细胞机械应力调控骨髓间充质干细胞染色质可及性驱动分化方向的双重机制

Mechanical stress regulates chromatin accessibility to drive bone marrow mesenchymal stem cell differentiation through dual mechanisms

摘要

骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）因其高度分化潜能和易获得性，被广泛应用于骨组织工程与再生医学，但控制其分化方向仍是临床难题。研究表明，机械应力作为关键物理信号，可通过改变染色质可及性影响BMSCs的成骨或成脂分化命运，但其具体的分子机制尚未完全阐明。本文综述了机械应力调控BMSCs染色质可及性的最新研究进展，重点阐述了2条协同调控机制：直接物理通路与间接生化通路，并探讨了应力调控的双向性与剂量依赖性特征：适度应力促进染色质开放与成骨分化，而过度应力或机械缺失则诱导异染色质形成、抑制基因表达。未来研究需建立定量力学参数模型，开发实时监测技术，并基于“力学-表观遗传”偶联机制设计新型生物材料，以实现BMSCs分化方向的精准调控，推动骨组织工程个性化治疗的发展。

Abstract

Bone marrow mesenchymal stem cells （BMSCs） are widely applied in bone tissue engineering and regenerative medicine due to their high differentiation potential and accessibility， yet controlling their differentiation direction remains a clinical challenge. Recent studies indicate that mechanical stress， as a critical physical signal， can influence the osteogenic or adipogenic differentiation fate of BMSCs by altering chromatin accessibility， but the underlying molecular mechanisms are incompletely understood. This review systematically summarizes recent advances in mechanical stress-regulated chromatin accessibility in BMSCs， with an emphasis on two coordinated regulatory mechanisms： the direct physical pathway and the indirect biochemical pathway. Current evidence demonstrates that mechanical stress regulates chromatin accessibility in a bidirectional and dose-dependent manner： moderate stress promotes chromatin opening and osteogenic differentiation， whereas excessive stress or mechanical deprivation induces heterochromatin formation and suppresses gene expression. Future research should establish quantitative mechanical parameter models， develop real-time monitoring technologies， and design novel biomaterials based on the "mechano-epigenetic" coupling mechanism to achieve precise control of BMSCs differentiation and advance personalized bone tissue engineering therapy.

Graphical abstract

关键词

间充质干细胞 / 骨髓 / 机械应力 / 染色质 / 成骨细胞

Key words

Mesenchymal stem cells / Bone marrow / Mechanical stress / Chromatin / Osteoblast

在骨骼系统中，机械应力是调控细胞生长、发育和分化的基本物理因素，对于骨关节稳态具有关键作用^［1］。骨组织的形成与重塑受到肌肉收缩和机械负载的调控，适当应力刺激可促进骨形成，而缺乏应力刺激则导致骨质疏松与流失^［2］。近年来，机械应力如何通过表观遗传机制调控干细胞分化成为研究热点，但力学信号转导至细胞核并重塑染色质状态的具体路径尚未完全明确 。

现研究已初步揭示机械应力可改变染色质可及性，影响骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）向成骨或成脂方向分化^［3-4］。然而，这些研究多聚焦于单一信号分子或孤立事件，缺乏对“力学-表观遗传”偶联机制的系统整合。特别是力学信号如何从细胞膜快速传递至细胞核、以何种分子路径重塑染色质结构以及不同力学参数如何决定分化命运，这3个核心问题尚未阐明，制约了干细胞力学治疗方案的优化。基于此，本文就机械应力影响BMSCs染色质可及性的分子机制进行综述，以期为优化干细胞力学治疗方案提供理论依据。

1 染色质可及性基础

1.1　染色质可及性的概念与检测技术

染色质可及性指染色质特定DNA区域被转录因子、RNA聚合酶等调控蛋白识别和结合的难易程度，反映该区域基因的转录潜能^［5］。染色质根据其结构和压缩状态分为开放性染色质（常染色质）、闭合性染色质（异染色质）和特化染色质（着丝粒染色质）^［5］。其中，常染色质允许转录因子结合启动基因表达，异染色质则抑制转录^［6］。

