环金属铱催化借氢反应高效合成抗真菌药布替萘芬类化合物

Efficient synthesis of antifungal agents butenafine derivatives by hydrogen transfer reaction catalyzed by cyclometalated iridium complexes

摘要

目的 探究一种环金属铱催化的、高效合成布替萘芬类化合物的方法。 方法 以环金属铱TC-6为催化剂，KOH为碱，水为溶剂，取代苄醇与N-甲基萘甲胺在100 ℃下发生氢转移反应。 结果 高收率（82%～96%）合成了一系列布替萘芬类化合物，其结构经¹H NMR、¹³C NMR和MS确证。依据前期研究及相关文献，提出了可能的反应机理。 结论 金属铱催化的N-甲基萘甲胺与取代苄醇的氢转移反应可放大至克级规模，高收率合成了布替萘芬类化合物，该方法具有简洁、高效等优点。

Abstract

Objective : To investigate a cyclometalated iridium-catalyzed method for the efficient synthesis of butenafine-type compounds. Methods The hydrogen transfer reaction of substituted benzyl alcohols with N-methyl naphthyl methylamine was efficiently catalyzed by cyclometalated Iridium TC-6， KOH as base， water as solvent at 100 ℃. Results A series of butenafine derivatives can be obtained with high yield （82%-96%） and the structures of products were characterized by ¹H NMR、¹³C NMR and MS（ESI）. In addition， according to the previous research and the related literature， the possible reaction mechanism was proposed. Conclusion Catalyzed by cyclometalated Iridium complexes， the hydrogen transfer reaction of N-methyl naphthyl methylamine with substituted benzyl alcohols can be scaled up to the gram scale. The butenafine compound was synthesized with high yield， and this method has the advantages of being simple and efficient.

Graphical abstract

关键词

铱 / 氢转移 / 抗真菌 / 布替萘酚

Key words

Iridium / Hydrogen transfer reaction / Antifungal / Butenafine

布替萘芬（Butenafine），化学名为N-（4-叔丁基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺，主要用于治疗皮肤真菌感染，如手足癣、体股癣、甲癣、头癣等^［1-2］。目前，布替萘芬的合成方法主要有：⑴萘经氯甲基化合成1-氯甲基萘，然后与甲胺反应，再与对叔丁基苄卤发生取代反应得到目标产物^［3］；⑵Ru催化1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺反应制备布替萘芬^［4］；⑶以硒化镉/硫化镉为催化剂，1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺经还原反应后在偶氮二甲酸二异丙酯及三苯基膦作用下，与CH₃I反应制得^［5］；⑷1-萘甲酸与SOCl₂反应得1-萘甲酰氯，然后与N-甲基-4-叔丁基苯甲胺发生缩合，再用LiAlH₄还原得到^［6］；⑸以有机硅烷化合物为还原剂，4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在非金属硼类化合物催化剂作用下发生N-甲基化反应、酰胺键还原，制得目标产物^［7-8］。已报道的布替萘芬合成方法存在不足：⑴以卤代烷烃进行N-烷基化反应^［3］，易得到多次烷基化产物，导致副产物多，不易分离；⑵还原氨化法需用到昂贵的Ru络合物或者毒性较大的镉为催化剂^［4-5］，导致成本高；⑶通过酰胺还原引入N-烷基^［6-8］，用到LiAlH₄或有机硅烷为还原剂，反应条件苛刻等。因此，发展一种简易、高效的方法并用于布替萘芬的合成具有重要的理论与现实意义。

近年来，金属催化氢转移反应具有操作简单、清洁绿色、原子经济性高等优点^［9］，成为最受化学家们关注的反应之一。其中，环金属铱催化剂具有易合成、对空气稳定^［10］、水溶性较好、反应绿色环保^［11-12］等优点，在氢转移反应中是一类非常有效的催化剂。

近年，本课题组主要研究金属铱的催化反应，并取得一些有意义的研究结果^［13-14］。前期研究中，发现在水相中，环金属铱能高效催化苄醇与胺的氢转移反应^［13］。因此，本研究以水为溶剂、环金属铱TC-6为催化剂，催化苄醇与N-甲基萘甲胺的氢转移反应，高效合成了一系列布替萘芬类化合物（收率为82%～96%）（图1）

