贝伐珠单抗致可逆性后部脑病综合征1例

关键词

贝伐珠单抗 / 神经毒性 / 可逆性后部脑病综合征 / 高血压

贝伐珠单抗在临床上通常与化疗、免疫治疗联合用于多种肿瘤治疗^［1］。使用过程中患者可能出现高血压、脑血管意外、可逆性后部脑病综合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）等神经毒性相关不良反应^［2-3］。

PRES是（亚）急性发作的神经系统疾病，临床表现头痛、视力异常、意识障碍、癫痫发作等，常伴随血压升高或高血压急症^［4-7］。PRES常见于高血压病、子痫前期等情况，也可由肿瘤相关药物引发，贝伐珠单抗是报告相关病例较多的药物之一^［8-9］。本文报告1例晚期肺腺癌采用贝伐珠单抗联合化疗后出现PRES，旨在提高临床医师对该药物神经毒性的认识，为诊疗提供参考。

1 临床资料

患者，女，51岁，因“头痛、呕吐1 d，加重伴意识障碍半天”于2025年2月26日入院。既往高血压病史10余年［最高180/100 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）］，规律服苯磺酸氨氯地平片5 mg，每天1次，居家血压控制在130/90 mmHg左右；肺源性心脏病病史8月余，伴左右心房增大、右室轻度增大、肺动脉高压；有剖宫产手术史，无传染病、输血及药物过敏史。入院体检：体温36.4 ℃，心率85 次/min，呼吸16 次/min，血压137/88 mmHg。神志模糊、嗜睡、言语欠清、反应迟钝，查体欠合作；双眼视力、视野及眼球运动检查不配合，无明显眼震，双侧瞳孔直径1.5 mm、对光反射灵敏；双侧额纹等深对称，鼻唇沟对称，眼睑闭合正常；四肢无肌肉萎缩或肥大，肌张力正常，无自主抖动；感觉检查欠合作，腱反射减弱，颈稍抵抗，克氏征、布氏征阴性。

2024年6月被诊断为右肺腺癌（cT₄N₂M_1a ⅣA期），基因检测示RET融合基因突变，因经济原因未用RET抑制剂。2024年7月至12月行6个周期培美曲塞0.6 g（500 mg/m²，每3周1次）联合卡铂400 mg（AUC=5）化疗，同步贝伐珠单抗500 mg靶向治疗（7.5 mg/kg，每3周1次，低于推荐剂量15 mg/kg，每3周1次）。治疗期间肿瘤评估达到最佳部分缓解，2025年1月14日复查示肿瘤原发灶局部进展，评估为疾病进展，遂更换二线治疗，给予普拉替尼（400 mg，每天1次）至本次发病。2025年2月25日下午，患者突发呕吐5～6次伴头痛，急诊科就诊时收缩压超200 mmHg，经乌拉地尔、硝普纳静脉泵入降压后，血压维持在175/100 mmHg左右，给予留院观察。夜间头晕、头痛加剧，头颅CT平扫未见异常。2月26日早晨突发意识障碍、反应迟钝、嗜睡，血压再次超200/100 mmHg，头颅CT示双侧大脑皮层广泛增厚、脑沟变浅，左侧半卵圆中心陈旧性脑梗死；颅脑CTA+CTV未见异常，诊断为脑水肿后收治。

入院后完善头颅MRI，示双侧脑室脑白质对称性异常信号（T2WIFLAIR高信号），考虑为药物相关性脑白质病变，给予脱水降颅压、补液治疗后，2月27日患者意识恢复并病情好转。复查胸部CT见原发灶及淋巴结较治疗前缩小，但血压仍偏高，经调整降压方案（最终为沙库巴曲缬沙坦200 mg+硝苯地平控释片30 mg+氢氯噻嗪25 mg+琥珀酸美托洛尔47.5 mg，每天1次），血压稳定在160/100 mmHg，症状好转后患者出院。出院后规律服降压药，3周后随访血压为140/90 mmHg，无头晕、头痛、呕吐等不适，复查头颅MRI示水肿较前吸收。

