类风湿性关节炎中破骨细胞乳酸堆积的调控机制研究进展

Research progress on the regulation of lactate accumulation in osteoclasts from rheumatoid arthritis

摘要

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种可累及多关节的慢性系统性自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎、血管翳形成为核心病理特征，最终造成关节软骨与骨炎症性破坏。该病不仅可导致患者关节畸形、残疾，还会引发心血管疾病等关节外并发症，显著增加死亡率并严重影响患者生活质量。目前RA的传统治疗策略多依赖于非甾体类抗炎药物控制滑膜组织炎症，但往往忽视了破骨细胞在疾病进展中的核心作用及治疗潜力。破骨细胞是介导RA关节骨侵蚀与破坏的核心效应细胞，其代谢重编程对维持成骨-破骨平衡及调控骨吸收过程至关重要。本文重点关注病理状态下破骨细胞中能量代谢向无氧氧化转变这一核心特征，梳理了破骨细胞中无氧氧化代谢产物乳酸堆积的多重成因，阐述了乳酸堆积对破骨细胞分化和骨吸收功能的调控机制，并总结了靶向乳酸代谢在RA治疗中的独特优势与应用潜力，旨在为开发新的临床疗法提供理论依据。

Abstract

Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease that can affect multiple joints. Its core pathological features include chronic synovitis and pannus formation， ultimately leading to inflammatory destruction of articular cartilage and bone. The disease not only causes joint deformity and disability， but also triggers extra-articular complications such as cardiovascular diseases， significantly increasing mortality and severely impairing patients' quality of life. Conventional RA treatment strategies largely rely on non-steroidal anti-inflammatory drugs to control synovial tissue inflammation， often overlooking the pivotal role of osteoclasts in disease progression and their therapeutic potential. Osteoclasts serve as key effector cells mediating joint bone erosion and destruction in RA， and their metabolic reprogramming is crucial for maintaining osteoblast-osteoclast balance and regulating bone resorption. This review focuses on the shift of energy metabolism toward anaerobic oxidation in osteoclasts under pathological conditions. It systematically outlines the multiple causes of lactate accumulation resulting from anaerobic oxidation in osteoclasts， elaborates on the regulatory effects of lactate accumulation on osteoclast differentiation and bone resorption function， and further summarizes the unique advantages and application potential of targeting lactate metabolism in RA treatment. The aim is to provide a theoretical basis for the development of novel clinical therapies.

Graphical abstract

关键词

类风湿关节炎 / 破骨细胞 / 无氧氧化 / 乳酸堆积 / 代谢重编程 / 靶向治疗

Key words

Rheumatoid arthritis / Osteoclast / Anaerobic oxidation / Lactate accumulation / Metabolic reprogramming / Targeted therapy

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种可累及多关节的慢性系统性自身免疫性疾病，全球发病率约为0.5%，且女性患病风险显著高于男性^［1］。RA的病理特征包括免疫细胞浸润、滑膜内膜增生、血管翳形成以及关节软骨和骨损伤，其发病与年龄、性别、吸烟及遗传等因素密切相关。临床特征方面，RA主要表现为受累关节进行性对称性炎症，同时全身性炎症反应还可累及关节外的多个系统，其中心血管疾病是最主要的并发症之一，这也是导致RA患者死亡率增加的重要原因之一^［2］。若病情未能得到有效控制，患者最终可能面临残疾风险，疾病后期的高致残率不仅给患者带来沉重的经济负担，更严重影响了其日常生活质量^［3］。在中国，庞大患者基数、人口老龄化及疾病控制不佳的现状，更使得RA成为导致劳动力丧失、加剧医疗与照护压力的重要健康问题。

