二溴海因诱导咪唑并［1，2-a］吡啶C3溴化反应研究

Research on DBDMH-induced C3 bromination of imidazo［1，2-a］pyridines

摘要

目的 探究咪唑并［1，2-a］吡啶的C3溴化反应。 方法 通过有机合成方法学，以二溴海因（DBDMH）作为溴化试剂，研究咪唑并［1，2-a］吡啶的C3溴化反应。 结果 以二氯乙烷为溶剂，1.2 equiv.DBDMH为溴化试剂，可高产率地合成3-溴咪唑并［1，2-a］吡啶。目标化合物经¹H NMR、¹³C NMR和高分辨质谱确证。利用Sonogashira偶联、Suzuki偶联和Heck偶联等反应，扩展了3-溴咪唑并［1，2-a］吡啶的衍生化应用。 结论 二溴海因诱导的咪唑并［1，2-a］吡啶C3溴化反应合成方法具有工艺简单，产率高、操作方便等优点。

Abstract

Objective : To study on the C3 bromination of imidazo［1，2-a］pyridines. Methods Using DBDMH as the bromination reagent， the bromination of imidazo［1，2-a］pyridines was studied through organic synthesis methodology. Results Using dichloroethane as the solvent and 1.2 equiv. of DBDMH as the bromination reagent， 3-bromoimidazo［1，2-a］pyridines could be synthesized in moderate to excellent yields. 3-bromoimidazo［1，2-a］pyridines could undergo various functional group derivatizations. The target compounds were confirmed by ¹H NMR， ¹³C NMR and ESI-HRMS. Conclusion The synthesis method of C3 bromination of imidazo［1，2-a］pyridines induced by DBDMH has the advantages of simple process， high yield， and convenient operation.

Graphical abstract

关键词

二溴海因 / 咪唑并［1，2-a］吡啶 / 有机合成 / 溴化反应

Key words

1，3-Dibromo-5，5-dimethylhydantoin / Imidazo［1，2-a］pyridines / Organic synthesis / Bromination

咪唑并［1，2-a］吡啶是一类重要的含氮稠杂环化合物，通常具有显著的生物活性（如镇痛、抗癌、抗骨质疏松和抗焦虑等），已有部分该类衍生物被开发为上市药物，同时更多结构新颖的衍生物正作为不同生物活性的潜在候选化合物被广泛探索^［1-3］。临床已上市的药物如阿吡坦、米诺磷酸、米洛芬、佐利米定及唑吡坦等，其分子结构中均含有咪唑并［1，2-a］吡啶骨架。鉴于咪唑并［1，2-a］吡啶骨架具有显著的药理活性，且在重要药物中频繁出现，该骨架被认为是构建新药先导化合物的“优势骨架”，其衍生化合成研究也备受关注^［4-6］。

尽管目前已设计和合成了多种结构的咪唑并［1，2-a］吡啶衍生物，并成功应用于生物活性研究，但部分特殊官能化衍生物的绿色、高效合成方法仍需要进一步探索，以满足实际药物开发需求^［7］。由于溴化咪唑并［1，2-a］吡啶可作为中间体应用于衍生化，进而广泛应用于功能化分子合成，开发新颖有效溴化咪唑并［1，2-a］吡啶的合成方法具有重要意义。有研究^［8］报道了以溴化铜为促进剂和溴源，通过吡啶与烯酰胺的氧化偶联，合成了3‑溴‑咪唑并［1，2-a］吡啶。然而，该方法需要使用1.2 equiv.的溴化铜，且需要在氧气氛围下进行。若以咪唑并［1，2-a］吡啶为原料，也可直接发生C3溴化反应。常见的方法为以N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴化试剂，进行C3溴代反应^［9-10］。使用亚溴酸钠作为溴源，也可实现咪唑并［1，2-a］吡啶区域选择性溴化，得到相应的C3溴代衍生物（图1a）^［11］。Katrun P等^［12］和Reddy R J等^［13］以溴化钠为溴源，过硫酸钾（K₂S₂O₈）为氧化剂，也实现了3-溴咪唑并［1，2-a］吡啶的合成（图1b）。然而，上述方法中存在使用不易得试剂（如亚溴酸钠）或强氧化剂（如过硫酸钾）的情况，因此开发绿色、经济的合成方法具有重要意义。