1 仪器与试剂

1.1　实验仪器

Bruker Avance 400核磁共振仪（德国Bruker公司，CDCl₃为溶剂，TMS为内标）；Agilent Techologies 5975C型质谱仪（美国安捷伦公司）。

1.2　实验试剂

取代苄醇、N-甲基-1-萘胺等由阿拉丁试剂公司提供，纯度≥98%；常用溶剂：如石油醚（PE，60～90 ℃）、乙酸乙酯等为市售分析纯；柱层析硅胶（200～300目）从青岛海洋化工有限公司购买。

环金属铱催化剂参照文献［13］合成。

2 结果与讨论

2.1　条件筛选

以对叔丁基苄醇（1a）与N-甲基萘甲胺（2a）的氢转移反应为模板反应，考察了催化剂对反应的影响（表1）。结果表明，铱催化剂吡啶环上取代基的电负性对反应影响较大，当连有给电子基团时，反应收率较高（行2、行4、行6）；反之，当连有吸电子基团时，反应收率降低（行3、行5）。使用环金属铱TC-6时，反应获得最高收率（行6）。此外，还考察了反应时间的影响，反应时间减少，收率有所下降（行7）。而在不加环金属铱催化剂的情况下，反应收率很低（行8）。

以TC-6为催化剂，进一步考察碱的用量、种类对反应收率的影响（表2）。结果表明，碱的类型不同对收率影响较大，钾盐的收率普遍高于钠盐（行1～9）。进一步研究发现，使用1.2 mmol KOH时收率最佳，达到99%（行10），当碱的用量减少时，收率也随之下降（行11）。

以TC-6为催化剂，1.2 mmol KOH为碱，考察溶剂对收率的影响（表3）。结果表明，有机溶剂极性对收率有较大影响，有机溶剂极性越小，反应收率越高，在甲苯中获得了最好的收率（行1～5）。结合相关文献^［13］，本研究进一步考察了水对反应收率的影响，发现水能很好地促进反应，且使反应时间缩短（行6）。以水为溶剂，进一步考察了温度的影响，发现温度降低，收率显著下降（行7）。综上，最优反应条件为：以0.1 mmol% TC-6为催化剂、水为溶剂、1.2 mmol KOH为碱。

2.2　底物拓展

在上述最优条件下，对底物的普适性进行了研究（表4）。结果表明，苄醇芳环上取代基的电负性对反应收率影响显著（行3～9），当芳环上有吸电子基团时反应收率较好。芳环上取代基位置对收率也有影响，当取代基位于邻位或对位时，反应收率更好；而间位有取代基时，反应收率略有下降（行3～5、7～9）。

为了验证催化剂TC-6的催化性能，在上述最优反应条件下，考察了克级规模反应，以90%收率获得了抗真菌药布替萘芬（3aa）（图2）。

2.3　反应机理

结合相关文献^［14］及上述反应结果，提出了可能的反应机理（图3）。首先，在碱（KOH）的作用下，铱催化剂TC-6与取代苄醇（1）中的羟基结合形成络合物Int-Ⅰ，然后发生脱氢生成氢化铱中间体Int-Ⅱ，同时释放出芳醛。接着芳醛与2在碱作用下发生缩合生成氮正离子亚胺中间体^［15］。然后，氢化铱中间体Int-Ⅱ结合氮正离子亚胺中间体生成中间体Int-Ⅲ。接着Int-Ⅲ中氢进攻亚胺中间体中碳原子发生1，2-加成生成中间体Int-Ⅳ。最后在1作用下中间体Int-Ⅳ生成络合物Int-Ⅰ，同时释放目标产物3，完成催化循环。

2.4　合成与表征

在10 mL史莱克管管中，加入1.0 mmol对叔丁基苄醇（1a）、1.1 mmol N-甲基萘甲胺（2a）、1.2 mmol KOH、0.1 mmol% TC-6，在水（2 mL）中100 ℃反应相应时间。反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干有机溶剂得到粗产物。粗产物经柱层析［V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/50］纯化，得目标产物N-（4-叔丁基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3aa）。