目前，RA的传统治疗仍以抑制炎症反应为核心，主要通过应用非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）及靶向TNF、 IL-6等炎症通路的生物制剂，抑制滑膜炎症反应、减少免疫细胞浸润与炎症因子释放，从而改善关节肿胀、疼痛等临床症状^［4］。然而，RA的疾病进展并非仅由滑膜组织炎症单一驱动，破骨与成骨之间的动态平衡同样发挥着重要作用。骨代谢的稳定依赖于成骨细胞的骨形成作用与破骨细胞的骨吸收作用之间的相互制衡，这种关系失衡会直接加剧骨损伤^［5］。其中，破骨细胞作为唯一具备骨吸收功能的核心效应细胞，负责降解骨基质中的矿物质和胶原，在RA骨损伤中起决定性作用^［6］。传统治疗常忽视破骨细胞在RA发病过程中的核心作用，导致即使炎症缓解后，骨侵蚀仍在进展，难以实现疾病的长期缓解与骨结构修复，使治疗存在局限性。近年来，破骨细胞的代谢重编程成为RA领域研究热点，其代谢模式的改变不仅直接调控自身活化及骨吸收功能，还能通过多种机制干扰成骨细胞功能，从而加剧破骨-成骨平衡的失调^［7］。对这一领域的深入研究，不仅为阐明RA骨破坏的分子机制提供了全新视角，也揭示了重要的潜在治疗途径。通过靶向调控破骨细胞的代谢异常，有望从根源上调控骨代谢平衡、阻断骨侵蚀进程，为RA治疗开辟新路径。本文重点关注RA病理状态下破骨细胞能量代谢向无氧氧化转变这一特征，及其代谢产物乳酸堆积所介导的破骨细胞功能异常。总结了破骨细胞乳酸堆积的成因以及乳酸堆积对破骨细胞自身功能的调控机制，并进一步阐述了这一代谢过程对RA病程的改变以及在RA靶向治疗中的应用进展，旨在加深对RA病理过程中代谢紊乱的理解，同时为RA临床新疗法的研究提供参考。

1 破骨细胞代谢重编程以无氧氧化供能为主要特征

在RA发病进程中，破骨细胞的能量代谢表现出与肿瘤细胞类似的Warburg效应，即在氧气充足条件下，依然优先通过无氧氧化而非线粒体氧化磷酸化获取能量^［8-9］。因此，破骨细胞中的葡萄糖经历糖酵解生成的丙酮酸往往以无氧氧化的方式在乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase， LDH）作用下还原为乳酸，同时生成NAD⁺以维持糖酵解持续进行。有临床证据表明，RA患者滑膜液中乳酸水平显著高于正常人，与疾病活动度评分（DAS28）及骨侵蚀程度显著相关^［10］，进一步佐证了RA破骨细胞这一独特的代谢重塑特征。

破骨细胞的功能主要受其分化过程和骨吸收两方面影响。破骨细胞分化一般起始于病灶区分泌的核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）与破骨细胞前体细胞表面的核因子κB受体活化因子（Receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）之间的相互作用^［11］。在巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）的协同作用下，这一相互作用激活一系列细胞内信号通路，如NF-κB、MAPK信号通路，促使破骨细胞前体细胞分化成熟为破骨细胞^［12］。成熟后的破骨细胞通过附着于骨表面形成封闭微环境，分泌酸性物质溶解骨基质中的无机成分，同时释放蛋白酶降解骨组织的有机成分，从而完成骨吸收过程^［13］。以上研究结果提示破骨细胞的能量代谢紊乱可能通过调控其增殖、分化及骨吸收功能，参与RA关节骨侵蚀的病理进程。

在破骨细胞生成过程中，RANKL信号会显著激活前体细胞中的糖酵解代谢途径，表现为己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）和乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase A，LDHA）等关键酶的基因表达及蛋白水平急剧上调^［14］。HK2作为糖酵解限速酶，通过磷酸化葡萄糖生成葡萄糖-6-磷酸以启动糖酵解；LDHA则催化丙酮酸转化为乳酸，同时生成NAD⁺，从而维持糖酵解的持续进行。相较于氧化磷酸化，无氧氧化的优势在于其快速供能特性。高效率的ATP生成模式能够及时满足破骨细胞迁移、细胞骨架重组及皱褶缘形成等分化动态过程的高能量需求^［15］。因此，相对于静止的前体细胞，成熟的破骨细胞拥有更高的无氧氧化速率^［16］。

在骨吸收阶段，无氧氧化同时也是成熟破骨细胞发挥功能的主要能量来源。将成熟的破骨细胞培养在仅有葡萄糖的培养基中时，其Ⅰ型胶原蛋白的降解活性明显增强，说明以葡萄糖为能量来源有利于增强其骨吸收能力^［17］。同时免疫组织化学分析发现与糖酵解途径相关的丙酮酸激酶M2（Pyruvate kinase M2，PKM2）和GAPDH高表达于成熟破骨细胞的封闭区域，而破骨细胞的封闭区域是发挥骨吸收的重要部位^［7］。当骨吸收活性增强时，破骨细胞在线粒体氧化磷酸化未被完全抑制的情况下，同样依赖无氧氧化快速供能，相关研究证实，这种代谢模式直接导致破骨细胞的乳酸分泌量显著增加，且乳酸生成水平与破骨细胞骨吸收陷窝的面积、数量呈现正相关^［18］。

