慢性咳嗽诊断流程及临床检查方法

Diagnostic process and clinical examination methods for chronic cough

摘要

慢性咳嗽是呼吸专科门诊的常见主诉，其病程定义因人群而异：成人通常为≥8周，而儿童则为≥4周。慢性咳嗽在全球范围内患病率较高，在我国呼吸专科门诊中，慢性咳嗽患者占1/3以上，已成为重要的公共健康问题。慢性咳嗽病因复杂多样，涉及气管、肺、食管、胃、鼻、咽喉等多个解剖区域，其病因包括上气道咳嗽综合征、咳嗽变异性哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽、胃食管反流相关的咳嗽以及其他难治性咳嗽等。然而，临床中因诊断流程欠明确、检查方法选择不当，误诊、漏诊仍常见。基于此，本文旨在梳理慢性咳嗽的诊断流程与临床检查方法，提出优化诊断策略，主要从以下方面进行论述：病因组成、分层诊断流程以及影像学检查、血常规、肺功能、诱导痰细胞学检查、呼出气一氧化氮检测等检查方法的适应证与局限。综上，优化诊断流程及针对性选择相关检查可提高慢性咳嗽病因诊断率，减少患者负担，提高患者生活质量。未来应进一步推动新型生物标志物及基层适宜技术在慢性咳嗽病因识别及个体化治疗中的应用，推动精准诊疗。

Abstract

Chronic cough is a common complaint in specialty outpatient clinics. Its definition of duration varies across populations： ≥8 weeks in adults and ≥4 weeks in children. Chronic cough has a high prevalence worldwide， accounting for more than one third of patients in respiratory outpatient clinics in China， and has become an important public health issue. The etiology of chronic cough is complex and diverse， involving multiple anatomical regions including the trachea， lungs， esophagus， stomach， nose， and throat. The causes include upper airway cough syndrome， cough-variant asthma， eosinophilic bronchitis， allergic cough， gastroesophageal reflux-related cough， and other refractory coughs. However， in clinical practice， unclear diagnostic workflows and inappropriate selection of examination methods often lead to misdiagnosis and missed diagnosis. This review aims to systematically summarize the diagnostic workflow and clinical examination methods for chronic cough and to propose optimized diagnostic strategies. The main aspects discussed include etiological composition， a stepwise diagnostic algorithm， and the indications and limitations of imaging examinations， routine blood tests， pulmonary function tests， induced sputum cytology and fractional exhaled nitric oxide measurement. The review concludes that optimizing the diagnostic workflow and selecting relevant examinations appropriately can improve the etiological diagnosis rate of chronic cough， reduce patient burden， and enhance quality of life. Future efforts should further promote the application of novel biomarkers and primary-care appropriate techniques in the etiological identification and individualized treatment of chronic cough， promoting precision medicine.

关键词

慢性咳嗽 / 诊断流程 / 病因诊断 / 精准诊疗

Key words

Chronic cough / Diagnostic process / Etiological diagnosis / Precision diagnosis and treatment

咳嗽是呼吸科门诊最常见的症状，全球成人慢性咳嗽患病率约2%～18%^［1］，而在我国，慢性咳嗽患者在专科门诊中约占1/3以上^［2］，慢性咳嗽已成为一个重要的公共卫生挑战。慢性咳嗽被定义为成人咳嗽持续8周或以上，儿童咳嗽持续4周或以上，且胸部X线检查基本正常者。很多患者常因诊断不明确，陷入反复各种辅助检查或长期反复使用抗生素与镇咳类药物的困境，且症状缓解有限并出现诸多不良反应。这种诊疗困境不仅导致患者工作效率与生活质量持续下降，更造成社会医疗资源浪费，使患者经济与身心均承受压力^［3］。近年来慢性咳嗽诊断技术日益受到重视，但临床中诊断流程未明确、检查方法选择不当的问题依然突出。本文旨在梳理慢性咳嗽病因构成、分层诊断流程及各类检查方法的适应证与局限，探讨如何建立更优化、可操作性强的诊断策略，以提高病因诊断率，减轻患者负担及提高患者生活质量。

1 病因组成与诊断流程

1.1　病因组成

慢性咳嗽的常见病因约占慢性咳嗽的70%～95%^［4］，主要包括咳嗽变异性哮喘（Cough variant asthma，CVA）、上气道咳嗽综合征（Upper airway cough syndrome，UACS）、嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽（Gastroesophageal reflux-related chronic cough，GERC）及变应性咳嗽，慢性咳嗽中罕见与少见病因的构成比例较低，但这类病因的种类繁多、涉及面广^［2］。一般在给予针对性病因治疗后，大多数患者症状可得到缓解，而部分慢性咳嗽患者经过常规治疗无缓解或经全面检查仍无法明确病因，称为难治性慢性咳嗽（Refractory chronic cough，RCC）或不明原因的慢性咳嗽（Unexplained chronic cough，UCC），此属于慢性咳嗽的少见病病因分组^［5］。