其他目标产物3参照3aa的步骤合成。

N-（4-叔丁基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3aa）：无色液体，产量：285.6 mg，产率：90%。 ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.28-8.14 （m， 1H）， 7.80-7.78 （m， 2H）， 7.49-7.44 （m， 3H）， 7.43-7.36 （m， 4H）， 7.35-7.19 （m， 1H）， 3.88（s， 2H）， 3.55（s，2H）， 2.16（s，3H）， 1.31（s，9H）； ¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 139.58， 135.20， 134.14，132.78，129.32，128.62，128.44，128.18，127.65，127.21，125.93，125.81，125.33，125.13，62.65，60.77，42.57，31.3。ESI-MS，m/z：理论值318.21［M+H］⁺，实测值318.22。

N-苄基-N-甲基-1-萘甲胺（3ba）：无色液体，产量：237.8 mg，产率：91%。 ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.25 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.76 （dd， J = 29.6， 7.4 Hz， 2H）， 7.51-7.40 （m， 3H）， 7.39-7.25 （m， 5H）， 7.21-7.19 （m， 1H）， 3.88 （s， 2H）， 3.55 （s， 2H）， 2.16 （s， 3H）； ¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 139.59， 135.21， 134.15， 132.79， 129.33，128.54，128.53，128.19，127.66，127.23，125.88，125.86，125.35，125.14，62.65，60.77，42.58。ESI-MS，m/z：理论值262.15［M+H］⁺，实测值262.15。

N-（2-氯苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ca）：无色液体，产量：274.5 mg，产率：93%。 ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.28-8.21（m， 1H）， 8.12（d，J = 8.1 Hz， 1H），8.03 （d， J = 8.1 Hz，1H），7.75-7.64（m， 3H），7.45-7.40（m，2H），7.02-7.00（m，1H）， 6.85-6.81（m，2H），486（s，2H），3.58 （s，2H），2.19 （s，3H）； ¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 136.83，132.45，131.39，130.03，126.57，125.78，125.77，125.42，124.90，124.46，123.12，123.11，122.58，122.38，59.89，58.01，39.81。ESI-MS， m/z：理论值296.11 ［M+H］⁺，实测值296.11。

N-（3-氯苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3da）：无色液体，产量：271.6 mg，产率：92%。 ¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.30-8.25（m， 1H）， 8.14 （d，J = 8.1 Hz， 1H）， 8.05 （d， J = 8.1 Hz，1H）， 7.77-7.66 （m，3H）， 7.47-7.42（m，2H），7.04-7.01（m，1H）， 6.87-6.82（m，2H），4.88（s，2H），3.52（s，2H），2.13（s，3H）； ¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 139.91，135.53，134.47，133.11，129.65，128.86，128.85，128.50，127.98，127.54，126.21，126.20，125.66，125.46，62.97，61.09，42.89。ESI-MS，m/z：理论值296.11 ［M+H］⁺，实测值296.11。

N-（4-氯苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ea）：无色液体，产量：280.4 mg，产率：95%。¹H NMR（400 MHz， CDCl₃） δ 8.08（dd，J = 5.7，3.8 Hz，1H），7.99（d， J = 8.1 Hz， 1H），7.71-7.60（m，4H），7.41-7.39（m，2H），6.98-6.91（m，1H），6.81-8.78（m，2H），4.82 （s，2H），3.56（s，2H），2.17（s，3H）；¹³C NMR（101 MHz， CDCl₃） δ 137.99，133.61，132.55，131.19，127.73，126.94，126.93，126.58，126.06，125.62，124.29，124.27，123.74，123.54，61.05，59.17，40.97。ESI-MS，m/z：理论值296.11［M+H］⁺，实测值296.11。

N-（4-氟苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3fa）：无色液体，产量：267.8 mg，产率：96%。¹H NMR（400 MHz， CDCl₃） δ 8.25 （dd，J = 6.6，2.9 Hz，1H），8.10（dd，J = 5.7，3.8 Hz，1H），8.01（d，J = 8.1 Hz，1H），7.75-7.57（m，4H），7.43-7.40（m，2H），6.83-6.79（m，2H）， 4.84（s，2H）， 3.55（s，2H），2.16（s，3H）；¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 138.91， 134.53，133.47，132.11，128.65，127.85 （d，J = 18.1 Hz），127.50，126.98，126.54，125.20 （d，J = 11.8 Hz），124.66， 124.46，61.97， 60.09， 41.89。 ESI-MS， m/z：理论值278.14［M+H］⁺，实测值278.15。

