皮肤疣的免疫疗法进展

Advances in immunotherapy for cutaneous warts

摘要

皮肤疣是由人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染引起的良性增生性疾病，其流行病学特征因病毒型别不同而呈现多样化的临床表现。HPV通过复杂机制逃避宿主免疫监视，使其能在宿主免疫监视下长期存在。目前临床上针对HPV感染及其相关病变的传统治疗方法因存在较高的复发率和显著的不良反应，在临床应用中面临较大挑战，亟需发展基于免疫调节或病毒靶向的新型治疗策略。近年来，免疫治疗在皮肤疣治疗中取得显著进展。本文旨在综述皮肤疣免疫治疗的最新进展，重点阐述局部免疫调节疗法、系统性免疫激活疗法和预防性主动免疫治疗的作用机制、临床证据，并对比其疗效。同时结合国内外研究及指南推荐，探讨个体化免疫治疗策略的优化方向。

Abstract

Cutaneous warts are benign hyperplastic diseases caused by human papillomavirus （HPV） infection， and their epidemiological characteristics present diverse clinical manifestations due to different virus types. HPV evades host immune surveillance through complex mechanisms， allowing it to persist in the host for a long time under immune surveillance. Currently， traditional treatment methods for HPV infection and related lesions in clinical practice face significant challenges due to high recurrence rates and significant adverse reactions， and there is an urgent need to develop new treatment strategies based on immune regulation or virus targeting. In recent years， immunotherapy has made significant progress in the treatment of cutaneous warts. This article aims to review the latest progress in immunotherapy for cutaneous warts， focusing on the mechanisms of action， clinical evidence， and efficacy comparisons of local immune modulation therapy， systemic immune activation therapy， and preventive active immunotherapy. At the same time， based on domestic and international research and guideline recommendations， it explores the optimization direction of individualized immunotherapy strategies.

关键词

皮肤疣 / 人乳头瘤病毒 / 免疫疗法 / 免疫逃逸

Key words

Cutaneous warts / Human papillomavirus / Immunotherapy / Immune escape

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一种双链DNA病毒，迄今为止已发现350多种病毒类型，根据其致癌风险大致分为高风险型和低风险型。皮肤疣是由HPV通过受损的上皮屏障侵入并感染基底层角质形成细胞所引起的表皮多形性增生性损害，临床分型包括寻常疣、扁平疣和足跖疣^［1-2］。研究表明，目前临床上常见的局部治疗方法（如冷冻、水杨酸、外用细胞毒药物等）中，具有高质量循证依据支持的确切疗法较为匮乏，多数疗法的疗效尚缺乏充分证据^［3-4］。顽固性皮肤疣和皮肤疣的复发给皮肤科从业人员带来挑战，这需要我们寻找到替代治疗方法^［5］。

在皮肤疣治疗中，鉴于免疫系统在HPV从感染到发病的过程中起关键作用，因此通过调控免疫系统来实现对HPV的靶向清除，在理论上具有可行性^［6］。免疫疗法主要适用于以下4类临床难治性病例：⑴传统治疗无效的顽固性疣；⑵愈后反复发作的复发性疣；⑶病灶分布广泛的泛发性疣；⑷特殊解剖部位（如掌跖区域）的疣体^［7］。目前临床常用的免疫治疗方式多种多样，尽管这些疗法的具体作用机制存在差异，但其核心均依赖于增强细胞免疫反应以实现疣体清除。然而，现有疗法存在两大局限性：⑴疗效个体差异显著；⑵安全风险不容忽视^［6，8］。本文就各类免疫疗法在临床中的应用进展进行综述，以期为临床处理顽固性皮肤疣时选择合理的免疫治疗方案提供参考。

1 HPV感染与免疫

1.1　流行病学

皮肤疣可发生在任何年龄，但婴幼儿少见。据估计，人群中皮肤疣总体患病率为7%~12%，而性活跃人群中50%~80%可携带HPV^［9］。当感染HPV时，患者通常会出现3种情况，第一种是机体清除感染并产生对特定HPV类型的免疫力，第二种是潜伏感染，第三种是出现皮肤疣^［10］。研究表明，HPV1、HPV2、HPV4、HPV10、HPV27和HPV57是导致皮肤疣的最常见类型^［11］。不同HPV亚型与皮肤疣的临床特征存在明确关联性：HPV2多见于寻常疣，尤其好发于12岁以上男性患者；HPV27常见于跖疣，在12岁以上、病程较长的患者中检出率更高；HPV57多与慢性、病程迁延的疣体相关；HPV1则以12岁以下儿童的跖疣多见，且此类疣体通常病程较短^［12］。大多数HPV感染是一过性的。在免疫功能正常的个体中，约70%～90%的感染可在1～2年内被机体免疫系统自行清除，不产生任何临床症状或病变。只有少数感染会发展为持续性感染（通常定义为感染持续超过1～2年）。持续性感染可导致疣体长期存在、反复发作^［1］。