近年来，随着高通量测序技术的飞速发展，染色质可及性的研究逐渐深入，多种检测技术如转座酶可及染色质测序技术（Assay for transposase-accessible chromatin using sequencing，ATAC-seq）、脱氧核糖核酸酶Ⅰ超敏位点测序（DNase Ⅰ hypersensitive site sequencing，DNase-seq）等被广泛应用，为解析染色质可及性的调控机制提供了有力工具^［7］。ATAC-seq采用Tn5转座酶优先插入开放染色质区域的特性，将测序接头直接整合至可及DNA位点。DNase-seq则利用DNase Ⅰ优先切割核小体缺失的开放染色质区域，构建文库并高通量测序，通过比对基因组鉴定这些DNase Ⅰ超敏感位点，从而绘制全基因组调控元件图谱。该方法分辨率为100～200 bp，对活性增强子和启动子具有高灵敏性，是鉴定顺式调控元件的经典手段^［8］。相较于DNase-seq，ATAC-seq具有样本需求量低（仅需500～50 000个细胞）、实验周期短、操作简便等优势，且分辨率可达50 bp，同时提供核小体占位信息，目前已成为染色质可及性研究的主流技术^［9］。

1.2　染色质可及性的调控机制

染色质可及性受组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑复合物以及转录因子调控。组蛋白乙酰转移酶在H3/H4赖氨酸残基添加乙酰基，中和正电荷、削弱组蛋白-DNA相互作用，使核小体松弛并增加DNA转录活性；而去乙酰化则促进染色质浓缩^［10］。DNA甲基化通常发生于CpG岛，通过甲基化CpG结合蛋白招募组蛋白去乙酰化酶和甲基转移酶，形成异染色质结构，物理性阻断转录因子与DNA结合，降低染色质可及性^［10］。

染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程，复合物利用ATP水解的能量改变组蛋白与DNA的相互作用，促进或阻止转录因子与DNA的结合^［11］。染色质重塑复合物的分类可归为4类蛋白复合物家族：SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80^［12］。其中SWI/SNF通过滑动核小体、创建无核小体区以促进转录^［13］；ISWI负责调控核小体间距，为RNA聚合酶提供均匀的DNA模板，促进转录顺利进行^［14］；CHD识别组蛋白甲基化标记，调控增强子活性以维持干细胞特性^［13］；INO80则能修复DNA损伤，改变核小体构象，维持基因组完整性^［14］。

转录因子通过与特定的DNA序列结合，调控基因的转录活性。转录因子的结合依赖于染色质的开放性，而染色质的开放性又受到组蛋白修饰和染色质重塑复合物的调控。例如，Yes转录共激活因子（Yes associated protein，YAP）在机械信号转导中起着关键作用，能够与SWI/SNF家族的染色质重塑复合物、递质复合物和多种组蛋白甲基转移酶相互作用，从而改变增强子处的染色质可及性^［15］。

1.3　机械应力与染色质可及性的关联：从细胞微环境到基因表达调控

染色质的开放与闭合状态并非细胞的静态特征，而是受微环境信号动态调控的可逆过程。传统观点认为，生长因子、激素等生化信号是调控染色质可及性的主要因素。然而研究表明，机械应力作为一种普遍存在的物理信号，同样能够深入细胞核内部，直接重塑染色质的空间构象^［16］。

机械应力影响染色质可及性的核心在于细胞具备一套完整的“力学-化学”转导系统，可概括为以下步骤：由细胞膜/细胞质层面感知机械应力，通过细胞骨架-细胞核的物理耦合与化学信号进行转导，最终影响核内染色质可及性。

2 机械应力的细胞感知机制

2.1　机械门控离子通道与受体-配体结合模式

Piezo1是一种非选择性机械门控阳离子通道，是迄今为止特征最明显的生物力传感系统^［17］。Piezo1通道与附近磷脂膜在不受力时呈现高度弯曲的穹顶状，其外周的桨叶部分高度卷曲。当细胞膜受到机械力作用时，由于桨叶部分的高度弯曲，任何微小的膜张力变化都会被放大，从而引起桨叶结构的构象变化并打开孔区域^［17］。孔区域由6个α螺旋组成，结构开放时允许Ca²⁺内流并启动下游Ca²⁺信号转导事件^［18］。

