被发现通过促炎或促纤维化通路加剧损伤。例如，LncRNA 1500026H17Rik在高糖环境中上调并通过调控微小RNA-205-5p（microRNA-205-5p，miR-205-5p）/早期生长反应蛋白1（Early growth response protein 1，EGR1）通路诱导足细胞纤维化和炎症反应，从而参与DKD的发展^［41］。类似地，LncRNA DLX6-AS1通过miR-346/GSK-3β轴诱导足细胞炎症反应，其敲除可显著减少足细胞损伤和白蛋白尿，提示靶向干预的临床价值^［42］。这些发现共同表明，LncRNA调控网络为DKD足细胞损伤提供了多方位治疗靶点。

4.2　circRNA

circRNA通过形成稳定的闭环结构，在DKD足细胞损伤中呈现双向调控特征——部分circRNA通过促进炎症、凋亡或抑制自噬加重损伤，而另一些则通过抗氧化或缓解细胞器损伤发挥保护作用。本节分析circRNA的分子机制、诊断潜力及临床转化挑战，重点阐明其作为动态调控网络的重要价值。

4.2.1　促损伤型circRNA的病理机制

circRNA通过调控miRNA活性或直接作用于功能蛋白参与足细胞损伤。circRNA HIPK3在高糖足细胞和DKD小鼠肾小球中表达显著升高，通过招募融合肉瘤蛋白（Fused in sarcoma，FUS）至外胚层发育不良受体A2（Ectodysplasin A2 receptor，EDA2R）启动子区，激活EDA2R依赖性凋亡信号，而敲低circHIPK3可显著抑制高糖诱导的足细胞凋亡和白蛋白尿^［43］。类似地，circGAB1通过微小RNA-346（microRNA-346，miR-346）/丝裂原活化蛋白激酶6（Mitogen-activated protein kinase 6，MAPK6）轴促进足细胞的凋亡和炎症因子的释放，从而加速DKD的进展^［44］。

4.2.2　保护型circRNA的功能调控

部分circRNA通过增强自噬或抗氧化通路来抵抗损伤。例如，circ-0000953在DKD中表达下调，但其过表达能够通过微小RNA-665-3p（microRNA-665-3p，miR-665-3p）/自噬相关蛋白4同源物B（Autophagy related protein 4 homolog B，Atg4b）轴恢复自噬功能，并降低炎症因子水平，显著缓解足突融合。此外，甲基转移酶样3（Methyltransferase-like 3，METTL3）可通过YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 2，YTHDF2）调节足细胞中circ-0000953的表达及其N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修饰水平^［45］。

4.2.3　circRNA的临床转化潜力与挑战

尽管circRNA相较于mRNA具有更高的稳定性及较低的免疫原性，其诊断潜力显著，并且能够为DKD治疗提供新靶点，但其临床应用仍面临多重挑战：首先，circRNA的组织特异性较低，多数circRNA在肾外组织如肝脏、心脏中广泛表达，可能导致脱靶效应；其次，目前的递送技术仍然存在局限性：circRNA的闭环结构限制了传统末端修饰方法，现有递送载体如外泌体、脂质纳米颗粒的纯化与修饰、肝脏聚集性等问题仍需解决；最后，临床验证的缺乏也是一大障碍，目前的研究多集中于动物模型，尚缺乏大规模人类队列的验证。未来研究应重点关注circRNA的体内递送系统和特异性调控工具开发，以促进其向临床转化。

5 新型蛋白质与代谢物标志物

除经典结构蛋白外，新型蛋白质与代谢物标志物通过调控炎症、代谢稳态及跨器官交互等机制，为糖尿病肾脏病足细胞损伤的早期诊断与靶向治疗提供了新视角。本节聚焦新型蛋白质如前血小板碱性蛋白（Pro-platelet basic protein，PPBP）、Mindin、卷曲螺旋结构域蛋白92（Coiled-coil domain-containing protein 92，CCDC92）及肠道微生物代谢物的病理作用，探讨其临床转化潜力与未来研究方向。

