Gasdermin家族蛋白介导的细胞焦亡在银屑病中的研究进展

Research progress of Gasdermin family protein-mediated pyroptosis in psoriasis

摘要

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其发病与免疫失调和炎症因子过度释放有关。细胞焦亡是由炎症小体触发并由Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的裂解性促炎症细胞死亡，其在炎症中的作用仍是目前研究的热点，caspase-1介导的细胞焦亡经典途径和caspase-4/5/11介导的细胞焦亡非经典途径与银屑病的发生发展关系密切。GSDM家族蛋白是一组新型结构蛋白，在诱导细胞膜上成孔、裂解并释放促炎细胞因子上发挥重要作用。本文在介绍GSDM家族蛋白参与细胞焦亡分子调控机制的基础上，着重阐述GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡在银屑病中的作用及其作为银屑病潜在治疗靶点的优势。GSDM家族蛋白（尤其是GSDMD）介导的细胞焦亡是银屑病慢性炎症形成与维持的关键机制。它不仅直接导致角质形成细胞裂解、释放大量炎症因子，更与白细胞介素-23/辅助性T细胞17轴形成正反馈，共同推动疾病进展。目前，靶向GSDM蛋白或其上游调控分子在临床前研究中展现出良好的抗炎与疾病改善潜力。未来研究需进一步明确不同GSDM蛋白亚型在银屑病不同病理阶段与临床表现中的特异性作用，并开发具有组织选择性或细胞类型特异性的焦亡抑制剂，以推动其向临床治疗转化。

Abstract

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease. Its pathogenesis is related to immune system disorders and excessive release of inflammatory factors. Pyroptosis is a lytic， pro-inflammatory cell death triggered by inflammasome and mediated by the Gasdermin （GSDM） family proteins. The mechanism of pyroptosis in inflammation is still the focus of current research. The classical pathway of pyroptosis mediated by caspase-1 and the non-classical pathway mediated by caspase-4/5/11 are closely related to the occurrence and development of psoriasis. The GSDM family proteins is a novel group of structural proteins that play an important role in inducing cell membrane pore formation， cell lysis and release of pro-inflammatory cytokines. Based on the introduction of the mechanism of GSDM family proteins involved in the regulation of pyroptosis molecules， this paper focuses on the recent research progress of GSDM family protein-mediated pyroptosis in psoriasis and its advantages as a potential therapeutic target for psoriasis. GSDM family protein-mediated pyroptosis， particularly by GSDMD， is a key mechanism in the formation and maintenance of chronic inflammation in psoriasis. It not only directly leads to the lysis of keratinocytes and the release of a large number of inflammatory mediators but also forms a positive feedback loop with the interleukin-23/T helper 17 axis， jointly driving disease progression. Currently， targeting GSDM proteins or their upstream regulatory molecules has shown promising anti-inflammatory and disease-modifying potential in preclinical studies. Future research should further clarify the specific roles of different GSDM protein subtypes in different pathological stages and clinical manifestations of psoriasis and develop pyroptosis inhibitors with tissue selectivity or cell-type specificity to facilitate their translation into clinical treatments.