2 讨论

2.1　贝伐珠单抗与PRES的关联性

PRES多伴血压升高或高血压急症，本病例表现为头痛、呕吐、意识障碍及高血压危象。本病例用贝伐珠单抗联合化疗6个周期后2月余，无诱因出现头痛、呕吐，血压升至200/100 mmHg左右，随后意识障碍，头颅MRI示脑白质对称性异常信号，结合病史诊断为药物相关性脑白质病变，符合PRES。患者有高血压病史，但控制良好，发病无血压升高诱因，排除高血压控制不佳导致PRES。服用普拉替尼虽有22%高血压发生率，但无相关PRES报告，进行Naranjo评分评估，结果显示总分为0，对应因果性评级为“怀疑”，提示该药物与不良反应的关联可能性较低^［10］。因此，暂不考虑普拉替尼为本病例不良反应的主要致病因素。而贝伐珠单抗已有多个相关PRES病例报告，且本病例PRES发生于贝伐珠单抗末次用药后约9周，与Tlemsani C等^［11］研究中抗血管内皮生长因子（Vascularendothelial growth factor，VEGF）治疗后中位发病时间（9.5周）基本一致，停药后经对症治疗症状及影像学表现明显改善；无再挑战情况，排除高血压控制不佳等其他明确诱因。Naranjo评分评估，结果显示总分为3，对应因果性评级为“可能”，因此考虑血压升高及PRES与贝伐珠单抗使用相关。

VEGF已被确定为诱导肿瘤血管生成的关键因子。VEGF还具有增强血管及间皮通透性、促使血管有效舒张的作用。贝伐珠单抗抑制VEGF与受体结合，可能干扰血管舒张调节机制，增加血管张力致血压升高^［12］。Ranpura V等^［13］研究显示，21%～27%患者用贝伐珠单抗后血压升高，高级别高血压风险显著增加（RR=5.28，95%CI：4.15～6.71，P<0.001），虽高血压危象差异无统计学意义，但有风险增加趋势（RR=3.16，95%CI：0.91～10.90）；高剂量贝伐珠单抗（5.0 mg/kg，每周1次）与3级以上高血压风险显著增加相关（OR=5.39，95%CI：3.68～7.90，P<0.001）。但国家药品监督管理局推荐贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者的使用剂量为15 mg/kg，每3周1次^［14］。

结合贝伐珠单抗的药理特性，其与PRES的关联可通过以下路径解释：长期高血压会导致血管内皮功能受损，而贝伐珠单抗通过抑制VEGF/NO通路，进一步干扰脑血管自我调节机制，加剧血压波动；两者叠加后，脑血管更易出现高灌注或局灶缺血，最终诱发PRES。虽有相关研究^［15-16］支持如高血压激活脑血管自动调节系统致血管过度收缩、精氨酸加压素（Arginine vasopressin，AVP）分泌过多致内皮功能障碍等，但在贝伐珠单抗相关病例中并非主要机制。

2.2　治疗策略与预后

贝伐珠单抗相关PRES的治疗目前以对症支持治疗为主，包括脱水降颅压、控制血压等。既往贝伐珠单抗相关PRES病例多集中于结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤类型，而本病例为RET融合阳性的肺腺癌患者，且合并长期高血压及肺源性心脏病，属于临床少见的特殊人群。更值得关注的是，本病例使用的贝伐珠单抗剂量为7.5 mg/kg（低于推荐剂量15 mg/kg），且基线高血压控制良好，仍发生了PRES，这与既往多数病例采用推荐剂量的情况存在明显差异。本病例进一步证实，即使在低剂量贝伐珠单抗及良好控制的基础高血压情况下，仍可能发生PRES，这提示在国内临床实践中需要特别警惕，可为贝伐珠单抗的安全使用提供参考。

综上所述，使用贝伐珠单抗时，以下人群应特别警惕PRES风险：⑴长期高血压患者，尤其是合并血管内皮功能损伤的人群；⑵既往有脑血管病史者；⑶合并肺心病、肺动脉高压等基础疾病者；⑷RET融合阳性等特殊亚型肿瘤患者。

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基金资助

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ211513)