1.2　HPV感染与细胞免疫

与许多其他病毒感染不同，HPV具有极强的免疫逃逸能力，体液免疫几乎无法有效清除已建立的感染。因此有效的细胞免疫应答是实现病毒清除、防止持续感染和病变进展的核心机制。机体自然清除HPV感染的过程，主要由细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞驱动^［13］。

病毒感染后，表皮中的朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）会首先摄取病毒抗原，并将其呈递给T细胞，从而激活特异性免疫应答。与此同时，抗原提呈细胞可进一步激活角质形成细胞，促使其释放多种细胞因子。这些细胞因子能够促进中性粒细胞和单核细胞迁移、辅助性T细胞活化与迁移、B细胞成熟以及提高自然杀伤细胞活性。此外，角质形成细胞释放的肿瘤坏死因子α还能增强T细胞对感染细胞的识别能力，进而帮助T细胞精准清除受病毒感染的细胞^［14］。

1.3　HPV的免疫逃逸机制

HPV具有多重精密的免疫逃逸机制，核心围绕规避先天免疫识别、干扰免疫信号传导及阻碍抗原呈递等展开：其感染和增殖严格局限于角质形成细胞内，病毒复制与释放不依赖细胞裂解，避免触发炎症反应及免疫激活；同时，高危HPV会通过E6、E7等下调干扰素诱导基因表达，直接与干扰素信号通路组件相互作用，全面抑制Ⅰ型干扰素等促炎细胞因子分泌与功能，切断先天免疫向适应性免疫信号传导；在抗原呈递层面，HPV不仅通过E6、E7降低细胞表面E-钙黏蛋白水平以减少LC在病变部位的聚集，还通过E5干扰主要组织相容性复合体分子加工与细胞表面呈递，且其衣壳蛋白被LC摄取后无法激活LC，抑制其迁移、成熟及病毒抗原呈递；此外，病毒在浅表上皮细胞中产生并随细胞脱落，远离循环免疫细胞，加之无病毒血症的特性，进一步限制了抗原摄取、转运及呈递过程；这些机制最终帮助HPV成功逃避宿主免疫监视，为持续感染及潜在的疾病进展创造条件^［15-16］。

2 皮肤疣免疫治疗

2.1　局部免疫调节

2.1.1　咪喹莫特

作为一种免疫反应调节剂，咪喹莫特可以与免疫细胞上的Toll样受体结合，增强先天性和适应性免疫反应，增加了干扰素α、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的水平，从而产生强大的抗病毒和抗肿瘤作用^［17］。咪喹莫特作为局部免疫调节剂的临床应用价值已得到广泛验证，其优先适用于物理治疗不耐受或复发风险较高的患者，具有疗效明确、安全性良好以及无需频繁就诊的优势^［18］。

对于免疫抑制患者，现有研究提示其仍具潜在应用价值，Wang G H等^［19］曾报道1例系统性红斑狼疮合并顽固性及广泛性疣的病例，采用5%咪喹莫特联合局部温热疗法治疗8个月后，所有病灶完全清除，且随访无复发。Fuertes I等^［20］证实了咪喹莫特栓剂在治疗HIV感染者肛门HPV感染中的临床应用价值。值得注意的是，咪喹莫特具体应用条件需要结合患者免疫状态进行个体化评估。

尽管咪喹莫特局部治疗的耐受性普遍良好，但其免疫激活机制存在双重风险：一方面，过度释放的细胞因子可能打破免疫稳态；另一方面，免疫调节失衡可诱发或加重特定皮肤病理反应。临床观察显示，该药与多种自身免疫/炎症性皮肤病的发生或进展存在相关性，且随着其适应证应用范围扩大及新型给药途径开展，相关不良反应的发生风险亦随之上升^［17］。因此，临床医师应了解与咪喹莫特相关的这些潜在风险，定期随访对于发现治疗期间和治疗后的潜在风险至关重要。

2.1.2　光动力治疗

光动力治疗是一种兼具直接细胞毒性和免疫调节作用的双重机制治疗方法。其核心在于利用光敏剂、特定波长光源和组织氧的相互作用，选择性破坏HPV感染的异常增殖细胞，并激活抗病毒免疫应答^［21-22］。