关键词

银屑病 / 细胞焦亡 / Gasdermin / 炎症小体

Key words

Psoriasis / Pyroptosis / Gasdermin / Inflammasome

银屑病是一种慢性复发性、炎症性、自身免疫性皮肤病，其典型临床特征为边界清晰的红色斑块，表面覆盖银白色鳞屑，好发于肘膝关节伸侧、腰骶部及头皮等部位。因遗传背景和地理位置的不同，银屑病在全球呈现不同的患病率，从东亚地区的0.14%到西欧地区的1.92%，在高收入国家和人口老龄化国家通常呈现较高的发病率^［1］。银屑病的发病涉及遗传易感性、环境因素以及先天性和适应性免疫系统激活。免疫系统与角质形成细胞之间相互作用导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、干扰素γ（Interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素17（Interleukin-17，IL-17）及白细胞介素23（Interleukin-23，IL-23）的异常分泌。这些细胞因子进而驱动角质形成细胞过度增殖、异常分化，并促进炎症细胞浸润^［2］。近年来，细胞焦亡与自身免疫性疾病的关联备受关注。细胞焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡形式，依赖于炎症小体和Gasdermin（GSDM）家族蛋白激活。GSDM家族蛋白通过裂解细胞膜形成孔道，引起细胞膜破裂释放炎症因子，产生持续的炎症反应加速疾病进展^［3］。最新研究表明，GSDM家族蛋白在银屑病的发生发展中起着至关重要的作用^［4］。基于此，本文重点阐述GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡机制及其在银屑病领域的基础与临床研究进展，以深入了解GSDM家族蛋白作为银屑病治疗靶点的潜力及其在疾病诊治中的意义。

1 Gasdermin（GSDM）家族蛋白与细胞焦亡

1.1　Gasdermin（GSDM）家族蛋白的结构与功能

GSDM家族蛋白是一个保守的蛋白质超家族，人类GSDM家族蛋白成员由GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）和GSDMF（DFNB59/PJVK）组成，而小鼠GSDM家族蛋白成员则由GSDMA、GSDMC、GSDMD、GSDME和GSDMF组成。GSDM家族蛋白包含220～480个氨基酸组成的结构域，这是GSDM家族蛋白最重要的功能区域^［5］。除GSDMF外，大多数GSDM家族蛋白有3个特征性结构域：N端效应结构域（GSDM-N）、接头区域和C端抑制结构域（GSDM-C）。N端效应结构域和C端抑制结构域高度保守，人类与小鼠有约45%的同源基因^［6］。GSDM-N包含α螺旋和延伸的β链，而GSDM-C几乎完全是α螺旋。在非激活状态下，GSDM-C通过与GSDM-N的结合抑制其成孔活性，称为GSDM自抑制^［7］。GSDM-N的α1和α4螺旋通过静电和疏水相互作用与处于自身抑制状态的GSDM-C紧密相互作用^［5］。当受到多种外源性或内源性因子刺激时，GSDM家族蛋白会被活化的半胱天冬酶（caspase）或颗粒酶切割，释放出N端结构域，释放的N端结构域随后寡聚化并在细胞膜上形成直径为10～20 nm的孔，导致IL-1β（4.5 nm）和IL-18（5.0 nm）等炎症因子的释放并引发细胞焦亡^［7］。GSDMB因全长与N端结构域均有膜结合能力，无法表达自抑制^［8］。

1.2　细胞焦亡的激活途径

1.2.1 caspase-1介导的经典途径

经典途径依赖于caspase-1的激活，通常由炎症小体传感器NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2和Pyrin识别组装炎症小体，并伴有GSDMD切割以及IL-1β和IL-18释放。炎症小体的组装始于胞质模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs），能够识别损伤相关分子模式（Danger-associated molecular patterns，DAMPs）和病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），激活炎症小体传感器^［9］。经典炎症小体由3个组分组成：富含亮氨酸重复序列的蛋白质（NOD-like receptors，NLR）、包含caspase募集结构域（Caspase recruitment domain，CARD）的凋亡相关斑点样蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）以及caspase-1前体（pro-caspase-1）。激活的炎症小体传感器与pro-caspase-1和ASC组装形成炎症小体并激活caspase-1^［10］。激活的caspase-1可将GSDMD裂解成GSDMD-C和GSDMD-N，GSDMD-N在细胞膜上穿孔，导致细胞肿胀和裂解。caspase-1还可将IL-1β和IL-18的前体裂解为成熟的IL-1β和IL-18，通过GSDMD孔释放导致细胞焦亡^［11］。

