经皮耳迷走神经电刺激在神经退行性疾病中的应用：聚焦阿尔茨海默病与帕金森病

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in neurodegenerative diseases： focusing on Alzheimer's disease and Parkinson's disease

摘要

神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases， NDD）是一组因神经元和神经胶质细胞变性、死亡及功能丧失而导致的慢性进行性神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）、帕金森病（Parkinson's disease， PD）等。目前，该类疾病的发病机制尚不完全清楚，现有治疗方法仍难以阻止疾病进展。经皮耳迷走神经电刺激（Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation， taVNS）是一种安全、非侵入性的神经调控技术，与传统治疗方法相比具有不良反应少、耐受性好等优势。近年来，taVNS作为一种新兴的治疗方法，在神经退行性疾病治疗中的潜力逐渐受到关注。本文聚焦于AD和PD，就taVNS防治神经退行性疾病的可能机制和应用进行探讨，为临床上神经退行性疾病的治疗提供新思路。

Abstract

Neurodegenerative diseases （NDDs） are a group of chronic， progressive neurological disorders characterized by the degeneration， death， and functional loss of neurons and glial cells， with Alzheimer's disease （AD） and Parkinson's disease （PD） being the most common types. At present， due to an incomplete understanding of their pathogenesis， existing therapeutic strategies remain limited in their ability to halt disease progression. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation （taVNS） is a safe and non-invasive neuromodulation technique that offers advantages over traditional therapeutic approaches， including fewer side effects and better tolerability. In recent years， taVNS has garnered increasing attention as an emerging therapeutic approach for the treatment of neurodegenerative diseases. This review focuses on AD and PD， discussing the potential mechanisms and therapeutic applications of taVNS in the prevention and treatment of these disorders， with the aim of providing novel insights for clinical management.

关键词

经皮耳迷走神经电刺激 / 神经变性疾病 / 阿尔茨海默病 / 帕金森病 / 氧化应激 / 神经炎症

Key words

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation / Neurodegenerative diseases / Alzheimer's disease / Parkinson's disease / Oxidative stress / Neuroinflammation

神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases， NDD）是一类异质性的慢性中枢神经系统疾病，其特征是因神经元及其髓鞘结构与功能的逐渐丧失而引起的神经功能障碍，在老年人群体中呈现逐渐上升趋势，成为老年人死亡的主要原因^［1-2］。NDD是一类高度异质性的疾病谱系，根据临床特征、解剖分布或主要分子异常进行分类。不同亚型不仅表现出迥异的临床病程与病理表现，且对特定脑区具有高度选择性的损害倾向^［3］。按照临床表现，其可分为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）、帕金森病（Parkinson's disease， PD）、路易体痴呆、多系统萎缩、亨廷顿舞蹈症等。在NDD中，AD和PD作为认知障碍和运动障碍的最主要类型，给全球公共卫生体系带来了极其沉重的负担。AD约占所有痴呆病例的60%～80%，目前约有3 200万人受AD影响，预计到2050年AD的患病率将增加1倍，2030年其护理成本将超过2万亿美元^［4-5］。PD是全球第二大常见的神经退行性疾病，2019年全球患者已超过600万^［6］。因此，NDD所造成的疾病负担正日益演变为一项全球性的公共卫生挑战。

NDD发病机制复杂多样，常涉及多种病理过程的交互作用，主要包括：蛋白质异常聚集与错误折叠、神经炎症、氧化应激与线粒体功能障碍、遗传与表观遗传因素以及神经递质失衡等。蛋白质异常聚集与错误折叠是AD和PD共同的核心病理现象，且均通过串联神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及神经元凋亡等环节推动疾病进展，如AD中β-淀粉样蛋白（Beta-amyloid protein， Aβ）错误折叠形成斑块、tau蛋白过度磷酸化聚合成神经纤维缠结^［7］，PD中α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体^［8］。这些异常聚集物不仅会损害神经元结构与信号传导功能，还会激活中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞，引发神经炎症并释放肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）等炎症因子，进一步加剧神经细胞毒性^［9］。同时，蛋白质异常聚集会损伤神经元线粒体，导致ATP合成减少、增加活性氧（Reactive oxygen species，ROS）产生，引发氧化应激反应，破坏脂质、蛋白质和DNA完整性^［10-11］。当细胞遭受持续性的压力与损伤时，会启动内源性凋亡信号通路（表现为线粒体细胞色素c释放至胞浆，进而激活级联反应中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶），最终导致特定脑区神经元选择性丢失。在AD患者中，这一过程主要发生在皮质与海马区的胆碱能神经元，进而表现为认知功能衰退；而在PD患者中，受损的则是黑质致密部的多巴胺能神经元，其核心临床表现是运动功能障碍^［12-13］。目前临床治疗策略主要侧重于缓解症状与延缓病程，现有药物虽能在一定程度上改善病情，却无法阻止潜在的神经退行性病变进程，且常伴随不良反应。综上，当前仍缺乏能够逆转病情或有效恢复神经功能的根治性治疗手段。