传统光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）常因治疗过程中的疼痛不适，导致患者依从性降低，限制了其临床应用。作为新型治疗方案，日光光动力治疗（Daylight photodynamic therapy，DL-PDT）以自然日光为光源激活局部光敏剂，具有无需依赖专用光疗设备、患者耐受度高等特点。一项针对儿童面部扁平疣的随机对照试验显示，DL-PDT的疣体完全清除率与传统PDT相当^［23］。另一项临床研究也表明，DL-PDT治疗皮肤疣时展现出良好的治疗潜力^［24］。然而，在甲周疣等特殊部位疣体的治疗中，一项对比研究发现，DL-PDT的疗效显著弱于传统PDT^［25］。这一疗效差异提示：DL-PDT的光源穿透深度有限，而甲周疣、跖疣等部位的疣体常伴随角质层增厚或解剖结构特殊，可能导致光敏剂激活不足，进而影响治疗效果。此外，当前DL-PDT治疗皮肤疣的临床证据仍存在局限性——高质量研究数量较少，且缺乏针对不同疣体类型、不同部位的分层分析，其疗效稳定性与适用范围需进一步研究。

2.1.3　温热疗法

温热疗法是利用热疗装置产生热能，对病灶进行局部治疗的技术^［26］。在热疗过程中，热量可使局部血流增加、细胞新陈代谢增强，从而改变病灶微环境。这种微环境的改变可进一步刺激免疫系统，当温度达到42～45 ℃时，能有效促进LC迁移与成熟，增强其抗原呈递能力，并通过激活特异性细胞免疫反应，清除感染HPV的角质形成细胞。此外，热疗还能促进细胞因子分泌、提高细胞膜通透性，使免疫细胞更容易识别和攻击受感染或异常的细胞。该疗法目前已被纳入跖疣治疗指南^［27-28］。

多项研究对温热疗法与传统疗法治疗疣的疗效进行了比较分析，结果显示，温热疗法疗效与传统疗法疗效相当，且不良反应更轻微，提示其可能具有更优的患者依从性^［29-31］。

Han X等^［28］则首次证实不同HPV类型对温热疗法的敏感性存在差异，研究发现，HPV2、HPV27、HPV57感染患者对热疗反应更优。但另有研究^［32］显示，HPV2、HPV27、HPV57感染患者对水杨酸及冷冻治疗的应答欠佳。而HPV5、HPV27感染则更易出现治疗抵抗^［33］。尽管免疫治疗的适应证包含难治性疣，但其疗效与HPV类型的关联性尚待进一步研究证实。

2.2　系统性免疫激活

2.2.1　自体疣包埋

自体疣包埋是一种新的微创治疗方法，适用于顽固性皮肤疣。该疗法通过在免疫系统可能发生强烈激活的部位引入更高剂量的相同抗原，进一步激活细胞免疫，从而消除局部和远端的疣体，并诱导长期免疫，进而有效减少复发。

作为一种新兴的免疫疗法，自体疣包埋的有效性已得到部分临床研究的初步证实^［34-35］。另有研究^［36］显示，该疗法具有广谱适用性，其疗效不受疣体类型、初始数量及大小等因素的显著影响；而病程长短是影响治疗预后的独立因素，病程超过2年的患者，疣体完全清除率显著降低。此外，结合现有研究结果可见，自体疣包埋治疗的复发风险极低，但该结论尚缺乏充足的临床研究数据支持。未来仍需开展大样本、长期随访的高质量临床研究，进一步验证其疗效、安全性及长期预后，为该疗法的临床推广应用提供更充分的循证依据。

2.2.2　麻腮风三联疫苗（MMR疫苗）

皮肤疣的病灶内注射治疗是通过将药物直接注入疣体基底部或真皮层，诱导局部免疫反应或直接破坏病毒感染细胞的一种靶向治疗方法。近年来，为了进一步减轻注射疼痛，开发了一些新的方法，比如微穿刺法、微针笔、激光辅助药物输送、无针气动注射等^［37］。

病灶内注射MMR疫苗通过刺激细胞免疫和体液免疫，加速免疫系统对HPV病毒和病毒感染细胞清除^［38］。这利用了免疫系统识别先前致敏的某些病毒、细菌和真菌抗原的能力，诱导了Ⅳ型迟发型超敏反应^［6，39］。

Abusaria R等^［40］开展的随机对照试验为MMR疫苗治疗难治性疣提供了高级别循证证据，86%的病例都获得了显著疗效。而Varghese A等^［41］报道的1例慢性掌跖合并甲周疣病例揭示了免疫治疗的复杂性：该患者经历多次传统治疗失败后，接受MMR疫苗注射虽未见即时改善，但在停药3个月后疣体自发完全消退，随访24个月未见复发，仅遗留轻度炎症后色素沉着。此现象提示2个关键问题：⑴MMR疫苗效应窗口期需要进一步明确；⑵皮肤疣存在自然消退现象，需要区分药物真实疗效与自发缓解。综合现有证据，MMR疫苗可作为对传统治疗抵抗的患者的优先选择，但需要警惕过度解读延迟效应与自然病程的混杂影响。