1.2.2 caspase-4/5/11介导的非经典途径

非经典途径由caspase-4/5（人类）和caspase-11（小鼠）介导，与依赖多种蛋白质组装的经典炎症小体不同，非经典炎症小体无需形成复杂的多蛋白复合体，其传感器（即caspase-4/5/11）可以直接识别细胞质中革兰氏阴性菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），从而激活caspase-4/5/11。活化的caspase-4/5/11切割GSDMD，释放GSDMD-N片段，GSDMD-N片段随即发生寡聚化并转移到细胞膜上，最终形成膜孔，诱导细胞焦亡^［12］。值得注意的是，caspase-4/5/11虽不能裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，但可通过NLRP3/caspase-1通路（在特定细胞类型中）介导IL-1β和IL-18的成熟和分泌。此外，GSDMD被caspase-4/5/11裂解后形成膜孔，导致K⁺外流，进而诱导NLRP3炎症小体组装，最终导致细胞焦亡^［13］。

1.2.3 其他激活途径

caspase-3/8介导的细胞焦亡与GSDME、GSDMC有关，GSDME可将肿瘤坏死因子或化疗药物诱导的caspase-3介导的细胞凋亡转变为细胞焦亡。GSDME被caspase-3特异性切割，释放的GSDME-N可在膜上成孔，从而诱导细胞焦亡^［14］。此外，在乳腺癌中，经TNF-α或化疗药物刺激后，caspase-8可特异性切割GSDMC，进而在细胞膜上形成膜孔，从而诱导细胞焦亡^［15］。在颗粒酶介导的通路中，细胞毒性淋巴细胞表达的颗粒酶A可裂解GSDMB导致细胞焦亡^［16］，嵌合抗原受体T细胞来源的颗粒酶B可以激活caspase-3/GSDME介导细胞焦亡^［17］。除了细胞来源的蛋白酶外，人类病原体A组链球菌分泌的蛋白酶毒力因子SpeB，也可诱导GSDMA依赖性细胞焦亡^［18］。

2 Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的细胞焦亡在银屑病中的作用

银屑病通常由遗传背景、环境和免疫干扰相互作用而诱发，其发病过程与细胞焦亡密切相关。遗传易感个体暴露于环境刺激后出现DAMPs和PAMPs，刺激角质形成细胞释放抗菌肽进而激活树突状细胞。活化的树突状细胞释放TNF-α、IL-23等细胞因子，驱动Th17细胞分化，产生IL-17与IL-22。同时，DAMPs/PAMPs可激活炎症小体通路，切割GSDM蛋白形成膜孔，触发细胞焦亡，并释放大量IL-1β，进一步促进Th17细胞增殖与IL-17分泌，共同导致角质形成细胞过度增殖、异常分化和慢性持续性炎症反应^［19-20］。有研究^［21］采用单细胞RNA测序检测银屑病皮损及正常对照皮肤组织的基因表达情况，结果显示GSDMA和GSDMC在角质层细胞中高表达，而焦亡相关基因如CASP1、GSDMB和GSDMD在基底层细胞中高表达。与健康人群相比，银屑病患者血清中IL-1β和IL-18表达水平显著升高，外周血细胞中炎症小体传感器NLRP1、NLRP3和AIM2的组成型表达增加，并伴随着骨髓血亚群中caspase-1反应性增加^［22］。此外，银屑病患者的皮损和血清中也检测到焦亡相关基因表达上调，提示GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡可能参与银屑病的发病过程。