与NBS等其他溴源相比，二溴海因（DBDMH）的腐蚀性更小、更稳定、更便宜，可在温和条件下用于高选择性有机转化^［14-16］。因此，基于本课题组长期致力于咪唑并［1，2-a］吡啶绿色官能团化反应的研究^［17-20］，本文以廉价易得的DBDMH为溴源，高选择性地实现了咪唑并［1，2-a］吡啶的C3-溴化反应（图1c）。该方法为不同取代基咪唑并［1，2-a］吡啶的C3位溴化反应，提供了一条无金属参与、操作简便、反应高效且具有潜在应用价值的合成路径。

1 仪器与试剂

实验所用的原料均购于上海泰坦科技股份有限公司；其他所用试剂均为市售分析纯或化学纯。WRR数字熔点仪（上海易测机器设备有限公司），温度计未经校正；Bruker AVNCE-400 MHz的核磁共振仪（溶剂为氘代CDCl₃，TMS为内标）；Waters Micromass Q-TOF测试高分辨质谱仪。

2 实验部分

2.1　原料1a-1v的合成

方法参考文献［20］，在NaHCO₃作用下，通过2-氨基吡啶和2-溴代苯乙酮分子间的环化反应合成原料咪唑并［1，2-a］吡啶1a-1v。合成路线见图2。在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入搅拌子、2-溴代苯乙酮（20 mmol，1.0 equiv.）、2-氨基吡啶（22 mmol，1.1 equiv.）、NaHCO₃（24 mmol，1.2 equiv.）及30 mL无水乙醇，室温搅拌6～24 h。反应结束后旋干溶剂，加30 mL水稀释，用乙醚（3×20 mL）萃取。合并有机相，用饱和盐水（25 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，经硅胶柱色谱（石油醚/乙酸乙酯）纯化，以50%～90%产率得到2-芳基咪唑并［1，2-a］吡啶1a-1v。

2.2　溴代咪唑并［1，2-a］吡啶3a-3v的合成

如图3所示，将原料咪唑并［1，2-a］吡啶（0.3 mmol）、二溴海因（3.6 mmol）和NaHCO₃（3.6 mmol）加入到10 mL的耐压封管中，加入2 mL的二氯乙烷（DCE）为溶剂，70 ℃下搅拌反应12 h。TLC跟踪反应进程，待反应完全后，旋干溶剂，加入20 mL水稀释，用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取，合并有机层，用20 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯=6∶1至2∶1），得到相应的溴代产物咪唑并［1，2-a］吡啶3a-3v。

2.3　2-苯基-3-（苯乙炔基）咪唑并［1，2-a］吡啶（5）的合成

如图4所示，将磁力搅拌子、PdCl₂（PPh₃）₂（21.3 mg，0.03 mmol）和CuI（11.4 mg，0.06 mmol）加入到装有3-溴-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3a）（81.6 mg，0.3 mmol）和苯基乙炔（4）（45.9 mg，0.45 mmol）的Et₃N和DMF（1∶1 v/v）脱气溶液的干燥Schlenk管中，然后再次脱气。在氮气下将混合物加热至110 ℃反应4 h，TLC监测至反应完全。加入20 mL水稀释，用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取。合并有机层，用20 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯=5∶1），得到67 mg目标化合物5，产率76%。

2.4　2-苯基-3-（对甲苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（7）的合成

如图5所示，将Pd（PPh₃）₄（86.6 mg，0.075 mmol）、3-溴-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3a）（81.6 mg，0.3 mmol）、4-甲基苯基硼酸（110.0 mg，0.9 mmol）、K₂CO₃（124.2mg，0.9 mmol）和1，4-二氧六环∶水（3 mL，2∶1 v/v）加入到装有磁力搅拌子的干燥Schlenk管中。将混合物加热至110 ℃反应3 h，TLC监测至反应完全。加入20 mL水稀释，用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取。合并有机层，用饱和食盐水（3×20 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，经柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯=5∶1），得到54.2 mg目标化合物7，产率67%。