2 无氧氧化增强导致破骨细胞中乳酸堆积

破骨细胞以无氧氧化为主要供能方式，而乳酸是葡萄糖无氧氧化的终产物。在生理及病理状态下，破骨细胞内乳酸的生成与代谢平衡成为调控其功能的关键环节。正常生理状态下，破骨细胞内的葡萄糖分解速度较慢，产生的丙酮酸和NADH较少，并且绝大多数的丙酮酸可进入线粒体内被彻底氧化分解，只存留少量的丙酮酸在LDH的作用下生成乳酸。生理浓度的乳酸是维持组织稳态的关键调节分子，并且可通过单羧酸转运蛋白（Monocarboxylate transporter，MCT）在不同代谢型组织间穿梭，进入细胞后转化为丙酮酸，进而参与三羧酸（Tricarboxylic acid，TCA）循环和氧化磷酸化，最终生成ATP，替代葡萄糖为细胞供能^［19］。但在RA病理条件下，过度活跃的破骨细胞内无氧氧化的速率显著增加，造成乳酸在细胞内大量堆积。破骨细胞中乳酸水平的动态平衡主要受到以下因素的影响：

2.1　缺氧微环境驱动无氧氧化亢进

在RA发生发展中，一方面滑膜组织因血管翳增生和免疫细胞浸润， 局部氧分压降低，从而激活缺氧诱导因子1α（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）信号^［20］；另一方面，在破骨细胞介导的骨吸收过程中，局部组织因血管分布稀疏和细胞耗氧量增加，也能形成缺氧微环境。缺氧条件下，HIF-1α因氧依赖性泛素化降解被抑制而稳定性显著增强，入核后与缺氧诱导因子1β（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1β）形成转录复合体，直接激活葡萄糖转运体1（Glucose transporter 1，GLUT1）、HK2等糖酵解相关基因的转录^［21］。GLUT1介导葡萄糖摄取加强同时启动糖酵解，糖酵解终产物丙酮酸被转化为乳酸。此外，堆积在细胞内的乳酸通过正反馈机制抑制脯氨酰羟化酶（Prolyl hydroxylase，PHD）活性，进一步稳定HIF-1α，加剧代谢重编程向无氧氧化倾斜，进而使乳酸堆积持续增加^［22］。

2.2　调控破骨生成关键信号通路也可促进无氧氧化作用

缺氧微环境并非破骨细胞中乳酸堆积的唯一诱因，参与破骨生成的诸多关键信号通路在促进破骨细胞分化成熟的同时，也能够驱动无氧氧化的发生。

2.2.1　RANKL信号通路

RANKL信号通路是调控破骨细胞形成、分化与成熟的核心通路。RANKL激活 NF-κB、MAPK等破骨细胞关键信号通路，使其分化为具备骨吸收能力的成熟破骨细胞^［23］。另外，RANKL信号还可激活破骨细胞前体和破骨细胞中的Src/Syk和钙信号传导，使胞内钙离子浓度升高，钙离子内流激活相关钙调蛋白，并通过活化T细胞核因子c1（Nuclear factor of activated T cells c1，NFATc1）上调LDHA表达，促进无氧氧化和乳酸生成^［24］。

2.2.2　转化生长因子β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）信号通路

TGF-β信号通路是破骨细胞生成包括前体细胞增殖、分化、成熟过程中的关键调控通路。首先，TGF-β信号可以上调RANKL表达水平，进而促进RANKL信号通路，调控破骨细胞的形成过程^［25］。其次，TGF-β信号通路还可通过拮抗作用动态调控乳酸稳态。当TGF-β与细胞膜上的受体结合激活Smad家族蛋白3（Sma- and Mad-related protein 3，Smad3）信号通路，直接上调LDHA基因转录并增强其酶活性，从而加速丙酮酸向乳酸转化^［26］。同时，病理状态下TGF-β的过表达可导致SIRT3/NAD⁺比值下降。沉默信息调节因子2相关酶类3（Sirtuin 3，SIRT3）是一种NAD⁺依赖的线粒体去乙酰化酶，在高ATP/NADH比值条件下被激活，抑制HK2和磷酸果糖激酶1（Phosphofructokinase 1，PFK1）活性的同时激活丙酮酸脱氢酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH），促进丙酮酸进入线粒体氧化为乙酰辅酶A（Acetyl coenzyme A，乙酰CoA），从而抑制乳酸生成^［27］。因此，SIRT3/NAD⁺比值下降会打破乳酸动态平衡，进一步强化乳酸堆积。

