miR-92a在脑缺血再灌注损伤中的机制研究与治疗进展

The mechanism of miR-92a in cerebral ischemia-reperfusion injury and therapy progress

摘要

脑缺血再灌注损伤（Cerebral ischemia-reperfusion injury， CIRI）是缺血性脑卒中及其他急性缺血相关疾病的重要病理环节，其机制涉及炎症反应、血脑屏障损伤、氧化应激及神经元凋亡等多种途径。miR-92a作为miR-17-92基因簇的关键成员，在神经血管单元（Neurovascular unit， NVU）的多种细胞类型（神经元、内皮细胞、周细胞及星形胶质细胞）中发挥重要调控作用。研究表明，miR-92a通过抑制Krüppel样因子2/4（Krüppel-like factor 2/4，KLF2/4）、神经调节蛋白1（Neuregulin 1， NRG1）及抗氧化相关分子（如HO-1、SIRT6）等表达，可加重炎症反应、血脑屏障功能障碍、氧化应激及神经元凋亡，从而加剧脑组织损伤。因此，针对miR-92a的功能和调节机制开发新的治疗策略，已成为CIRI研究领域的新方向。本文就miR-92a在CIRI中的多重调控机制进行综述，以期为脑卒中提供新的潜在治疗靶点与治疗思路。

Abstract

Cerebral ischemia-reperfusion injury （CIRI） is a critical pathological process underlying ischemic stroke and other acute ischemic disorders. Its mechanisms involve inflammation， blood-brain barrier （BBB） disruption， oxidative stress， and neuronal apoptosis. As a key member of the miR-17-92 cluster， miR-92a plays an important regulatory role in multiple cell types of the neurovascular unit （NVU）， including neurons， endothelial cells， pericytes， and astrocytes. Studies have shown that miR-92a aggravates inflammation， BBB dysfunction， oxidative stress， and neuronal apoptosis by inhibiting the expression of KLF2/4， NRG1， and antioxidative molecules such as HO-1 and SIRT6， thereby exacerbating brain injury.Therefore， developing new therapeutic strategies targeting the function and regulatory mechanisms of miR-92a has become a new focus in the field of CIRI research. This article reviews the multiple regulatory mechanisms of miR-92a in CIRI， aiming to provide new potential therapeutic targets and approaches for stroke.

关键词

脑缺血再灌注损伤 / miR-92a / 脑卒中

Key words

Cerebral ischemia-reperfusion injury / miR-92a / Stroke

脑卒中是全球成人致死致残的首要病因，其中缺血性脑卒中约占87%，治疗伴随的脑缺血再灌注损伤（Cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）已成为心肺复苏、颅脑创伤等疾病的共同病理环节，涉及炎症、氧化应激、血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）破坏等复杂机制^［1-3］。近年来研究表明，微小RNA（microRNA， miRNA）在CIRI的调控网络中扮演关键角色，它们通过转录后水平调节基因表达，广泛参与炎症激活、细胞凋亡、氧化损伤及血管稳态失衡等过程，成为探索神经保护策略的重要切入点^［4］。在众多miRNA中，miR-92a作为miR-17-92基因簇的核心成员，备受研究者关注。miR-92a在神经血管单元中通过抑制KLF2/4、NRG1及抗氧化相关分子（如HO-1、SIRT6）等表达，可加重炎症反应、BBB功能障碍、氧化应激和神经元凋亡，从而加剧脑组织损伤^［5］。靶向miR-92a已成为该领域研究新方向，本文就miR-92a在CIRI中的多重调控机制进行综述，旨在为缺血性脑卒中的精准治疗提供理论参考。

1 miR-92a的概述

miR-92a是长约22个核苷酸的微小RNA，属于miR-17-92基因簇成员，在人基因组定位于13号染色体。miR-92a可靶向靶基因的3'UTR并下调其表达，从而抑制靶基因的表达或促进靶基因的降解^［6-9］。该分子在大脑中呈高表达^［10］。尽管miR-92a在CIRI中的作用日益受到关注，但具体调控机制仍有待深入阐明。