1.2　诊断流程

慢性咳嗽诊断流程推荐采用分步诊断策略^［6］：⑴详细收集患者病史并进行体格检查，初步筛选可能原因；⑵排除药物可能性如血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物所致的咳嗽；⑶排除药物可能性后予以完善胸部X线排除肺部病变；⑷根据线索安排肺功能、诱导痰细胞学、呼出气一氧化氮监测等初步筛查；⑸必要时进一步做鼻窦CT、胸部CT、食管酸碱度监测或支气管镜检查等针对性检查。以夜间咳嗽为主患者，应优先考虑咳嗽变异性哮喘。如伴随鼻塞、流涕、喷嚏、鼻后滴漏感或咽后黏液附着感等典型表现，需注意上气道咳嗽综合征。若存在反酸、嗳气、胸骨后烧灼感等消化道症状，或咳嗽程度与进食时间呈显著相关性时，则应考虑胃食管反流性咳嗽^［7］。如咳嗽伴咯血或血痰时，应通过影像学检查重点排查肺结核、支气管扩张症以及恶性肿瘤等器质性病变。具有过敏性疾病既往史或家族遗传倾向的患者，在诊断时应关注变应性鼻炎及支气管哮喘引发的慢性咳嗽。对具有特殊职业暴露史的患者群体，需注意职业性咳嗽的可能。而对于经济受限患者或基层就诊人群，建议由首诊医师基于病史采集与症状特征开展经验性治疗；若无效则建立双向转诊机制，确保及时完成进一步检查与确诊。

2 检查方法

2.1　影像学检查

X线胸片作为慢性咳嗽的常规筛查手段，若显示明显异常，则根据异常征象选择针对性后续检查；如未发现明显异常，则启动标准慢性咳嗽病因诊断流程。对于经既往多项临床检查仍未能明确病因诊断或经规范抗感染治疗后无明显疗效，以及存在支气管扩张症、支气管肺癌或气道异物等需鉴别诊断的罕见病因的慢性咳嗽患者，推荐实施胸部CT影像学检查以进一步评估病情^［7］。若临床疑诊支气管结石、复发性多软骨炎、支气管异物及早期间质性肺疾病等罕见慢性咳嗽病因，需注意X线胸片对此类疾病的识别具有局限性。针对此类情况，建议完善胸部CT检查，并根据需要进一步行高分辨率CT扫描以提高诊断精确性。临床疑诊鼻窦炎时，首选鼻窦CT检查^［8］。影像学检查有无创、可及性好及患者配合度高等优势，但因胸部X线或CT均存在辐射暴露且经济成本高，慢性咳嗽患者应避免短期内反复进行。

2.2　外周血常规检查

外周血常规检查不仅能排除感染所致咳嗽，还能提示变应性相关疾病。外周血嗜酸性粒细胞计数异常升高（>300个/μL）常提示变应性疾病存在的可能性^［9］，血嗜酸性粒细胞计数在哮喘诊断和炎症表型的识别方面具有重要意义。有研究^［10］提示，当以血嗜酸性粒细胞计数≥0.3×10⁹/L作为2型炎症标准时，重度哮喘患者中有38.4%呈现嗜酸性粒细胞表型，如果进一步采用痰嗜酸性粒细胞百分比≥2.5%的标准，重度哮喘患者中识别出嗜酸性粒细胞表型占比将上升至76.8%。这意味着，通过调整检测方法，可提高检测准确性。若外周血嗜酸性粒细胞计数显著升高（>0.5×10⁹/L），则应高度警惕寄生虫感染、嗜酸性粒细胞性肺炎或嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）等病理状态的存在^［11-13］。血常规检查具有操作快速、成本低廉、可提示感染或过敏方向等优势，在临床诊断中应用广泛。然而，由于其非特异性较强且易受多种因素干扰，该检查在慢性咳嗽诊断中仅能提供初步线索，仍需结合病史、肺功能、影像学检查、诱导痰细胞学检测及其他生物标志物等进一步检查以明确病因。