经皮耳迷走神经电刺激（Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation， taVNS）作为一种非侵入性刺激技术，通过在外耳皮肤表面施加电刺激，激活分布于耳廓的迷走神经耳支（Auricular branch of the vagus nerve， ABVN）。该技术利用迷走神经这一重要的神经传导通路，自下而上地对大脑功能进行系统性调控^［14］。与传统侵入性迷走神经电刺激（Vagus nerve stimulation， VNS）相比，taVNS无创且具有安全性高、患者耐受性好、可家庭化操作等优势，已在神经精神系统疾病治疗中展现出良好前景^［15］。taVNS可通过神经调节、抗炎、抗氧化、神经递质调节和脑网络功能改善对NDD产生潜在的治疗作用^［16］。然而，其具体机制和长期疗效仍需进一步研究。因此，本文旨在AD和PD的背景下对taVNS的现有研究进行探讨，对其可能的作用机制及潜在治疗效果进行综述，为NDD的治疗提供了新的思路和方向。

1 经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）的原理和机制

迷走神经（Vagus nerve， VN）是人体中主要的副交感神经，属于自主神经系统的一部分，是由80%的无髓鞘感觉传入纤维和20%的有髓鞘传出纤维组成的混合神经^［17］。迷走神经是第Ⅹ对脑神经，自延髓发出后，经颈静脉孔出颅，沿颈部、胸部、腹部走行，沿途发出多个分支分布于咽、喉、心、肺、胃肠等器官^［18］。根据纤维成分与功能差异，迷走神经可分为特殊内脏传出纤维与副交感一般内脏传出纤维：前者起自延髓疑核，支配咽喉横纹肌，参与吞咽与发声；后者起自背侧运动核，通过释放乙酰胆碱作用于靶器官的毒蕈碱型受体（M受体），在心脏、肺部、消化系统等器官中发挥重要的副交感调节作用^［17］。其中，ABVN是VN在体表的唯一分支^［19］，其在耳廓的皮肤形成感受野，且主要分布于耳甲艇、耳甲腔及耳道后壁等区域。耳甲艇紧贴于耳廓后侧，可能是ABVN在身体表面分布的唯一区域，是taVNS的理想刺激点^［20］。ABVN细小而敏感，能够精准捕获并传导电刺激信号，进而有效调节迷走神经通路的活动。

VN常通过“脑-器官轴”实现多层级生理调控。在自主神经平衡方面，VN作为副交感神经主干部分，通过胆碱能递质抑制交感神经的过度激活，维持心率变异性及胃肠移行性复合运动，从而调节自主神经的平衡^［21］。在神经免疫调节上，α7烟碱型乙酰胆碱受体（alpha7 nicotinic acetylcholine receptor， α7nAChR）介导的胆碱能抗炎通路能够抑制核因子κB（Nuclear factor of activated B cells， NF-κB）信号，有效下调小胶质细胞中IL-1β、TNF-α的表达水平^［22］。孤束核作为初级整合中枢，在中枢整合功能中扮演重要角色。其通过臂旁核-杏仁核通路参与情绪编码过程，并经网状结构上行投射调节觉醒-睡眠周期^［23］。此外，迷走神经的神经可塑性表现为长时程增强依赖的突触重塑^［24］。这一过程涉及脑源性神经营养因子-TrkB信号级联，为NDD的干预提供了关键的分子靶点，在NDD的研究与治疗中具有重要意义。