2.2.3　其他信号通路

作为RANKL介导破骨分化的下游核心通路，NF-κB通路激活后启动NFATc1转录促进破骨细胞分化，使其分泌组织蛋白酶K（Cathepsin K，CTSK）、基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs），从而激活骨吸收功能^［28］。此外，此通路的激活还会抑制丙酮酸脱氢酶激酶（Pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）活性，从而阻断丙酮酸进入线粒体氧化，迫使丙酮酸转化为乳酸^［29］。此外，外部环境中辅助性T细胞17（T helper 17 cell，Th17）细胞分泌的白细胞介素17A（Interleukin-17A，IL-17A）激活破骨细胞雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通路促进 HK2 磷酸化，同样可以上调无氧氧化水平^［30］。

总之，各类信号通路均通过一些共性机制促进无氧氧化发生：一方面通过上调无氧氧化过程中关键酶（如LDHA、HK2）的表达或活性，直接促进葡萄糖向乳酸的转化；另一方面通过抑制丙酮酸进入线粒体氧化，间接增强无氧氧化，最终推动乳酸堆积。

2.3　微环境改变抑制乳酸外排

破骨细胞中的乳酸堆积一方面来自无氧氧化的功能亢进，另一方面则与乳酸的外排转运受阻有关。MCT1/4作为乳酸外排的关键载体，其活性降低将导致细胞内乳酸无法有效转运至胞外，从而引发胞内乳酸堆积^［31］。破骨细胞通过皱褶缘的液泡型H⁺‑ATP酶（Vacuolar H⁺‑ATPase，V-ATPase）活性主动分泌H⁺，在骨吸收腔隙形成酸性微环境。当V-ATPase过度活化时，破骨细胞通过V-ATPase泵向骨吸收腔分泌H⁺，H⁺与乳酸竞争MCT1转运位点，最终优先排出H⁺而导致乳酸滞留在胞内^［32］。

因此，RA破骨细胞中乳酸堆积主要来自缺氧微环境驱动无氧氧化亢进、破骨生成关键信号通路的调控，以及乳酸外排转运受阻这三方面的协同作用。

3 乳酸堆积调控破骨细胞功能的机制

3.1　乳酸堆积对破骨细胞生成以及骨吸收的调控

一方面，乳酸通过抑制PHD活性稳定HIF-1α，促进其入核并激活mTORC1复合体；活化的mTORC1驱动破骨前体细胞增殖，从而促进破骨细胞生成^［33-34］。也有实验证明，乳酸干预小鼠RAW264.7细胞后，破骨细胞的数量和关键蛋白的表达随之升高，且NFATc1蛋白表达的激活与破骨分化趋势一致，这说明乳酸能够通过活化NFATc1促进小鼠RAW264.7细胞向破骨细胞分化^［35］。另一方面，乳酸可以通过抑制线粒体Ca²⁺的摄取延长胞质Ca²⁺信号持续时间^［36］，后者进一步激活钙调磷酸酶，促使NFATc1上调CTSK、抗酒石酸酸性磷酸酶（Tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）等基因表达，从而促进胶原蛋白降解并在酸化微环境中溶解骨矿物质，增强骨吸收能力^［37］。此外，乳酸还可通过抑制PHD2稳定HIF-1α，上调TGF-β表达并激活TAK1-MKK3/6-p38MAPK信号轴^［38］，最终促进基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的合成与分泌。有实验证实，乳酸处理后破骨细胞骨吸收面积增加，而叠加p38抑制剂处理可显著降低MMP-9表达及骨基质降解效率，最终减缓骨吸收过程^［39］。

3.2　乳酸堆积对成骨-破骨平衡的调控

成骨细胞对pH值的影响极为敏感，乳酸堆积所带来的酸性环境通过抑制Wnt/β-catenin通路，降低成骨分化关键基因（如Runx2、COL1A1）表达，导致成骨前体细胞分化受阻^［40］。同时，过量乳酸会抑制丙酮酸进入线粒体，减少ATP生成，并且乳酸通过抑制PDH活性，阻碍糖酵解向氧化磷酸化的转换，最终导致成骨分化所需能量不足；在酸中毒的情况下，成骨细胞中碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）活性降低，成骨细胞矿化能力下降^［41］；另外，乳酸堆积会激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体从而促使白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等因子分泌增加，这些因子通过RANKL/RANK通路进一步增强破骨细胞分化与活性；同时直接抑制成骨细胞的增殖周期，阻断其向成熟矿化细胞的分化^［42］。由此可见，乳酸堆积可通过多种机制影响成骨过程，从而打破成骨-破骨两者间的骨代谢平衡。