5.1　PPBP：炎症趋化网络的关键枢纽

高通量测序与生物信息学分析揭示，PPBP在DKD患者肾组织及足细胞中特异性高表达，其可能通过激活中性粒细胞，诱导炎症与氧化应激，与足细胞损伤密切相关^［46］。然而，其在血清中的诊断价值及优势尚需临床研究进一步证实。未来研究需结合多组学数据开发复合标志物，以提高诊断特异性并解析其跨疾病泛化能力。

5.2　Mindin：足细胞损伤的特异性指示器

Mindin作为细胞外基质蛋白，其尿液排泄水平与DKD患者白蛋白尿程度呈正相关^［47］。相较于其他肾小球疾病（如IgA肾病），Mindin在DKD肾组织中的原位表达显著升高，且与足突结构破坏直接相关。这种特异性表达模式使其成为鉴别DKD与其他蛋白尿性肾病的有力标志物^［48］，但未来仍需开展多中心纵向队列研究，确认其在不同人群中的稳定性，并明确其表达与DKD分期的动态关联（如从微量白蛋白尿至终末期肾病的演变趋势），并探索其作为治疗反应监测指标的可行性。

5.3　CCDC92：胆固醇稳态失衡的调控靶点

CCDC92通过干扰蛋白酶体功能参与DKD足细胞脂代谢紊乱。研究表明，其在高糖环境下异常表达，通过促进蛋白酶体激活因子α亚基（Proteasome activator subunit 1，PA28α）介导的ABCA1泛素化降解，抑制胆固醇外排并促进脂滴蓄积，导致足细胞骨架崩解。动物模型证实，靶向CCDC92可显著减轻肾小球脂质沉积，提示其兼具诊断标志物与治疗靶点的双重价值^［49］。进一步研究应解析CCDC92与PA28α的互作界面，设计特异性拮抗剂阻断其介导的ABCA1降解，同时评估靶向干预对足细胞胆固醇外排的长期疗效。

5.4　肠道微生物代谢物：肠-肾轴调控的新维度

肠道微生物代谢物通过多种机制影响足细胞功能。研究发现，DKD患者尿液中丁烯酰基肉碱（uBCA）与硫酸吲哚酚水平异常升高，机制研究揭示其可能通过抑制脂肪酸氧化与诱导氧化应激加剧损伤^［50］。然而，尽管这些代谢物显示出诊断潜力，但其作为无创动态监测标志物的可行性仍待评估，还需通过大样本研究验证其因果关联性及是否可预测DKD进展的时序性变化。同时可结合多组学技术阐明代谢物-宿主互作网络，探索益生菌或代谢干预策略对足细胞保护的作用。

为系统对比不同类别标志物的特征、临床关联及其作用机制，表1汇总了DKD足细胞损伤相关的关键分子，旨在为临床风险评估与转化研究提供线索。

6 小结与展望

糖尿病肾脏病是全球范围内一项重大的公共卫生挑战，其病理机制研究，如炎症激活、代谢紊乱、线粒体功能障碍及程序性细胞死亡等，已揭示足细胞损伤在疾病发生发展中的核心地位。近年来，随着单细胞测序与组学技术的突破，已发现多种新型标志物可反映糖尿病肾脏病中足细胞损伤。然而，现有标志物的临床转化仍面临双重困境：其一，多数标志物缺乏特异性而易受其他肾脏疾病或全身性疾病干扰；其二，组学技术筛选出的候选分子尚未通过实验或临床样本分析以及多中心队列研究验证。在治疗策略层面，新兴研究已将针对足细胞损伤的干预从传统代谢调控向精准靶向治疗推进，值得注意的是，中药活性成分也展现出独特的足细胞保护效应。尽管如此，现有疗法的组织靶向性不足及长期安全性问题仍构成临床转化的主要瓶颈。因此，未来研究应通过基因组学、蛋白质组学等多组学数据验证，并整合ncRNA谱与代谢物特征构建多模态标志物组合，从基础及临床试验中分析其与足细胞病理变化的机制关系，重点提升标志物的特异性和临床可转化性，探索早期诊断与个体化治疗决策的创新性方法。

参考文献

[1] FINEBERG D， JANDELEIT-DAHM K A M， COOPER M E. Diabetic nephropathy： diagnosis and treatment［J］. Nat Rev Endocrinol， 2013，9（12）：713-723.