此外，Nofal A A等^［42］开展了一项非随机对照研究，系统评估了三联病灶内免疫疗法［纯化蛋白衍生物结核菌素（Purified protein derivative，PPD）、念珠菌抗原及MMR疫苗］对比单药方案治疗多发性顽固性疣的临床价值，结果显示，三联疗法组的完全清除率显著高于PPD单药组和MMR单药组。但这种非随机设计及样本量限制可能导致Ⅱ类错误，使其无法准确捕捉微小疗效差异。后续需通过更大样本量的随机对照研究，进一步明确三联疗法在免疫治疗中的定位。

2.2.3　分枝杆菌疫苗（MIP疫苗）

MIP疫苗是一种免疫调节疫苗，已被发现其在病灶内注射时可诱导强烈的促炎反应。该疫苗能够同时激活人体的先天免疫和获得性免疫：通过诱导Th1和Th17免疫反应、抑制Th2途径，并激活巨噬细胞和树突状细胞，从而全面增强机体的免疫防御能力。MIP疫苗不良反应较为轻微，主要表现为局部红斑、肿胀，极少出现发热或其他全身反应^［43］。

Mohta A等^［44］开展的一项随机单盲试验结果显示，结核菌素组中有52.17%的患者实现了所有疣体的完全清除，而MIP疫苗组的完全清除率为62.75%。Das N等^［45］比较了皮内注射MIP与PPD的疗效，结果显示，在减少疣体数量、缩小疣体、诱导完全缓解及加速消退方面，MIP均显著优于PPD。然而，该研究也指出，MIP疫苗组的不良反应（包括溃疡、疼痛、结节和瘢痕等）发生率显著高于PPD组。一项对比纯化蛋白衍生物、MMR疫苗和MIP疫苗的研究表明，尽管各组总体有效性差异无统计学意义，但接受MIP或MMR疫苗的治疗组疣体消退速度均快于PPD组^［46］。

2.3　预防性主动免疫

2.3.1　人乳头瘤状病毒疫苗

目前，有3种由L1病毒样颗粒（L1 protein virus-like particles，L1-VLPs）组成的疫苗获得了许可。它们分别是针对HPV16和HPV18的Cervarix；针对HPV6、HPV11、HPV16和HPV18的Gardasil以及针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58的Gardasil-9^［47］。病毒样颗粒疫苗的主要作用机制是诱导产生中和抗体，从而预防病毒的初次感染。因此，对于已广泛存在的HPV感染，这类预防性疫苗并不推荐用于治疗。针对已发生的感染，需要的是以HPV E6和E7蛋白为靶点的治疗性疫苗^［48］。此外，既往研究显示，HPV的L2蛋白因具有型别共同表位，可诱导产生广泛交叉中和抗体，已成为未来预防性疫苗研发的重要候选靶点^［49］。且L2蛋白不仅能诱导中和抗体，还可通过MHC分子呈递抗原肽，激活特异性T细胞免疫，因此同时也是HPV治疗性疫苗的优质潜在靶点，具有研发前景^［50］。

3 小结与展望

皮肤疣是HPV感染引起的常见皮肤病变。传统治疗手段虽能快速去除疣体，但复发率高且伴随疼痛、瘢痕等不良反应。免疫疗法通过多维度调控宿主免疫反应，为根治皮肤疣提供了新方式。免疫疗法在皮肤疣治疗中展现出突破性潜力，通过靶向调控宿主免疫应答，为对传统疗法抵抗的顽固性、复发性及广泛性疣体提供了创新解决方案。免疫疗法不仅对免疫系统正常的患者有显著的治疗效果，同时对于免疫系统受抑制的患者，仍可通过联合治疗等方式产生良好的治疗效果。

随着免疫学的不断发展，个体化、高效低复发的免疫治疗策略有望为皮肤疣患者带来更优的临床获益。未来研究应聚焦于多个关键方向，如开发靶向HPV E6/E7抗原的治疗性疫苗、探索联合免疫治疗模式的协同增效作用、利用生物标志物识别顽固性疣，以及开展针对儿童、孕妇及免疫抑制人群的优化治疗方案研究。这些都是推动免疫疗法从替代方案向一线标准治疗转化的研究方向。为实现这一目标，亟需开展更多高质量、多中心、随机对照临床试验，以系统验证各类免疫疗法的长期有效性与安全性。

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