2.1 GSDMD

GSDMD是细胞焦亡的关键执行者，因此在GSDM家族蛋白中研究最为深入。caspase-4、caspase-5、pro-IL-1β和GSDMD的mRNA表达水平在银屑病患者病变组织中均显著升高^［23］。在一项涉及60例银屑病患者和30例健康志愿者作为对照的研究中，GSDMD在银屑病患者皮损表达显著增加，而2组血清和尿液GSDMD浓度差异无统计学意义^［19］。银屑病患者皮损中GSDMD表达上调，提示该蛋白质可能参与银屑病发病；而血清和尿液GSDMD可能并不是银屑病的标志物。相较于健康人皮肤组织、对照（凡士林处理）小鼠皮损，以及未处理对照组细胞，银屑病患者皮损、咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）诱导的银屑病样皮炎（Imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis，IIPLD）小鼠皮损，以及体外M5（模拟银屑病炎症刺激）处理的HaCaT细胞/原代人表皮角质形成细胞（NHEKs）中炎症因子GSDMD、caspase-1、NLRP3、IL-1β、IL-18和TNF-α（焦亡相关），以及IL-4和IL-17（银屑病相关）表达水平明显升高^［24-25］。细胞成像发现M5刺激的角质形成细胞呈现出典型的焦亡形态，但在GSDMD敲除小鼠中观察不到细胞焦亡形态，焦亡相关炎症因子也显著下降。这些发现揭示GSDMD介导的细胞焦亡在银屑病角质形成细胞中被激活。在IMQ诱导的GSDMD敲除小鼠模型中，Ki-67（细胞增殖标志物）、loricrin和keratin 5（细胞分化标志物）异常表达均得到改善，同时未观察到典型银屑病样皮炎表现^［24］。在M5刺激的角质形成细胞中，双硫仑（Disulfiram，DSF）（焦亡抑制剂）或GSDMD siRNA转染可抑制细胞焦亡并消除碘化丙啶（Propidine iodide，PI）（细胞死亡标志物）和Ki-67的异常增加^［24］。在IIPLD小鼠皮肤中观察到DSF处理后，NLRP3和GSDMD的表达显著降低，小鼠红斑、硬结和斑块脱屑评分降低^［26］。此外，组织学分析显示DSF降低了IIPLD小鼠皮肤褶皱的厚度。上述研究结果表明，GSDMD介导的角质形成细胞焦亡促进了银屑病皮损炎症中免疫微环境诱导的细胞过度增殖和异常分化，敲除GSDMD或局部应用DSF来抑制细胞焦亡，可以有效减轻小鼠模型中银屑病样皮炎的进展，提示靶向调控细胞焦亡或可作为银屑病的潜在治疗策略。GSDMD敲低后，M5处理的角质形成细胞及IIPLD小鼠皮损NOD1、NOD2和PYCARD表达量明显下降，而加入M-TriDAP（NLR通路激动剂）可显著抵消这种影响^［25］。这些结果表明，GSDMD下调可通过阻断NLR通路抑制银屑病的进展，为银屑病提供了新的治疗靶点。

2.2 GSDME

为了研究GSDME与银屑病之间的相关性，GSE41662数据集分析显示银屑病皮损中GSDME表达较非皮损皮肤上调^［27］。与健康人群相比，银屑病患者的血清GSDME显著升高；与健康人群及患者自身的非皮损皮肤相比，银屑病患者皮损组织中GSDME显著升高；而各类人群的尿液中GSDME表达差异无统计学意义^［28］。这些研究表明GSDME可能在银屑病的发生发展中起关键作用。在IIPLD小鼠中，与凡士林处理的对照小鼠相比，IMQ处理小鼠皮损表皮中GSDME的蛋白裂解水平（GSDME-NT）显著升高^［29］，caspase-3是介导GSDME裂解的上游调节因子，该小鼠模型中亦观察到caspase-3的显著激活。在IMQ刺激下，GSDME敲除小鼠以及caspase-3抑制剂处理组小鼠角质形成细胞的异常增殖和分化均得到改善，银屑病样皮炎亦有所减轻^{［27，29］}。同时，在IMQ处理的GSDME敲除小鼠及caspase-3抑制剂处理组小鼠皮损组织中，Ki-67、keratin-5和keratin-14的高表达均被抑制，炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平亦显著下降。上述结果表明，GSDME参与了IMQ诱导的银屑病样皮炎的发病过程。此外，GSDME可促进p65和c-jun易位至细胞核，加剧银屑病相关的炎症反应。GSDME敲低抑制M5刺激的角质形成细胞中p65和c-jun的核转位^［29］，提示GSDME可通过促进关键转录因子（如p65和c-jun）的核转位，进而调节下游炎症递质的合成和分泌。