[2] KEANE W F， EKNOYAN G. Proteinuria， albuminuria， risk， assessment， detection， elimination （PARADE）： a position paper of the National Kidney Foundation［J］. Am J Kidney Dis， 1999，33（5）：1004-1010.

[3] KRAVETS I， MALLIPATTU S K. The role of podocytes and podocyte-associated biomarkers in diagnosis and treatment of diabetic kidney disease［J］. J Endocr Soc， 2020，4（4）：bvaa029.

[4] LI X， ZHAO S， XIE J， et al. Targeting the NF-κB p65-MMP28 axis： wogonoside as a novel therapeutic agent for attenuating podocyte injury in diabetic nephropathy［J］. Phytomedicine， 2025，138：156406.

[5] DENG Y， ZHONG G， JIN T， et al. Mechanism exploration of Wenshen Jianpi decoction on renoprotection in diabetic nephropathy via transcriptomics and metabolomics［J］. Phytomedicine， 2025，139：156446.

[6] AHMADIAN E， EFTEKHARI A， ATAKISHIZADA S， et al. Podocytopathy： the role of actin cytoskeleton［J］. Biomed Pharmacother， 2022，156：113920.

[7] TAO Y， YAZDIZADEH SHOTORBANI P， INMAN D， et al. Store-operated Ca²⁺ entry inhibition ameliorates high glucose and ANG Ⅱ-induced podocyte apoptosis and mitochondrial damage［J］. Am J Physiol Renal Physiol， 2023，324（5）：F494-F504.

[8] LI X， YANG Q， LIU S， et al. Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes promote mitochondrial fission through AKAP1-Drp1 pathway in podocytes under high glucose conditions［J］. Exp Cell Res， 2023，424（2）：113512.

[9] OPAZO-RÍOS L， MAS S， MARÍN-ROYO G， et al. Lipotoxicity and diabetic nephropathy： novel mechanistic insights and therapeutic opportunities［J］. Int J Mol Sci， 2020，21（7）：2632.

[10] XIE Y， YUAN Q， TANG B， et al. CPT1A protects podocytes from lipotoxicity and apoptosis in vitro and alleviates diabetic nephropathy in vivo ［J］. Diabetes， 2024，73（6）：879-895.

[11] SUN J， ZHANG X， WANG S， et al. Dapagliflozin improves podocytes injury in diabetic nephropathy via regulating cholesterol balance through KLF5 targeting the ABCA1 signalling pathway［J］. Diabetol Metab Syndr， 2024，16（1）：38.

[12] SUNILKUMAR S， SUBRAHMANIAN S M， YERLIKAYA E I， et al. REDD1 expression in podocytes facilitates renal inflammation and pyroptosis in streptozotocin-induced diabetic nephropathy［J］. Cell Death Dis， 2025，16（1）：79.

[13] SUNILKUMAR S， YERLIKAYA E I， VANCLEAVE A， et al. REDD1-dependent GSK3β signaling in podocytes promotes canonical NF-κB activation in diabetic nephropathy［J］. J Biol Chem， 2025，301（3）：108244.

[14] ZHANG Z， NI P， TANG M， et al. Dapagliflozin alleviates renal podocyte pyroptosis via regulation of the HO-1/NLRP3 axis［J］. Mol Med Rep， 2023，28（5）：200.

[15] ZHANG Z W， TANG M Q， LIU W， et al. Dapagliflozin prevents kidney podocytes pyroptosis via miR-155-5p/HO-1/NLRP3 axis modulation［J］. Int Immunopharmacol， 2024，131：111785.

[16] YANG C， ZHANG Z， LIU J， et al. Research progress on multiple cell death pathways of podocytes in diabetic kidney disease［J］. Mol Med， 2023，29（1）：135.

[17] CHEN C， LIU X， ZHU S， et al. Circ-0069561 as a novel diagnostic biomarker for progression of diabetic kidney disease［J］. Ren Fail， 2025，47（1）：2490200.