2.3　肺功能检查

肺通气功能测定与支气管激发试验在慢性咳嗽的病因鉴别中具有重要价值，推荐纳入常规评估流程。支气管激发试验作为咳嗽变异性哮喘诊断“金标准”，在基层医疗机构的推广仍面临诸多现实困难，如设备配置不足、专业操作人员缺乏以及存在支气管痉挛风险等问题。对于无法开展支气管激发试验的医疗机构，可考虑实施呼气峰流量变异率监测或支气管舒张试验等替代性筛查手段，但其诊断敏感度相对有限，在结果判读时需结合其他临床指标进行综合评估。

2.4　诱导痰细胞学检查

诱导痰细胞学检查可通过无创的方式评估气道炎症状况，在慢性咳嗽诊治中具有重要价值。深入研究患者痰细胞学的差异及特征，有助于推进个体化治疗并提升临床疗效。该技术采用高渗盐水雾化诱导排痰，操作相对安全，且患者在检查过程中通常能较好配合检查^［14］。尽管目前诱导痰细胞学检查技术的操作标准化流程尚待完善，且检测过程较为耗时，但其对2型炎症的识别具有显著临床价值与精准指导作用，仍建议将其纳入慢性咳嗽诊疗规范的主要诊断方法^［1］。诱导痰细胞学检查不仅能识别嗜酸性粒细胞性气道炎症等病理特征，更为糖皮质激素的个体化应用提供可靠依据^［15］。痰嗜酸性粒细胞增高不仅是诊断嗜酸性粒细胞性支气管炎（Eosinophilic bronchitis，EB）的重要依据，同时也为CVA诊断提供了参考^［16］。

2.5　呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测

FeNO检测作为一项临床广泛应用的无创气道炎症评估技术，已成为气道炎症性疾病筛查体系中的重要组成部分。该技术通过定量分析呼出气体中一氧化氮浓度变化，可灵敏反映气道嗜酸性粒细胞活化状态。当FeNO水平异常升高时，往往提示存在以嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性气道炎症反应，临床研究显示，该生物标志物能够有效预测糖皮质激素在慢性咳嗽治疗中的疗效^［17］，能够为个体化治疗方案的选择提供实验依据。FeNO水平增高（≥32 ppb）提示成人嗜酸性粒细胞性气道炎症相关咳嗽（CVA或嗜酸性粒细胞性支气管炎）可能性大，对激素治疗反应良好^［17］。但该检查结果易受吸烟、药物、食物、环境、运动、不规范行为（如采样前呼气不完全、吸气动作不到位和采样过程漏气）等多种因素影响，因此FeNO水平正常不能完全排除2型炎症。

2.6　食管反流监测

胃食管反流性咳嗽的精准诊断需依赖食管反流监测技术，其中食管多通道阻抗-pH联合监测系统（Multichannel intraluminal impedance-pH monitoring，MII-pH）凭借其技术优势，已成为该领域的核心技术手段。传统24 h食管pH监测因仅能捕捉酸性反流信号，无法有效识别弱酸/弱碱等非酸性反流事件，目前已逐步退出临床首选项目^［18］。食管反流监测的诊断评估体系基于多项关键客观参数：食管酸暴露时间（Acid exposure time，AET）、pH值异常（<4）的出现频率、DeMeester评分、24 h反流事件的总计数以及单次反流持续最长时间。在这些指标中，AET和DeMeester评分在GERC的诊断中具有重要的参考意义。此外，临床评估还需要关注酸性与弱酸性反流事件共同构成的总反流负担。通过同步监测咳嗽症状与反流事件的时空关系，计算症状关联概率（Symptom association probability，SAP），能够帮助判断咳嗽与病理性反流之间的相关性，为临床诊断提供有力证据。目前多采用AET>6%和SAP≥95%判断病理性酸暴露以及其与咳嗽症状的相关性^［19］。需注意的是，即使AET≤6%仍不能完全排除GERC，部分患者虽未达到该阈值，但仍抗胃食管反流治疗有效，特别是AET在4%～6%者，可借助食管测压、胃食管反流问卷等工具辅助GERC的诊断^［1］。

由于MII-pH属于侵入性检查，操作耗时且成本较高，在临床推广中存在一定限制，因此，寻找更简便有效的无创诊断方法辅助诊断GERC具有重要意义。一项研究显示，在320例接受抑酸治疗的慢性咳嗽患者中，伴有胃灼热症状者的治疗有效率是无此症状者的2.7倍，表明胃灼热症状可能作为预测抑酸治疗反应的临床指标^［20］，胃食管反流问卷及试验性抗反流治疗因其无创、简便，已成为基层医疗机构临床常用的辅助诊断方法。