2 miR-92a与脑缺血再灌注损伤

2.1　miR-92a与脑缺血再灌注后炎症反应

炎症反应是脑缺血再灌注损伤中驱动不可逆性损伤的核心环节^［11-12］。再灌注后，微血管内皮功能障碍及BBB破坏促使外周炎症细胞浸润，并激活神经胶质细胞释放促炎因子，形成以神经炎症为核心的病理级联反应^［13］。在此背景下，miR-17-92簇关键成员miR-92a在多种缺血再灌注模型中表现出明确的促损伤作用，其通过双重细胞特异性机制介导神经炎症扩增：⑴内皮稳态失衡机制在缺氧应激下触发，miR-92a表达上调并直接靶向抑制KLF2/4这2个关键的内皮保护性转录因子^［14］。KLF2/4通过抑制NF-κB信号通路负向调控细胞间黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（Vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）等表达，维持血管炎症稳态^［15］。miR-92a对KLF2/4的抑制导致白细胞-内皮黏附增强、BBB通透性升高，从而介导血管源性炎症表型^［16］。尽管该证据来源于静脉曲张内皮细胞模型，但其揭示的低氧响应机制与脑微血管I/R损伤高度契合；⑵胶质细胞激活机制在神经炎症微环境中亦参与其中，miR-92a-3p水平降低可解除对Wnt5a mRNA 3'UTR的抑制，导致WNT5A蛋白表达上调，进而激活非经典Wnt/Ca²⁺或Wnt/PCP信号通路，促使小胶质细胞和星形胶质细胞活化并释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ等炎症因子，最终介导神经炎症性损伤表型^［17］。值得注意的是，上述机制呈现时空动态异质性。在I/R急性期，内皮细胞miR-92a可能因缺氧应激而上调，介导早期血管渗漏；亚急性期胶质细胞miR-92a则可能通过负反馈机制下调，通过Wnt5a维持炎症持续^［17］。然而，目前针对CIRI的特异性证据仍显不足，尤其在以下几个方面尚存空白：⑴脑微血管内皮中miR-92a-KLF2/4轴的时序表达谱；⑵细胞特异性miR-92a敲除对梗死体积的功能学验证；⑶Wnt5a在脑I/R中作为miR-92a直接靶标的体内证据。因此，未来需要结合条件性基因敲除小鼠与单细胞测序技术，系统解析miR-92a在神经血管单元各组分中的动态调控网络，才能为其靶向干预提供精准理论依据。

2.2　miR-92a与脑缺血再灌注后血脑屏障损伤

缺血性脑卒中后BBB破坏是驱动脑损伤的核心环节^［18］。BBB由脑微血管内皮细胞（Brain microvascular endothelial cells，BMECs）、周细胞及星形胶质细胞终足构成，其中紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin-5、Occludin）是维持BBB完整性的分子基石^［19-20］。近年来研究揭示了miR-92a调控BBB的双重分子轴心：直接轴：miR-92a-3p-紧密连接蛋白轴。在BMECs的OGD/R模型中，miR-92a-3p表达升高直接降解紧密连接蛋白mRNA或抑制其翻译，导致BBB通透性增加；反之，抑制miR-92a-3p可恢复ZO-1/Claudin-5/occludin表达并改善屏障功能^［21］。这一调控可能通过miR-92a-3p直接靶向Claudin-5等紧密连接蛋白的3'UTR实现，凸显其对BMECs自主性的结构破坏作用。间接轴：miR-92a-KLF2/4-炎症-屏障轴。miR-92a通过靶向内皮保护性转录因子KLF2和KLF4的3'UTR，抑制其蛋白表达，进而削弱KLF2/4对NF-κB介导的促炎反应的抑制功能^［22］。NF-κB过度活化不仅上调ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的表达，还能通过下调Claudin-5和Occludin的表达水平，间接破坏紧密连接复合体^［23］。因此，miR-92a通过“促炎-结构破坏”级联反应，系统性瓦解BBB功能。值得注意的是，尽管该机制最初在动脉粥样硬化模型中被揭示，但其揭示的miR-92a-KLF2/4调控轴在BMECs中高度保守，提示该轴在缺血再灌注微血管病变中具有普适性^［22］。综上，miR-92a既是直接破坏紧密连接的“结构攻击者”，又是间接放大炎症的“信号放大器”，双轨调控特性使其成为维持脑血管屏障稳态的关键分子节点。

2.3　miR-92a与脑缺血再灌注后细胞凋亡

细胞凋亡作为程序性死亡的核心形式，由线粒体介导的内源性途径或死亡受体激活的外源性途径启动^［24］。在I/R损伤中，Ca²⁺超载激活钙蛋白酶-BID-Bax级联反应，触发线粒体释放细胞色素C，进而激活caspase-9/3内源性凋亡通路，这是神经元不可逆损伤的关键分子机制之一^［25］。临床研究发现，血清及脑组织中miR-92a表达上调与卒中后组织损伤程度及不良预后呈正相关，提示其直接参与神经元死亡过程^［26］。动物模型进一步证实，I/R处理后rno-miR-92a-1-5p表达升高，通过靶向神经营养因子NRG1的3'UTR抑制其表达，进而阻断NRG1/ErbB-PI3K/AKT/mTOR神经保护轴——该轴可通过磷酸化激活PI3K、AKT和mTOR，上调铁死亡抑制蛋白GPX4、FPN1及抗凋亡蛋白Bcl-2，同时下调促铁死亡转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TFR）和促凋亡蛋白Bax^［10］。miR-92a对NRG1的抑制导致该保护通路失活，从而协同驱动神经元凋亡与铁死亡^［27］。