[18] WANG Y， ZHANG Q， LV S， et al. PHGDH alleviates DKD by regulating YB1/SLC7A11-mediated ferroptosis in podocytes［J］. Transl Res， 2025，282：1-13.

[19] LIU X， ZHAI X， WANG X， et al. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 activator DDO-1039 ameliorates podocyte injury in diabetic kidney disease via suppressing oxidative stress， inflammation， and ferroptosis［J］. Antioxid Redox Signal， 2025，42（13/14/15）：787-806.

[20] KESTILÄ M， LENKKERI U， MÄNNIKKÖ M， et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein-nephrin-is mutated in congenital nephrotic syndrome［J］. Mol Cell， 1998，1（4）：575-582.

[21] BENIGNI A， GAGLIARDINI E， TOMASONI S， et al. Selective impairment of gene expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy［J］. Kidney Int， 2004，65（6）：2193-2200.

[22] LIZOTTE F， ROUSSEAU M， DENHEZ B， et al. Deletion of protein tyrosine phosphatase SHP-1 restores SUMOylation of podocin and reverses the progression of diabetic kidney disease［J］. Kidney Int， 2023，104（4）：787-802.

[23] LIANG L， HE M， ZHOU P， et al. C-Cbl induced podocin ubiquitination contributes to the podocytes injury in diabetic nephropathy［J］. FASEB J， 2024，38（10）：e23662.

[24] WU Y， FENG Y， YU Y， et al. Renalase protects against podocyte injury by inhibiting oxidative stress and apoptosis in diabetic nephropathy［J］. Open Life Sci， 2024，19（1）：20220940.

[25] LI M， WU Z， GAO W， et al. Polysaccharide H-1-2 ameliorates high glucose-induced podocyte dysfunction by suppressing epithelial-to-mesenchymal transition via restoration of SIRT1 in vivo and in vitro ［J］. Tohoku J Exp Med， 2023，260（1）：35-45.

[26] CHEN M， FANG Y， GE Y， et al. The redox-sensitive GSK3β is a key regulator of glomerular podocyte injury in type 2 diabetic kidney disease［J］. Redox Biol， 2024，72：103127.

[27] LI J J， SA R L， ZHANG Y， et al. Evaluating new biomarkers for diabetic nephropathy： role of α2-macroglobulin， podocalyxin， α-L-fucosidase， retinol-binding protein-4， and cystatin C［J］. World J Diabetes， 2024，15（6）：1212-1225.

[28] KOSTOVSKA I， TRAJKOVSKA K T， CEKOVSKA S， et al. Role of urinary podocalyxin in early diagnosis of diabetic nephropathy［J］. Rom J Intern Med， 2020，58（4）：233-241.

[29] YANG Q， YANG S， LIANG Y， et al. UCP2 deficiency impairs podocyte autophagy in diabetic nephropathy［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2023，1869（5）：166705.

[30] SHI J， LIU X， JIAO Y， et al. mTOR pathway： a key player in diabetic nephropathy progression and therapeutic targets［J］. Genes Dis， 2025，12（2）：101260.

[31] ZHENG D， TAO M， LIANG X， et al. p66Shc regulates podocyte autophagy in high glucose environment through the Notch-PTEN-PI3K/Akt/mTOR pathway［J］. Histol Histopathol， 2020，35（4）：405-415.

[32] ZHANG Z， TANG S， GUI W， et al. Liver X receptor activation induces podocyte injury via inhibiting autophagic activity［J］. J Physiol Biochem， 2020，76（2）：317-328.

[33] DENHEZ B， ROUSSEAU M， SPINO C， et al. Saturated fatty acids induce insulin resistance in podocytes through inhibition of IRS1 via activation of both IKKβ and mTORC1［J］. Sci Rep， 2020，10（1）：21628.

[34] LU Q， HOU Q， CAO K， et al. Complement factor B in high glucose-induced podocyte injury and diabetic kidney disease［J］. JCI Insight， 2021，6（19）：e147716.