2.7　变应原皮试和血清IgE检查

变应原皮试和血清IgE检测可用于评估患者的过敏倾向及明确相关致敏原，对变应性鼻炎及变应性咳嗽等疾病的诊断具有参考价值。有研究^［21］指出，约60%～70%变异性哮喘和30%嗜酸性粒细胞性支气管炎患者伴有特应性体质。

2.8　支气管镜检查

对于经常规辅助检查未明确病因或经验性治疗反应欠佳的慢性咳嗽患者，可考虑行支气管镜检查以排除气道内病变或特殊病原体感染。需要注意的是，由于该项检查具有侵入性及成本较高，通常不建议其作为慢性咳嗽的初步筛查手段。

2.9　喉镜检查

功能性喉镜临床上常被用于评估声带功能障碍，喉高敏综合征主要表现为慢性咳嗽和声带功能障碍，Vertigan A E等^［22］研究发现67%病例在喉镜检查实施后出现诊断修正，这一发现有力佐证了声带功能障碍与肌紧张性发声障碍的诊疗实践中，单纯依赖临床症状难以实现精准诊断，而喉镜可视化技术的应用显著提升了临床判定的精确度。虽然该项检查对大多数患者来说耐受性良好^［23］，但因其具有侵入性，一般不用于初步筛查。

3 小结和展望

慢性咳嗽病因复杂且异质性强，其诊疗技术历经迭代革新，诊疗体系亦由经验性治疗向精准化医疗演进，优化诊断流程及针对性选择相关检查明确慢性咳嗽病因是有效缓解患者的身心创伤与经济压力的关键。针对慢性咳嗽诊断流程建议采用“分层递进”模式：⑴通过详细询问病史和体格检查初步筛查，排除药物可能性再完善胸片；⑵胸部X线排除肺部病变后，根据线索选择性完善肺功能、诱导痰细胞学检查、血常规及FeNO等初步筛查，予以针对性病因治疗；⑶如治疗效果欠佳，针对性选择完善鼻窦CT、食管反流监测、支气管镜检查或变应原测试等检查，并再次观察治疗效果以进一步验证诊断。避免盲目、重复检查，强调“定向-验证”路径。

常见病因的检测技术：⑴咳嗽变异性哮喘与嗜酸性粒细胞性支气管炎：两者均以嗜酸性粒细胞性气道炎症为核心。支气管激发试验阳性是诊断CVA的关键条件，而诱导痰细胞学检查（痰嗜酸性粒细胞比例≥2.5%）是诊断EB的必要条件，但其诊断在基层或无激发试验条件时，呼出气一氧化氮检测可作为嗜酸性气道炎症的有效初筛指标，联合肺通气功能可提高筛查效率；⑵上气道咳嗽综合征：主要依赖相关鼻、咽部体征及针对性治疗的反应，必要时可完善鼻窦影像学检查（首选鼻窦CT，可显示窦口及黏膜病变）和喉镜/鼻内镜等核心手段，可直观评估鼻咽部结构及分泌物情况；⑶胃食管反流性咳嗽：24 h食管pH-阻抗监测是目前最可靠的客观诊断方法，尤其适用于无典型反流症状或不完全响应经验性抗反流治疗的患者。上消化道内镜主要用于排除食管炎、Barrett食管等并发症，但阴性不能排除GERC；⑷变应性咳嗽：诊断强调过敏证据。变应原皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测用于识别特应性体质，结合诱导痰或FeNO（通常轻度升高但低于CVA/EB）及对抗组胺/糖皮质激素治疗的反应可辅助确诊；⑸其他及难治性咳嗽：对于上述流程评估后仍诊断不明者，高分辨率CT有助于发现支气管扩张、间质性肺病等细微结构异常；支气管镜适用于怀疑气道异物、腔内病变或弥漫性病变者；喉镜用于评估喉部感觉神经病变（如喉高反应性、反常声带运动）。

未来应依托多中心研究，建立适合我国人群的慢性咳嗽病因谱数据库及临床预测模型，推动FeNO、诱导痰细胞学等技术在基层医疗机构的标准化应用与结果互认。同时，探索新型生物标志物以进一步简化慢性咳嗽病因诊断的筛查流程，结合人工智能辅助的影像识别与肺功能报告解读，开发整合多维度数据的临床决策支持，实现从“经验性对症”到“表型驱动的精准治疗”的跨越，最终形成具有中国特色的慢性咳嗽个体化精准诊疗体系。

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基金资助

赣州市指导性科技计划项目(GZ2018ZSF112)