目前，传统侵入性VNS、经颅磁刺激和聚焦超声（如磁波刀）等技术虽已开展了较多临床研究，但其推广应用仍面临显著局限。一方面，侵入性VNS需手术植入，极大地限制了其在AD等神经退行性疾病中的广泛应用；另一方面，这些技术普遍存在设备昂贵、操作专业性强以及部分患者存在禁忌证等问题。与之相比，taVNS因其安全性高、操作简便、患者耐受性好且潜在成本较低而备受关注^［25］。taVNS基于耳穴理论与神经解剖学，提供了一种比传统VNS更安全、易于使用且无创的替代方案^［26］。taVNS通过刺激耳部迷走神经分支，凭借“脑-器官轴”神经传导通路，在分子生物学层面发挥神经保护与修复作用，并通过调节脑网络功能状态，对神经系统进行全方位调控。随着研究的持续深入，taVNS有望为更多NDD的治疗提供新的方案。

2 经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的影响机制

2.1　经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）对阿尔茨海默病（AD）的影响机制

AD的核心病理改变包括Aβ沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结、神经炎症反应以及胆碱能系统功能障碍^［27］。taVNS可能通过以下机制干预这些病理过程。

2.1.1　调节胆碱能系统功能

在AD中，大脑内的胆碱能神经元严重受损，导致乙酰胆碱（ACh）合成与释放显著减少，破坏了正常的神经传递，引发认知功能障碍、记忆力减退等典型症状^［28］。研究显示，taVNS可能通过激活孤束核和蓝斑，进而影响基底前脑胆碱能神经元，增强胆碱能传递，促进神经可塑性^［25］。

2.1.2　抑制神经炎症

慢性神经炎症在AD病理发展中起关键作用。Aβ斑块和tau蛋白异常聚集可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎症因子^［29］。taVNS通过激活胆碱能抗炎通路，促进ACh释放，与免疫细胞上的α7nAChR结合，抑制NF-κB通路，从而减少IL-1β、TNF-α等炎症因子产生^［30］。研究证明，taVNS通过调节去甲肾上腺素能蓝斑系统，调控小胶质细胞与星形胶质细胞的活化状态，抑制炎症介质的释放，从而维持神经系统的稳态与功能平衡^［31］。

2.1.3　影响β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理

taVNS可能通过调控神经递质系统，改善大脑神经信息传递，进而减少Aβ沉积与tau蛋白异常磷酸化，从而延缓病情进展，改善患者的认知功能^［32］。

2.1.4　改善突触可塑性与脑网络功能

AD早期即出现突触丢失及神经网络连接异常，taVNS可能通过上调脑源性神经营养因子，调控突触相关基因表达，增强突触可塑性，从而改善认知功能障碍^［33］。

2.2　经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）对帕金森病（PD）的影响机制

PD的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性退变、α-突触核蛋白聚集形成路易小体，以及伴随的神经炎症反应。taVNS可能通过以下机制发挥作用。

2.2.1　调节多巴胺能系统

PD的核心病理是黑质纹状体多巴胺能通路功能障碍。动物实验表明，taVNS可保护小鼠的多巴胺能神经元，提高纹状体多巴胺水平^［34］。其机制可能在于激活蓝斑去甲肾上腺素能系统，通过该系统的投射间接促进多巴胺的合成与释放。侵入性VNS同样被证实对多巴胺系统具有保护作用^［35］。

2.2.2　抑制神经炎症

小胶质细胞持续激活所释放的炎症介质可加剧多巴胺能神经元损伤。taVNS可通过胆碱能抗炎通路抑制小胶质细胞活化，减少促炎因子释放，从而保护多巴胺能神经元^［36］。

2.2.3　影响α-突触核蛋白病理过程

α-突触核蛋白的异常聚集是PD的重要病理特征。目前尚无taVNS直接影响α-突触核蛋白聚集的临床证据。动物研究提示，迷走神经刺激可能调节自噬或清除途径，但尚未在PD患者中得到证实^［37］。

2.2.4　改善非运动症状

PD患者除运动症状外，常伴有抑郁、焦虑、认知障碍等非运动症状。研究表明，taVNS可通过调节去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质，对上述非运动症状具有潜在改善作用^［38-39］。然而，目前尚缺乏taVNS对PD核心运动症状（如震颤、肌强直、运动迟缓）改善作用的高质量临床证据，这一领域仍需要进一步探索。