[35] ALA M， EFTEKHAR S P. Target Sestrin2 to rescue the damaged organ： mechanistic insight into its function［J］. Oxid Med Cell Longev， 2021，2021：8790369.

[36] ALA M. Sestrin2 signaling pathway regulates podocyte biology and protects against diabetic nephropathy［J］. J Diabetes Res， 2023，2023：8776878.

[37] WANG Z， CHANG Y， LIU Y， et al. Inhibition of the lncRNA MIAT prevents podocyte injury and mitotic catastrophe in diabetic nephropathy［J］. Mol Ther Nucleic Acids， 2022，28：136-153.

[38] WANG T， CHEN Y， LIU Z， et al. Long noncoding RNA glis2 regulates podocyte mitochondrial dysfunction and apoptosis in diabetic nephropathy via sponging miR-328-5p［J］. J Cell Mol Med， 2024，28（7）：e18204.

[39] LONG B， WAN Y， ZHANG S， et al. LncRNA XIST protects podocyte from high glucose-induced cell injury in diabetic nephropathy by sponging miR-30 and regulating AVEN expression［J］. Arch Physiol Biochem， 2023，129（3）：610-617.

[40] CAI Y， CHEN S， JIANG X， et al. LncRNA X inactive specific transcript exerts a protective effect on high glucose-induced podocytes by promoting the podocyte autophagy via miR-30d-5p/BECN-1 axis［J］. Int J Endocrinol， 2023，2023：3187846.

[41] XIA J， SUN W， DUN J. LncRNA 1500026H17Rik knockdown ameliorates high glucose-induced mouse podocyte injuries through the miR-205-5p/EGR1 pathway［J］. Int Urol Nephrol， 2023，55（4）：1045-1057.

[42] GUO J， ZHENG W， LIU Y， et al. Long non-coding RNA DLX6-AS1 is the key mediator of glomerular podocyte injury and albuminuria in diabetic nephropathy by targeting the miR-346/GSK-3β signaling pathway［J］. Cell Death Dis， 2023，14（2）：172.

[43] LIU F， HUANG J， ZHANG C， et al. Regulation of podocyte injury by CircHIPK3/FUS complex in diabetic kidney disease［J］. Int J Biol Sci， 2022，18（15）：5624-5640.

[44] MA P， HE Y， WANG B， et al. CircGAB1 facilitates podocyte injury through sponging miR-346 and activating MAPK6 in diabetic nephropathy［J］. Appl Biochem Biotechnol， 2024，196（4）：1863-1875.

[45] LIU X， JIANG L， ZENG H， et al. Circ-0000953 deficiency exacerbates podocyte injury and autophagy disorder by targeting Mir665-3p-Atg4b in diabetic nephropathy［J］. Autophagy， 2024，20（5）：1072-1097.

[46] ZHANG F， JIANG N， GAO Y， et al. PPBP as a marker of diabetic nephropathy podocyte injury via Bioinformatics Analysis［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2021，577：165-172.

[47] MURAKOSHI M， TANIMOTO M， GOHDA T， et al. Mindin： a novel marker for podocyte injury in diabetic nephropathy［J］. Nephrol Dial Transplant， 2011，26（7）：2153-2160.

[48] DOS SANTOS MARTINS A L M， BERNARDES A B， FERREIRA V A， et al. In situ assessment of Mindin as a biomarker of podocyte lesions in diabetic nephropathy［J］. PLoS One， 2023，18（5）：e0284789.

[49] ZUO F W， LIU Z Y， WANG M W， et al. CCDC92 promotes podocyte injury by regulating PA28α/ABCA1/cholesterol efflux axis in type 2 diabetic mice［J］. Acta Pharmacol Sin， 2024，45（5）：1019-1031.

[50] BALINT L， SOCACIU C， SOCACIU A I， et al. Metabolites potentially derived from gut microbiota associated with podocyte， proximal tubule， and renal and cerebrovascular endothelial damage in early diabetic kidney disease in T2DM patients［J］. Metabolites， 2023，13（8）：893.

基金资助

江西省自然科学基金面上项目(20242BAB25448)