受体-配体结合模式以另一种方式进行机械信号的胞内转导^［19］。整合素是一类非共价结合的α和β亚基的异二聚体^［20］。大多数细胞外整合素受体与细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）配体成分相结合，细胞内区域则通过细胞骨架和信号分子相互作用^［21］。整合素具有双向信号转导能力，包括“内向外”和“外向内”的信号转导。在成骨细胞的分化中，α₅β₁整合素起关键作用^［22］，当细胞外基质施加力时，整合素构象发生改变，使整合素进入高亲和力状态，增强其与细胞外基质配体的结合能力，进而触发整合素的聚集效应和细胞内信号复合物的组装，形成大型蛋白质复合物^［23］。细胞内的锚定蛋白（如talin、α-actinin、vinculin）会与整合素的细胞内尾部结合，将整合素连接到细胞骨架（如肌动蛋白丝），同时激活细胞内的信号通路^［23］。

2.2　细胞膜与细胞核之间的机械耦合

一旦整合素将力传递到细胞内部，细胞骨架就是这些力的关键接收器。细胞骨架决定着细胞内分子运输、细胞分裂、细胞极性、刚度、细胞信号转导^［24］，其包括微管、肌动蛋白丝（Filamentous actin，F-actin）和中间丝。当接收到力学信号时，F-actin发生形变并将机械应力通过LINC复合体传递到细胞核内。LINC复合体由锚定在内核膜中的SUN蛋白和锚定在外核膜中的Nesprin蛋白组成^［25］。SUN蛋白和Nesprin通过他们的SUN结构域和KASH结构域在核周隙中形成物理连接^［26-27］。一方面，LINC复合体通过连接核纤层蛋白和细胞骨架，为核膜提供机械支撑，维持核膜的完整性和稳定性；另一方面，SUN蛋白与核纤层蛋白A结合，核纤层蛋白A将染色质锚定在核层上^［28-29］，这种锚定作用有助于维持染色质的组织结构，防止染色质过度凝聚或松散。

3 机械应力对染色质可及性的影响机制

3.1　直接物理通路：细胞骨架-核膜-染色质力学耦合

3.1.1　细胞骨架形变与力的核内传递

机械应力通过细胞骨架的传导，能够直接作用于细胞核内的染色质结构。细胞骨架，尤其是肌动蛋白丝和微管，是机械信号转导的关键递质。肌动蛋白丝在细胞核周围的分布和组织形态，对机械应力的传递起着至关重要的作用。研究表明，当细胞受到机械拉伸时，肌动蛋白丝发生形变，这种形变可以通过LINC复合体迅速影响细胞核内的染色质状态^{［16，30］}。

此外，细胞核内的Cajal小体在机械应力的作用下会迅速与染色质解离^［31］。在这一过程中，肌动蛋白发挥着比微管更重要的作用。肌动蛋白的重塑可以使Cajal小体与染色质的解聚时间缩短至5 s以内^［16］。当肌动蛋白细胞骨架或肌动球蛋白收缩性被破坏时，力诱导的染色质解聚现象消失^［16］。这揭示机械力是通过桥接细胞骨架和细胞核的物理连接网络直接传递的。

除了染色质重塑外，长时间对细胞膜施加的力还会导致核区域发生不可逆的变化，这种可塑性变化与分化细胞核的物理特性密切相关。值得注意的是，细胞核对机械应力表现出主动响应特性，其通过核纤层蛋白A等结构蛋白主动调整自身刚度，以适应不同的机械环境^［32］。

3.1.2　F-actin-BAF复合物轴的力学激活

机械应力通过细胞骨架向细胞核传递的过程中，F-actin与SWI/SNF样BAF染色质重塑复合物的物理结合构成了力-化学信号转导的核心枢纽。这一通路不依赖传统的第二信使级联，而是利用G-肌动蛋白（Globular actin，G-actin），其既是细胞骨架F-actin的力学支撑元件，又是SWI/SNF、INO80、SWR1等染色质重塑复合体的重要组成部分^［33］。这种双重性作用可实现机械信号向表观遗传变化的直接转换。