3.3　破骨细胞乳酸堆积与免疫微环境交互作用间接调控自身功能

破骨细胞的乳酸代谢重编程并非孤立过程，而是与RA关节局部免疫微环境存在紧密的交互调控，且这一交互作用可间接调控破骨细胞自身功能。一方面，免疫微环境中的炎症细胞分泌的RANKL、IL-17A等细胞因子，可通过激活破骨细胞内相关信号通路，驱动无氧氧化亢进和乳酸堆积，而堆积的乳酸又会进一步通过旁分泌作用调控免疫微环境^［23］；另一方面，破骨细胞产生的乳酸会转运至胞外，降低关节局部微环境pH值^［32］，诱导滑膜细胞等炎症细胞进一步分泌炎症因子加剧滑膜炎症，而重塑后的免疫微环境又会反向调控破骨细胞的骨吸收活性，间接增强其破骨功能。这种乳酸代谢重编程与免疫微环境的双向交互，不仅成为驱动RA病情进展的重要因素，也为靶向乳酸代谢干预RA提供了依据。综上，各类调控环节共同构成类风湿关节炎中破骨细胞乳酸堆积介导骨破坏的完整调控网络（图1）。

4 靶向乳酸代谢的治疗策略与挑战

4.1　靶向破骨细胞功能是改善类风湿性关节炎（RA）进程的有效手段

RA的病理特征是滑膜持续炎症引发关节软骨与骨组织的进行性侵蚀，而破骨细胞的骨吸收作用是导致RA骨破坏的重要因素^［2］。在RA炎症环境中，破骨细胞被RANKL、炎症因子等信号持续激活而异常活跃，骨吸收功能增强，最终导致关节畸形甚至残疾^［11］。通过靶向破骨细胞的分化通路、关键调控基因或代谢机制，抑制其异常活化或减少其形成，可以从根源上减轻骨损伤。目前已有多种药物分别通过靶向抑制破骨细胞前体激活、破骨细胞激活与分化过程以及分泌组织蛋白酶过程来调控破骨细胞介导的骨破坏作用。RANKL是破骨细胞生成和骨吸收中的关键细胞因子。通过靶向IL-6、TNF和IL-1可以实现间充质细胞和T细胞对RANKL表达的下调，RANKL自身也可被地诺单抗（Denosumab）直接阻断从而抑制破骨细胞的形成^［43］；相关研究证明，奥当卡替（Odanacatib）通过特异性抑制破骨细胞内CTSK蛋白酶活性，阻止其在骨吸收陷窝中对骨基质有机成分的降解，进而抑制破骨细胞介导的骨吸收过程，减少病理性骨侵蚀^［44］。另外，通过靶向CD80和CD86阻断其与T细胞表面CD28的共刺激信号，也可抑制T细胞活化及破骨分化相关因子RANKL、TNF-α的分泌，从而干扰破骨细胞形成^［45］。

4.2　靶向乳酸代谢已在癌症治疗中取得成效

乳酸作为无氧氧化中的代谢产物，长期以来被视为“代谢废物”，但近年的研究证实其是调控细胞功能、微环境稳态以及疾病进展的关键信号分子。靶向乳酸代谢通过调控乳酸生成、转运或代谢过程，目前在多种癌症治疗中取得了显著成效^［46］。有研究表明，在神经内分泌前列腺癌中，肿瘤细胞代谢过程伴随乳酸大量生成和分泌，通过特异性抑制乳酸转运蛋白MCT4表达后，肿瘤细胞的乳酸分泌减少，同时抑制葡萄糖代谢和肿瘤细胞增殖，证实靶向MCT4是治疗该类难治性前列腺癌的有效策略^［47］。另外，研究人员在Mia Paca-2（胰腺癌）和HT-29（结直肠癌）2种高糖酵解肿瘤模型中给予LDH抑制剂处理，当肿瘤中的LDH被抑制率达到80%以上并维持足够长时间时，可直接产生显著的抗肿瘤活性^［48］。这表明靶向乳酸代谢已成为治疗癌症疾病的潜在有效途径。