N-（2-甲基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ga）：无色液体，产量：244.8 mg，产率：89%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.07-7.86 （m，4H），7.64-760（m，3H），7.43-7.31（m，2H），6.94-6.91（m，1H），6.86-6.75（m，2H），3.84（s，2H），3.51（s，2H），2.27（s，3H）， 2.12（s，3H）； ¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃） δ 139.71，135.33，134.27，132.91，129.45，128.66，128.65，128.30，127.78，127.34，126.01，126.00，125.46，125.26，62.77，60.89，42.69，21.09。ESI-MS，m/z：理论值276.17［M+H］⁺，实测值276.17。

N-（3-甲基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ha）：无色液体，产量：233.8 mg，产率：85%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 8.28-8.21（m，3H），7.90-7.86（m，3H） ，7.69-7.57（m，2H），7.20-7.16（m，1H），7.12-7.01（m，2H），3.95（s，2H），3.62（s，2H），2.27（s，3H），2.20（s，3H）；¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃） δ 138.64，134.26，133.20，131.84，128.38，127.59，127.57，127.23，126.71，126.27，124.93，124.91，124.39， 124.19， 61.70， 59.82，41.62，21.49。ESI-MS，m/z：理论值276.17［M+H］⁺，实测值276.17。

N-（4-甲基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ia）：无色液体，产量：242.3 mg，产率：88%。¹H NMR （400 MHz，CDCl₃） δ 8.07-7.88（m，4H），7.64-7.60 （m，3H），7.43-7.31（m，2H），6.86-6.75（m，2H）， 3.91（s，2H），3.58（s，2H），2.82（s，2H），2.43（s，3H）；¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃） δ 136.56，132.18，131.12，129.76，126.30，125.51，125.50，125.15，124.63，124.19，122.85，122.83，122.31，122.11，59.62，57.74，39.54，21.18。ESI-MS， m/z：理论值276.17［M+H］⁺，实测值276.17。

N-（2，6-二甲基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ja）：无色液体，产量：237.2 mg，产率：82%。¹H NMR （400 MHz，CDCl₃） δ 7.92-7.85（m，3H），7.54-7.51（m，3H），7.34-7.21（m，2H），6.76-6.64（m，2H），3.85（s，2H），3.52（s，2H），2.38（s，6H）； ¹³C NMR （101 MHz， CDCl₃） δ 138.42，134.04，132.98，131.62，128.16，127.36，127.35，127.01，126.49，126.05，124.71，124.70，124.17，123.97，61.48，59.60，41.40，21.93，17.24。ESI-MS， m/z：理论值290.17［M+H］⁺，实测值298.18。

N-（4-甲氧基苄基）-N-甲基-1-萘甲胺（3ka）：无色液体，产量：241.8 mg，产率：83%。¹H NMR （400 MHz，CDCl₃） δ 8.24 （dd，J = 29.6，7.4 Hz，2H） ，7.97-7.88（m，3H），7.87-7.72（m，5H），7.71-7.64（m，1H），4.36（s，3H），4.03（s，2H），3.89 （s， 2H）， 2.61 （s， 3H）； ¹³C NMR （101 MHz，CDCl₃） δ 139.91，135.53，134.47，133.11，129.65，128.85，128.84，128.50，127.98，127.54，126.20，126.19，125.66，125.46，62.97，61.09，42.89，31.25。ESI-MS， m/z：理论值292.16［M+H］⁺，实测值292.16。

3 结论

本文研究了环金属铱催化的取代苄醇与N-甲基萘甲胺的氢转移反应。通过对环金属铱催化剂、碱和溶剂的筛选，发现TC-6为最好的催化剂、最好的碱为KOH、溶剂为水。以0.1 mmol% TC-6为催化剂，水为溶剂，1.2 mmol KOH为碱，叔丁基苄醇（1a）与N-甲基萘甲胺（2a）发生氢转移反应，以优秀的收率（90%）合成了布替萘芬（3aa）。并对反应进行了拓展，合成了一系列布替萘芬类化合物（收率82%～96%）。且该反应可达到克级规模，具有简洁、高效等优点。

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基金资助

江西省自然科学基金项目(20224BAB203009)

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ2401320)