在哺乳动物细胞中，BAF复合物是ATP依赖的染色质重塑关键因素，其功能完整性依赖G-actin的整合。当细胞受到机械拉伸时，细胞骨架中的F-actin发生物理形变，直接传递到核内G-actin激活BAF复合物，进而通过ATP水解驱动核小体滑动或排出，改变局部染色质可及性^［30］。

F-actin-BAF复合物轴的独特之处在于其时间效率与空间精准性的统一。不同于需要多级酶促反应的生化信号级联，F-actin-BAF轴通过物理相互作用实现信号的瞬时传递。这一通路的激活遵循严格的时间顺序，从细胞膜感知机械刺激到最终基因表达调控，各环节的分子事件与时间尺度具有高度协调性。为清晰展示该通路的动态激活过程，本文总结了F-actin-BAF复合物轴从机械感知到染色质重塑的6个关键步骤（表1），包括各步骤的核心分子事件、响应时间尺度及主要文献依据。

3.2　间接生化通路：信号级联与表观遗传修饰

在机械应力的作用下，一方面，Piezo1开放促使细胞外的Ca²⁺大量内流^［18］，另一方面，机械压力能够诱导BMSCs快速释放ATP，从而激活嘌呤能信号通路导致内质网中储存的Ca²⁺大量释放^［34］。胞内增多的Ca²⁺通过2条下游路径影响染色质可及性：

3.2.1　钙调蛋白依赖性激酶（Calmodulin-dependent protein kinases，CaMK）介导的组蛋白乙酰化

CaMK是细胞内升高的Ca²⁺与CaM结合后激活的一种产物^［36］。它具有磷酸化HDAC4的能力，进而改变染色质的乙酰化水平。在BMSCs中，RUNX2是成骨细胞分化所必需的最上游转录因子^［37］，CaMKⅡ一方面通过阻断Smad1磷酸化，促使RUNX2表达^［38］；另一方面通过乙酰化RUNX2保护其免受Smurf1的泛素化而降解^［39］。

3.2.2　YAP的Ca²⁺依赖性激活

Piezo1激活产生的Ca²⁺内流是YAP核易位的必要条件。当细胞内Ca²⁺螯合剂BAPTA-AM阻断Ca²⁺内流，YAP的核易位能力会被抑制^［40］。

YAP是Hippo信号通路的关键效应因子，已被证实与SWI/SNF家族的染色质重塑复合物、递质复合物以及多种组蛋白甲基转移酶存在相互作用，揭示了其在染色质重塑和基因表达调控中的重要作用^［41］。当细胞受到机械刺激时，YAP会从细胞质转移到细胞核中，并与TEAD等转录因子结合，从而激活下游基因的表达^［42］，这个过程被称为YAP的核易位。如果细胞核膜或LINC复合体发生突变，均会干扰YAP的核易位^［43-44］。此外，YAP还可与AP-1转录因子协同作用，募集BAF-SWI/SNF染色质重塑复合物，改变增强子区域的染色质可及性，从而精细调控基因的转录活性^［15］。

机械应力对染色质可及性的调控存在双向性与剂量依赖性。Stephens A D等^［45］发现，机械敏感通道激活相关的瞬时Ca²⁺内流同样会增加BMSCs中异染色质的形成。这种现象与机械应力促进染色质可及性的开放相悖。当机械应力低于2 500 µε时，机械应力能促进CaMK的表达，但超过5 000 µε后反而出现抑制效果^［46］。这意味着适当的机械应力能促进染色质可及性的增加，一旦超过阈值反而会抑制染色质的开放。对于这种现象的猜测，可能是因为细胞和细胞外的压缩力会加剧核形态的不稳定性^［47］，异染色质的形成可保护细胞核免受机械应力带来的有害影响，以保持核稳定性和功能。