4.3　靶向破骨细胞中乳酸代谢以改善类风湿性关节炎（RA）进程

破骨细胞的异常活化与乳酸代谢密切相关，这为RA的治疗提供了新靶点。靶向破骨细胞中乳酸代谢首先可以通过抑制LDHA等关键酶阻断乳酸生成，削弱破骨细胞能量供给及酸性微环境形成能力从而抑制破骨细胞功能。研究显示，使用LDHA抑制剂处理破骨细胞前体细胞后，可显著抑制其糖酵解活性，减少乳酸生成，并抑制RANKL诱导的破骨分化^［49］。在胶原诱导关节炎（Collagen-induced arthritis，CIA）大鼠模型中，通过腹腔注射HK2抑制剂干扰乳酸生成，可有效降低CIA大鼠关节肿胀评分，减少软骨侵蚀面积，显著缓解关节局部的骨破坏程度^［50］。利用G蛋白偶联受体GPR81拮抗剂可阻断乳酸与破骨细胞表面受体结合，抑制p38MAPK/NFATc1活化，从而减少破骨细胞分化标志物的表达^［51］。另一方面，靶向破骨细胞中乳酸代谢还可以通过MCT1激动剂或基因治疗上调转运体表达，加速乳酸外排，恢复细胞内pH稳态。有文献表明，给予细胞MCT1抑制剂处理后，细胞内的乳酸会大量堆积^［52］，这提示我们增强MCT1功能可减少破骨细胞内乳酸沉积，降低胞内酸化程度，从而抑制其分化和骨破坏功能。与治疗RA的传统抗炎药物相比，靶向乳酸代谢具有独特优势，因其可同时作用于破骨细胞的能量供给和功能调控，突破了传统RA治疗仅关注炎症的局限，通过同时调控代谢异常、修复骨结构损伤、改善关节功能，从而实现病情的长期缓解。

5 小结与展望

病理状态下，无氧氧化异常激活后乳酸在破骨细胞中的堆积已成为驱动RA疾病进展的关键因素。在RA中，缺氧微环境、RANKL/TGF-β等关键信号通路激活以及乳酸外排障碍，共同导致破骨细胞内乳酸大量堆积。而乳酸堆积不仅能通过稳定HIF-1α、激活NFATc1等通路直接促进破骨细胞生成与骨吸收活性，还会通过抑制成骨细胞功能，打破骨代谢平衡，最终加重RA关节骨破坏。这种复杂的代谢平衡调控，为深入理解RA发病机制提供了关键线索。同时，高水平的乳酸有可能作为潜在的生物标志物，用于检测评估RA的疾病活动度及疗效，从而推动个性化治疗方案的制定。

此外，乳酸在破骨细胞中堆积也为RA精准治疗提供了潜在靶点。抑制糖酵解关键酶，可以直接减少乳酸的生成，抑制破骨细胞的骨吸收能力，同时限制细胞的能量供应。促进乳酸转运体MCT1的功能或表达，能够加速乳酸外排，恢复细胞内的酸碱平衡，减轻乳酸对细胞功能的负面影响。但是，目前的治疗策略多基于细胞实验和动物模型，临床转化过程中可能面临疗效和安全性的问题，需要更多的临床试验来验证其有效性和可行性

总的来说，破骨细胞乳酸堆积在RA发病进程中的重要作用已逐渐明确，其在破骨细胞功能调控中的核心作用、独特的治疗优势及作为生物标志物的临床潜力，为RA的基础研究与临床转化提供了新方向。未来研究在持续探究分子机制的同时，更应侧重于推动基础发现向临床应用的转化：一方面需持续探索乳酸堆积调控破骨细胞功能的下游分子靶点及信号交联机制，阐明不同RA患者乳酸代谢异常的异质性特征，为精准靶向策略的制定提供更坚实的理论支撑；另一方面需聚焦临床转化，重点推进靶向乳酸代谢关键分子的特异性抑制剂、激动剂或基因治疗载体的研发，通过优化药物递送系统降低全身毒性，提升临床应用的安全性与有效性。此外，还可探索靶向乳酸代谢与现有临床用药的联合治疗策略，评估其在协同抑制炎症、阻断骨破坏、延缓疾病进展中的叠加效应，为突破RA现有治疗瓶颈、实现疾病长期缓解与骨结构修复提供更具针对性的创新疗法，最终改善RA患者的临床预后与生活质量。

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基金资助

国家自然科学基金项目(31960201)

国家自然科学基金项目(32160218)

赣南医科大学研究生创新专项资金项目(YC2024-X011)