2.5　3-（2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶-3-基）丙酸酯（9）的合成

如图6所示，将磁力搅拌子、PdCl₂（PPh₃）₂（42.1 mg，0.06 mmol）、TBAI（221.4 mg，0.6 mmol）、3-溴-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3a）（81.6 mg，0.3 mmol）、丙烯酸甲酯（8a）（77.4 mg，0.9 mmol）或丙烯酸乙酯（8b）（90 mg，0.9 mmol）、1，4-二氧六环（1 mL）和N，N-二异丙基乙胺（1 mL）加入到干燥Schlenk管中。在氮气下将混合物90 ℃加热反应3 h，TLC监测至反应完全。加20 mL水稀释反应液，然后用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取。合并的有机层用饱和食盐水（3×20 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。经柱层析分离（洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=5∶1），得到相应中间体。将中间体与六水合氯化镍（1.19 mg，0.005 mmol）和硼氢化钠（57 mg，1.5 mmol）溶于6 mL甲醇中。加20 mL水稀释反应液，用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取。合并的有机层用饱和食盐水（3×20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。经柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯=5∶1），得到39.5 mg化合物9a（产率为47%）或45.1 mg化合物9b（产率为51%）。

3 结果与讨论

3.1　条件优化

如表1所示，为提高反应效率，本研究首先对咪唑并［1，2-a］吡啶的溴化反应进行了工艺优化。以2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（1a）（0.3 mmol）和二溴海因（2）（0.36 mmol，1.2 equiv.）为底物，进行C3溴化为模板反应，进行条件优化。在10 mL的耐压管中，加入1a（0.3 mmol）、2（0.36 mmol，1.2 equiv.）、碳酸氢钠（0.36 mmol，1.2 equiv.）和2 mL二氯乙烷，70 ℃下反应12 h，可以88%的产率得到预期的产物3a（表1，行1）。对溴化试剂、DBDMH的用量、碱、反应温度、溶剂种类等反应条件分别做了考察。当尝试利用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴化剂代替DBDMH时，反应产率下降为68%（表1，行2）。DBDMH的用量为1.0 equiv.时，产率均有所下降，为81%（表1，行3）。不添加NaHCO₃，产率仅为67%（表1，行4）。若NaHCO₃为1.0 equiv.时，产率也有所下降，为82%（表1，行5）。尝试添加其他无机碱K₂CO₃，效果也不如NaHCO₃，产率为83%（表1，行6）。降低反应温度为50 ℃，产率下降为75%（表1，行7）。尝试利用乙腈（CH₃CN）或乙醇（EtOH）为溶剂，其效果也没有使用二氯乙烷（DCE）佳（表1，行8、行9）。最终本研究选用表1，行1中的条件作为该反应的最优条件。

3.2　底物扩展

在上述最佳反应条件下，探究不同官能团取代的2-芳基咪唑并［1，2-a］吡啶（1）的溴化反应，结果如图7所示。该方法对2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶的C2苯环上的一系列取代基都具有良好的耐受性。C2苯环对位含给电子基（甲基、甲氧基）的底物1b和1c，分别以85%和84%的收率得到溴代产物3b和3c。该转化对氟、氯、溴等卤素也具有好的耐受性。例如，C2苯环对位、邻位、间位含卤素的底物1d-1h，以76%~86%的收率获得产物3d-3h。C2苯环对位存在强吸电子基三氟甲基的底物也以78%的收率获得产物3i。如预期，药物分子佐利米定也可进行相应的溴化反应，以65%的产率获得产物3j。C2苯环双取代的底物1k也顺利转化，以81%产率得到相应产物3k。此外，2-萘基取代的底物1l，也以83%的收率得到3n。

进一步探究吡啶环上具有不同取代基的2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶1m-1v来评估反应底物的普遍性。吡啶环上具有供电子基团（甲基和甲氧基）和卤素基团的咪唑并［1，2-a］吡啶1m-1t，以令人满意的产率（72%~83%）提供了所需的目标分子3m-3t。2-苯基-7-三氟甲基咪唑并［1，2-a］吡啶（1u），以69%收率得到产物3u。多取代底物6-溴-7-甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（1v），也以78%收率提供相应的产物3v。