综上所述，机械应力通过直接物理通路和间接生化通路协同调控BMSCs的染色质可及性（图1）。直接物理通路依赖细胞骨架-核膜的力学耦合实现秒级响应，间接生化通路则通过Ca²⁺-CaMK、YAP等信号级联在分钟至小时级发挥作用。这种双重调控机制确保了BMSCs对机械微环境变化的精确适应与分化命运的稳定决定。

4 机械应力缺失的反向验证：失重状态下染色质可及性的改变

4.1　直接物理通路的解离

失重状态下，F-actin-BAF复合物轴所依赖的细胞骨架张力首先发生崩溃。当BMSCs经模拟微重力（Simulated microgravity，SMG）处理后，数小时内细胞中F-actin应力纤维解聚，肌动蛋白丝从核周区域解离，形成细胞质内无序的短片段，导致RUNX2表达下调，抑制成骨分化^［48-49］。在使用肌动蛋白聚合反应诱导剂稳定F-actin的情况下，成功逆转了微重力诱导的成骨抑制，直接证实肌动蛋白细胞骨架的完整性是机械应力向核内传递的必要条件^［49］。

4.2　间接生化通路的阻断

微重力同时抑制了机械应力诱导的Ca²⁺信号和YAP通路。研究表明，模拟微重力可显著降低细胞中机械敏感离子通道Piezo1的表达和活性，进而减少胞外Ca²⁺内流^［48］。由于Ca²⁺内流是激活CaMKⅡ并促进组蛋白乙酰化和RUNX2活化的关键步骤，其抑制直接导致成骨基因启动子区域的组蛋白乙酰化水平下降，染色质可及性降低。更为关键的是，在微重力下，细胞骨架解聚与Ca²⁺信号减少导致YAP滞留于细胞质，无法与TEAD家族转录因子协同激活成骨基因^［49］，YAP与SWI/SNF-BAF复合物的相互作用中断，进一步削弱了染色质重塑效率。

5 总结与展望

本文阐述了机械应力调控BMSCs染色质可及性的双重机制：直接物理通路依赖细胞骨架-核膜力学连续性实现秒级响应，通过F-actin-BAF复合物轴直接驱动染色质重塑；间接生化通路则通过Piezo1介导的Ca²⁺内流激活CaMK和YAP信号级联，在分钟至小时级调控组蛋白修饰与染色质开放。双重通路相互交织：Ca²⁺既修饰组蛋白又触发YAP核易位；而细胞骨架张力则同时调控力传导和YAP活性，共同确保BMSCs精确适应机械微环境。本文进一步以失重状态为反向验证模型，揭示了机械应力缺失导致细胞骨架解聚、YAP滞留胞质及成骨基因染色质可及性降低的病理机制，证实了力学-表观遗传偶联在骨稳态维持中的核心地位。机械应力调控呈现双向性特征：适当应力促进成骨相关信号激活，而机械缺失或过度应力均可能通过异染色质形成抑制基因表达。

当前研究仍存在关键机制缺口：一方面，精确的最优应力窗口及过度应力的表观遗传效应尚需更多实验验证；另一方面，微重力环境下染色质可及性的直接变化及其与成骨抑制的因果关系缺乏实验证据。现有研究多聚焦于细胞骨架形态学改变或YAP亚细胞定位，尚未采用ATAC-seq等技术直接检测成骨基因调控区域的染色质开放程度，“微重力→肌动蛋白解聚→染色质重塑抑制→成骨基因沉默”的因果链缺乏分子水平的直接验证。未来研究应在模拟微重力或太空飞行模型中，整合单细胞染色质可及性测序与BAF复合物功能分析，追踪失重条件下染色质结构的动态演变；建立定量力学参数模型，确定最优加载窗口；开发荧光共振能量转移生物传感器等实时监测技术，动态观测应力诱导的表观遗传修饰；结合单细胞力学组学解析异质性，阐明力学信号在单细胞水平的传递规律；设计基于“力学-表观遗传”偶联机制的生物材料，实现BMSCs分化精准调控，推动骨组织工程个性化治疗发展。

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