2.3 GSDMB

GSDMB的完整功能形式在某种程度上是人类基因组所特有的，而其他哺乳动物（如犬科和猫科动物）的GSDMB存在关键切割位点的缺失或突变^［30］。目前对GSDMB的研究较少。Ji X等^［31］研究发现，与正常健康人皮肤组织相比，银屑病患者皮损中GSDMB的表达降低，提示GSDMB表达下调可能抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。而Nowowiejska J等^［32］研究显示，与健康人群皮肤组织及患者自身非皮损皮肤相比，银屑病皮损的真皮和表皮组织中GSDMB的表达水平显著上调；同时，与无皮肤病的健康人群相比，银屑病患者的血清和尿液绝对浓度也显著升高。研究结果不一致可能是检测样本的不同以及GSDMB生物功能的复杂性所致。GSDMB基因通过可变剪接可产生6种蛋白亚型，这些亚型具有不同的细胞定位和功能，且在不同细胞和组织类型中可能受差异调节，从而导致GSDMB下游功能的多样性^［33］。

2.4 GSDMA

研究显示，GSDMA3基因突变可导致小鼠表皮增生，而敲除GSDMA基因后，小鼠的皮肤未见明显组织学变化^［34］。小鼠有3个GSDMA直系同源基因（GSDMA1、GSDMA2、GSDMA3），而人类只有1个，需谨慎对待小鼠实验结果。佛波酯（Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）可刺激表皮增生和炎症反应，GSDMA1/2/3敲除小鼠对PMA诱导的表皮增生和炎症反应均显著减轻，GSDMA1/2/3的下调通过抑制EGFR-Stat3/Akt信号通路从而缓解PMA诱导的表皮角质形成细胞增生^［35］。研究发现，与无皮肤病的健康人群相比，银屑病患者血清GSDMA浓度显著升高；与患者自身非皮损皮肤及健康人群皮肤相比，银屑病皮损组织中GSDMA的表达显著增强^［36］。这提示GSDMA可能参与银屑病的发病过程，其过表达可能导致角质形成细胞过度增殖，从而引发银屑病患者局部皮肤的炎症反应。目前关于GSDMA的研究较少且其在皮肤中的作用尚未明确，未来需进一步研究以了解GSDMA功能。

3 Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的细胞焦亡在银屑病治疗中的潜在应用

一项小样本研究显示，银屑病患者血清GSDMA和GSDME浓度升高，提示两者可能作为银屑病的潜在非侵入性生物标志物。然而，其血清浓度与银屑病面积和严重程度指数（Psoriasis area and severity index，PASI）之间并无显著相关性^{［28，36］}。近期研究定义了一种高度互联的程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）形式称为泛凋亡（PANoptosis），PANoptosis是一种受泛凋亡体（PANoptosome）复合物调节的炎症性PCD通路，兼具细胞焦亡、细胞凋亡和/或坏死性凋亡的特征^［37］。研究表明，CASP1是PANoptosis和银屑病之间的关键分子^［38］。在PANoptosome刺激下，CASP1可诱导IL-1β、IL-18等炎症细胞因子产生，进而促进IL-17分泌，从而放大银屑病的炎症反应。针对PANoptosis与银屑病的生物信息学研究表明，CASP1是最具潜在靶向价值的基因之一^［39］，然而，相关结论尚缺乏实验及临床研究的验证，需谨慎解读。