然而，miR-92a的功能因细胞类型和病理微环境而异：在前列腺癌细胞中，miR-92a通过靶向抑癌基因PTEN mRNA的3'UTR，激活PI3K/AKT通路并抑制凋亡，发挥促生存效应^［28］。这种差异源于组织特异性靶基因谱与信号重塑：在神经元中，miR-92a优先靶向NRG1等神经保护因子；而在上皮源性肿瘤细胞中，其靶标转向PTEN等关键抑癌基因的mRNA^［29］。此外，脑I/R微环境的氧化应激、炎症状态及细胞类型组成（神经元、胶质细胞、内皮细胞）进一步塑造了miR-92a的调控网络。因此，明确miR-92a在神经血管单元不同细胞中的时空表达特征及其动态靶基因切换机制，是开发脑缺血特异性干预策略的前提^［30］。

2.4　miR-92a与脑缺血再灌注损伤的氧化应激

氧化应激是脑I/R损伤的核心环节，线粒体功能障碍与ROS异常升高可诱导脂质过氧化和细胞死亡^［30-31］。miRNA在调控氧化应激中起重要作用^［32］。miR-92a作为促氧化型miRNA，通过三重机制破坏氧化还原稳态：⑴抑制抗氧化防御：miR-92a靶向抑制HO-1等抗氧化酶，升高ROS水平；抑制miR-92a则上调HO-1，减轻氧化应激^［30］；⑵沉默SIRT6：miR-92a-3p直接结合SIRT6 mRNA 3'UTR，抑制其去乙酰化酶活性，削弱SIRT6对FOXO3a的激活作用，降低细胞清除ROS能力并促进凋亡^［31］；⑶阻断神经保护通路：miR-92a靶向NRG1，抑制PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化，导致Bcl-2下调、Bax上调，同时降低铁死亡关键蛋白GPX4/FPN1、升高TFR水平，协同驱动神经元凋亡与铁死亡^{［10，30］}。综上，miR-92a通过多靶点加重脑I/R氧化损伤，是潜在干预靶点。

3 miR-92a与脑缺血再灌注损伤治疗

miR-92a抑制剂在缺血再灌注损伤中已显示出明确的治疗潜力，可显著改善血管修复、减少梗死体积并抑制炎症^［5］。在现有神经保护策略中，迷走神经刺激通过激活α7nAChR并调控AKT磷酸化，显著下调miR-92a表达，从而抑制神经元凋亡与氧化应激^［33］；七氟烷麻醉预处理可降低脑I/R后miR-92a水平，上调凋亡抑制蛋白XIAP，减轻组织损伤^［34］；天然活性成分氢化松苓酸B亦通过下调miR-92a、激活PI3K/Akt/mTOR通路发挥脑保护作用^［35］。这些发现共同提示，miR-92a是多种神经保护干预的汇聚性分子靶点。临床转化层面，第一代miR-92a抑制剂MRG-110（反义LNA/antimiR化合物）已完成一期人体试验，证实其可有效抑制外周血miR-92a并解除靶基因抑制，且未观察到明显不良反应，这为脑缺血性疾病的治疗提供了关键依据^［36］。miR-92a抑制剂未来不仅可能单独用于治疗脑缺血性疾病，而且可与现有再灌注治疗（如溶栓或机械取栓）形成协同作用，进一步改善脑缺血患者的预后。未来研究应聚焦于开发靶向神经血管单元的递送系统；明确miR-92a在内皮细胞、神经元、胶质细胞中的细胞特异性调控网络；探索其作为再灌注损伤辅助治疗的联合应用方案，以推动精准化临床转化。

4 小结与展望

miR-92a在脑缺血再灌注损伤过程中扮演着复杂且关键的角色，其主要与氧化应激损伤、血脑屏障破坏、炎症反应以及细胞凋亡等密切相关。一方面，miR-92a可通过抑制KLF2/4破坏内皮屏障并促进外周炎症细胞浸润，从而导致血脑屏障破坏和炎症反应；另一方面，它能靶向HO-1与SIRT6等抗氧化分子促进氧化应激，同时抑制NRG1-PI3K/AKT/mTOR轴，最终促进神经元凋亡与铁死亡发生。七氟烷可通过下调miR-92a发挥抗凋亡作用，减轻脑缺血再灌注损伤，且miR-92a抑制剂MRG-110的人体试验研究也显示出了其一定的临床转化潜力。然而，该抑制剂目前仍处于早期临床研究阶段，其在更高等级临床试验中的安全性和有效性尚需进一步验证；同时，其是否能够跨越血脑屏障并在中枢神经系统内实现细胞特异性的靶向调控，仍有待深入研究。因此，未来若能进一步明确miR-92a的脑内作用机制，并解决其抑制剂的局限性，miR-92a有望作为治疗脑卒中的新靶点。

所有作者均声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

江西省自然科学基金重点项目(20232ACB206050)