3 经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中的临床应用

3.1　经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）在阿尔茨海默病（AD）中的应用

AD是一种以进行性认知功能衰退和记忆力下降为主要临床特征的神经退行性疾病，其病程通常经历一个前驱阶段，即轻度认知障碍（Mild cognitive impairment， MCI），这一阶段被认为是干预认知衰退的关键窗口期。taVNS对MCI患者认知功能的改善作用已在随机对照试验中得到初步证实（表1）。一项双盲随机对照试验显示，taVNS干预后可改善MCI患者蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）评分、听觉词语学习测验、波士顿命名测试等多项认知指标，仅出现轻微可逆不良反应，证实其临床应用的安全性与有效性^［40］。目前正在进行的迷走神经刺激应用于轻度认知障碍的研究，将进一步评估taVNS在40名参与者中的安全性与可行性，为AD的早期干预提供更多循证依据^［41］。Murphy A J等^［42］对MCI患者的研究则从机制层面提供了支撑，通过功能磁共振成像发现，taVNS可增强海马-前额叶功能连接，提升语义网络效率，且这种神经影像学改变与MoCA-B评分改善呈正相关。针对目前试验存在的样本量小、干预时长不一、缺乏生物标志物等局限性，未来应开展大样本、多中心的随机对照试验以阐明taVNS干预AD的具体机制并验证其疗效。

3.2　经皮耳迷走神经电刺激（taVNS）在帕金森病（PD）中的应用

PD是全球第二常见的NDD，以黑质多巴胺能神经元变性坏死为核心病理特征，主要临床表现为运动症状（震颤、肌强直、运动迟缓、步态异常）和非运动症状（认知障碍、情绪异常、睡眠障碍等）。现有临床证据^［43-47］表明，以耳甲艇为靶点的taVNS治疗在改善帕金森病患者的运动功能、缓解焦虑情绪及优化脑功能网络方面具有潜在疗效，且治疗方案具有一定的安全性与可行性（表2）。

在PD中，taVNS的临床转化较为成熟，有效性与安全性已得到高质量研究证实。2025年一项纳入12项研究（共287例受试者）的系统综述显示，非侵入性VNS可改善PD患者的步态特征，包括步长、步速及步态灵活性等参数，安全性良好、患者耐受性佳^［48］。Shan J等^［49］通过纳入6项随机对照试验（共176例PD患者）开展的Meta分析显示，taVNS在服药期间可改善运动功能［SMD=-0.48，95%CI（-0.93～-0.04）］和步态参数［SMD=-0.48，95%CI（-0.85～-0.10）］，未见明确不良事件。Abouelmagd M E等^［50］研究发现，taVNS的不良反应以轻微、一过性为主，未见与刺激参数直接相关的严重不良事件。

4 安全性评估

taVNS是一种安全且耐受性良好的治疗方式。与传统治疗方法相比，不良反应更少，且患者表现出良好的耐受性和依从性。为提升taVNS治疗安全性，研究者正在持续优化其刺激参数。有研究^［51］发现，在频率0.5～120 Hz、脉宽0.02～1 ms、刺激强度0.2～6 mA的条件下，不良反应发生率较低。刺激强度的调整常根据患者的痛觉阈值进行个体化调整。对于无法提供即时反馈的意识障碍患者，可将初始刺激电流设定为感知阈值的2倍，再逐步下调至可感知的最小强度作为治疗剂量。

然而，taVNS仍可能出现轻微不良反应，主要包括刺激部位的疼痛、红肿或瘙痒，少数患者可能出现恶心、呕吐、头痛、心悸、面部下垂、头晕、声音嘶哑及鼻咽炎等症状^［52］。目前尚无研究明确表明刺激参数与不良反应发生直接相关，这可能是未来研究的重点之一。阐明不良反应与刺激参数之间的关系，对于理解疾病进展和优化治疗方案具有重要意义。

5 小结与展望

taVNS作为一种新兴的非侵入性神经调控技术，在AD和PD的治疗中展现出潜在价值。现有临床研究提示，taVNS可能改善AD患者的认知功能和PD患者的运动及非运动症状，且安全性良好。其作用机制可能涉及胆碱能调节、抗炎、神经营养支持等多个方面，但多数机制仍主要来自动物实验或侵入性VNS研究的推测，尚缺乏高质量的临床验证。目前，taVNS在NDD的治疗中仍存在许多未知领域。未来需要开展更多大样本、多中心、随机对照试验，明确最佳刺激参数和长期疗效，并结合生物标志物阐明其作用机制。同时，taVNS的个体化治疗方案、与其他治疗手段的联合应用，以及长期安全性也值得深入探索。随着研究深入和技术完善，相信其在未来能够为NDD患者提供更好的治疗选择。

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