3.3　机理研究

基于相关文献^［14-16］，本研究对该转化也提出了可能的反应机理。如图8所示，二溴海因在加热的条件下，转化为溴正离子和I。随后与2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（1a）发生作用，形成中间体Ⅱ。最后，失去1个氢离子，得到相应的产物3a。

3.4　产物应用研究

如图9所示，为进一步探索产物的转化应用，以PdCl₂（PPh₃）₂ （10 mol%）和CuI （20 mol%）为催化剂^［21］，实现了溴代产物3a与苯乙炔（4）的Sonogashira偶联，以76%收率得到偶联产物5。以Pd（PPh₃）₄ （15 mol%）为催化剂^［22］，同样实现了3a与苯硼酸（6）的Suzuki偶联反应，以67%收率得到芳基化产物7。此外，以溴代产物3a与丙烯酸酯（8）为原料，经PdCl₂（PPh₃）₂ （10 mol%）催化的Heck偶联反应及后续还原两步^{［12，23］}，得到了相应的丙酸酯衍生化产物9。

3.5　产物结构表征

对合成产物进行了¹H NMR、¹³C NMR和高分辨质谱（HR-MS）表征确认。表征数据如下：

3-溴-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3a）^［8］：无色油状，收率88%； ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.12 （d， J = 6.8 Hz， 1H， ArH）， 8.06 （d， J = 8.0 Hz， 2H， ArH）， 7.58 （d， J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 7.44-7.40 （m， 2H， ArH）， 7.34-7.30 （m， 1H， ArH）， 7.20-7.18 （m， 1H， ArH）， 6.89-6.86 （m， 1H， ArH） ppm。

3-溴-2-（4-甲基苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3b）：白色固体，收率85%；m.p.101～103 ℃ （104～106 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.07 （d， J = 6.8 Hz， 1H， ArH）， 7.94 （d， J = 8.4 Hz， 2H， ArH）， 7.54 （d， J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 7.21 （d， J = 8.4 Hz， 2H， ArH）， 7.17-7.13 （m， 1H， ArH）， 6.84-6.80 （m， 1H， ArH）， 2.33 （s， 3H， CH₃） ppm。

3-溴-2-（4-甲氧基苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶 （3c）：黄色固体，收率84%；m.p.93～95 ℃ （92～94 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.15 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 8.08 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.61 （d， J = 8.8 Hz， 1H）， 7.26-7.22 （m， 1H）， 7.01 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 6.92-6.89 （m， 1H）， 3.87 （s， 3H） ppm。

3-溴-2-（4-氟苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3d）：白色固体，收率86%；m.p.101～103 ℃ （96～98 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.15 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 8.13-8.09 （m， 2H）， 7.63 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.30-7.25 （m， 1H）， 7.19-7.15 （m， 2H）， 6.97-6.93 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（4-氯苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3e）：白色固体，收率84%； m.p. 141～143 ℃ （136～138 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.14 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 8.08 （d， J = 8.8 Hz， 2H）， 7.62 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.44 （d， J = 8.8 Hz， 2H）， 7.28-7.24 （m， 1H）， 6.95-6.91 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（4-溴苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3f）：白色固体，收率80%；m.p.169～171 ℃ （163～166 ℃^［24］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.13 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 8.01 （d， J = 8.8 Hz， 2H）， 7.63-7.57 （m， 3H），7.28-7.23 （m， 1H），6.94-6.90 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（2-氟苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3g）^［25］：无色油状，收率76%； ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.13 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.75-7.71 （m， 1H）， 7.64 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.43-7.37 （m， 1H）， 7.28-7.18 （m， 3H）， 6.93-6.89 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（3-溴苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3h）：白色固体，收率79%；m.p.130～132 ℃ （132～135 ℃^［26］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.31-8.30 （m， 1H）， 8.18 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 8.08 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 7.65 （d， J = 8.8 Hz， 1H）， 7.53-7.51 （m， 1H），7.37-7.27 （m， 2H），6.98-6.95 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（4-三氟甲基苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶 （3i）：白色固体，收率78%；m.p.129～131 ℃ （120～122 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.25 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 8.13 （d， J = 6.8 Hz， 2H）， 7.71 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.62 （d， J = 9.2 Hz， 1H），7.28-7.23 （m， 1H），6.94-6.90 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（4-甲基磺酰基苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3j）：白色固体，收率65%；m.p.218～220 ℃ （212～213 ℃^［27］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.38 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 8.23 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 8.06 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.70 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.37-7.33 （m， 1H）， 7.04-7.00 （m， 1H）， 3.12 （s， 3H） ppm。