NLRP3是银屑病一个具有前景的治疗靶点。在IIPLD小鼠和LPS刺激的RAW 264.7细胞中，NLRP3表达均升高^［40］。小鼠接受MCC950（一种NLRP3的特异性抑制剂）治疗后，银屑病样皮炎减轻，同时IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达水平以及NLRP3和p65蛋白表达水平均显著降低。小檗碱（Berberine，BBR）通过靶向p38 MAPK/NF-κB通路，抑制角质形成细胞中NLRP3/GSDMD介导的细胞焦亡，从而减轻银屑病相关的皮肤炎症反应^［41］。汉黄芩素（一种类黄酮）可以拮抗M5诱导的角质形成细胞的增殖、炎症反应和NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡，而上调NLRP3表达则可逆转这一效应^［42］。环黄芪酚（Cycloastragenol，CAG）和氯喹那多（Chlorquinaldol，CQD）均可通过抑制NLRP3炎症小体和GSDMD介导的细胞焦亡，改善IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎^［43-44］。以上研究表明，抑制NLRP3的激活可以减少GSDMD介导的细胞焦亡，改善小鼠银屑病样皮炎，这为银屑病的治疗提供了新的潜在靶点。

在银屑病的临床研究中，针对NLRP3下游效应分子IL-1β的药物是目前主要选择，如阿那白滞素、卡纳单抗和利洛西普^［45］。阿那白滞素是一种重组人IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），在小样本临床试验中，每日300 mg剂量的阿那白滞素可有效治疗脓疱型银屑病^［46］。研究显示，阿那白滞素在银屑病治疗中具有一定疗效^［47］，但亦有研究^［48-49］指出其本身可能诱导银屑病和银屑病样病变。卡纳单抗是一种靶向IL-1β的单克隆抗体，目前亦被研究用于治疗脓疱性银屑病^［50］。靶向IL-1的生物制剂为银屑病治疗开辟了新途径，但其临床应用仍需更多大规模临床试验以进一步验证其安全性和有效性。此外，DSF已被证实为GSDMD膜孔形成的有效抑制剂^［51］，与仅靶向特定炎症小体的NLRP3抑制剂不同，GSDMD抑制剂可阻断由多种刺激触发的炎症小体通路，因而具有更广泛的抗炎潜力。然而，目前尚无其他GSDMD抑制剂进入临床研究阶段。双硫仑抑制GSDMD的作用为该药物重新用于抗炎治疗提供了新思路。

4 小结

GSDM家族蛋白在银屑病的发病机制中发挥着关键作用，其介导的细胞焦亡是驱动疾病进展的核心环节。本文阐述了GSDM家族蛋白的结构特征与生物学功能，深入探讨了由其介导的细胞焦亡在银屑病发病机制中的核心作用及潜在治疗价值。GSDM家族蛋白成员（如GSDMD、GSDMB、GSDME等）通过其保守的N端结构域介导膜穿孔功能，是细胞焦亡的关键执行蛋白。该过程主要依赖于caspase切割GSDMD等GSDM家族蛋白所触发，从而导致细胞膜破裂及IL-1β、IL-18等促炎因子释放。在银屑病中，GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡构成了连接固有免疫异常与慢性炎症的核心环节。角质形成细胞及多种免疫细胞可通过该途径持续释放炎症因子，形成与IL-23/Th17轴相互放大的炎症环路，直接驱动表皮过度增殖、炎性浸润及典型皮损形成。现有研究虽对个别GSDM家族蛋白（如GSDMB）在银屑病皮损中的表达与作用存在分歧，但总体证据表明，GSDM家族蛋白的激活是银屑病发病机制中的重要驱动因素。基于此机制，靶向GSDM家族蛋白及焦亡通路分子已成为银屑病极具潜力的治疗策略。开发特异性小分子抑制剂以阻断GSDM家族蛋白的活化与孔道形成、利用单克隆抗体中和关键炎症因子以及应用基因沉默技术调控相关分子表达，这些干预手段有望从源头上阻断银屑病的关键炎症放大机制，为传统治疗疗效不佳或耐受性差的患者提供新选择。

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基金资助

赣州市指导性科技计划项目(GZ2018ZSF093)