3-溴-2-（3，4-二氯苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶 （3k）：白色固体，收率81%；m.p.148～150 ℃ （152～154 ℃^［8］），¹H NMR（400 MHz， CDCl₃），δ 8.28 （s， 1H）， 8.20-8.18 （m， 1H）， 8.02-8.00 （m， 1H）， 7.66-7.36 （m， 1H）， 7.54 （d， J = 8.4 Hz， 1H），7.33-7.29（m， 1H）， 7.00-6.96 （m， 1H） ppm。

3-溴-2-（萘-2-基）咪唑并［1，2-a］吡啶（3l）： 白色固体，收率72%；m.p.88～90 ℃ （84～86 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.62 （s， 1H）， 8.29 （dd， J = 8.4， 1.6 Hz， 1H）， 8.16 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.93 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.87-7.84 （m， 1H）， 7.66 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.52-7.46 （m， 1H），7.27-7.22 （m， 1H），6.92-6.88 （m， 1H） ppm。

3-溴-6-甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3m）： 白色固体，收率81%；m.p.106～108 ℃ （110～112 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.11 （d， J = 7.6 Hz， 1H）， 7.94 （s， 1H）， 7.53 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.49-7.45 （m， 2H）， 7.39-7.35 （m， 1H），7.09 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 2.38 （s， 3H） ppm。

3-溴-7-甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3n）： 白色固体，收率83%；m.p.104～106 ℃ （102～103 ℃^［12］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.11 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.95 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 7.48-7.43 （m， 2H）， 7.37-7.34 （m， 2H）， 6.66 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 2.37 （m， 3H） ppm。

3-溴-8-甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3o）^［8］： 无色油状，收率78%； ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.11 （d， J = 7.2 Hz， 2H）， 8.05 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.50-7.46 （m， 2H）， 7.40-7.36 （m， 1H）， 7.06 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 6.87-6.83 （m， 1H）， 2.68 （s， 3H） ppm。

3-溴-7-甲氧基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶 （3p）：绿色固体，收率77%； m.p. 103-105 ℃ （105 ℃^［27］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.02 （d， J = 6.8 Hz， 2H）， 7.90 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.41-7.38 （m， 2H）， 7.32-7.30 （m， 1H）， 6.88 （s， 1H），6.57（d， J = 7.2 Hz，1H），3.80（d， J = 2.0 Hz， 3H） ppm。

3-溴-8-氟-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3q）：淡黄色固体，收率78%； m.p. 96～98 ℃ （94～96 ℃^［8］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.14 （d， J = 7.6 Hz， 2H）， 7.98 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.50-7.46 （m， 2H）， 7.41-7.38 （m， 1H）， 6.98-6.94 （m， 1H）， 6.86-6.81 （m， 1H） ppm。

3-溴-8-氯-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3r）^［28］： 无色油状，收率75%； ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.15-8.11 （m， 3H）， 7.50-7.47 （m， 2H）， 7.42-7.39 （m， 1H）， 7.34 （d， J = 7.6 Hz， 1H）， 6.89-6.85 （m， 1H） ppm。

3，8-二溴-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3s）：白色固体，收率72%；m.p.141～143 ℃ （137～139 ℃^［29］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.15-8.12 （m， 2H）， 8.09 （dd， J = 6.8， 1.2 Hz， 1H）， 7.49-7.45 （m， 3H），7.41-7.36（m， 1H）， 6.77-6.73 （m， 1H） ppm。

3-溴-7-氯-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3t）：淡黄色固体，收率80%；m.p.173～175 ℃ （169 ℃^［30］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.11-8.07 （m， 3H）， 7.64 （s， 1H）， 7.50-7.46 （m， 1H）， 7.42-7.38 （m， 1H）， 6.90 （d， J = 8.8 Hz， 1H） ppm。

3-溴-7-三氟甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3u）：淡黄色固体，收率69%；m.p.102～104 ℃ （79 ℃^［21］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.24 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 8.11 （d， J = 7.2 Hz， 2H）， 7.94 （s， 1H）， 7.51-7.47 （m， 2H）， 7.43-7.39 （m， 1H）， 7.08 （d， J = 7.2 Hz， 1H） ppm。

3，6-二溴-7-甲基-2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶（3v）：淡黄色固体，收率78%；m.p.182～183 ℃， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.26 （s， 1H）， 8.02 （d， J = 7.6 Hz， 2H）， 7.42-7.40 （m， 3H）， 7.39-7.29（m，1H），2.41（s，1H） ppm；¹³C NMR（100 MHz， CDCl₃）， δ 144.7， 143.1， 136.0， 132.6， 128.6， 128.5，127.8，124.0，116.6，112.1，90.6，22.7 ppm； ESI-HRMS， m/z： Calcd for C₁₄H₁₁Br₂N₂⁺ ［M+H］⁺： 364.9283， found： 364.9286。

2-苯基-3-（苯乙炔基）咪唑并［1，2-a］吡啶（5）：淡黄色固体，收率76%；m.p.164～166 ℃ （159～161 ℃^［26］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.29 （d， J = 7.6 Hz， 2H）， 8.25 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.57 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.51 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.42-7.38 （m， 2H）， 7.32-7.28 （m， 4H）， 7.16 （d， J = 7.6 Hz， 1H）， 6.83-6.80 （m， 1H） ppm。

2-苯基-3-（对甲苯基）咪唑并［1，2-a］吡啶（7）：白色固体，收率67%；m.p.151～153 ℃ （145.3～148.1 ℃^［22］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 7.93 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 7.70-7.66 （m， 3H）， 7.32-7.23 （m， 7H）， 7.19-7.15 （m， 1H）， 6.72-6.69 （m， 1H）， 2.45 （s， 3H） ppm。

3-（2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶-3-基）丙酸甲酯（9a）：白色固体，收率47%；m.p.133～135 ℃ （136～138 ℃^［12］）， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.04 （d， J = 6.8 Hz， 1H）， 7.78 （d， J = 7.6 Hz， 2H）， 7.65 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 7.49-7.45 （m， 2H）， 7.38-7.35 （m， 1H）， 7.21-7.17 （m， 1H）， 6.87-6.84 （m， 1H）， 3.66 （s， 3H）， 3.48-3.44 （m， 2H）， 2.71-2.67 （m， 2H） ppm。

3-（2-苯基咪唑并［1，2-a］吡啶-3-基）丙酸乙酯（9b）^［23］：白色固体，收率51%；m.p.125～127 ℃， ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）， δ 8.05 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 7.78 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.65 （d， J = 8.8 Hz， 1H）， 7.49-7.45 （m， 2H）， 7.39-7.35 （m， 1H）， 7.21-7.17 （m， 1H）， 6.87-6.84 （m， 1H）， 4.15-4.10 （m， 2H）， 3.47-3.43 （m， 2H）， 2.71-2.67 （m， 2H）， 1.24-1.20 （m， 3H） ppm。

4 结论

本研究以二溴海因（DBDMH）兼具促进剂与溴源的双重作用，以1，2-二氯乙烷为溶剂，成功实现了咪唑并［1，2-a］吡啶的C3位高选择性溴化反应。该方法为不同取代基的咪唑并［1，2-a］吡啶C3位溴化提供了一种无金属参与、操作简捷、反应高效且具备潜在应用价值的制备路径。同时，针对这一转化过程提出了可能的反应机理。在此基础上，通过Sonogashira偶联、Suzuki偶联及Heck偶联等反应，进一步拓展了目标化合物的衍生化应用范围。本研究为杂环化合物的溴化反应提供了新思路，可应用于相关杂环卤化衍生物的合成。

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基金资助

江西省自然科学基金项目(20224BAB203010)

赣南医科大学研究生创新专项资金项目(YC2024-X017)