甲状腺未分化癌上皮-间充质转化相关信号通路及其靶向治疗

Epithelial-mesenchymal transition-related signaling pathways and targeted therapy in anaplastic thyroid carcinoma

摘要

甲状腺未分化癌（Anaplastic thyroid carcinoma，ATC）是一种极具侵袭性且预后极差的内分泌恶性肿瘤，其高转移率和治疗抵抗性与上皮-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）过程密切相关。近年来，EMT相关信号通路的调控机制成为研究热点，靶向干预这些信号通路为改善ATC患者预后提供了新策略。本文综述了EMT在ATC进展中的核心作用及其分子机制，总结了靶向这些通路的新型治疗策略（如小分子抑制剂、天然化合物及联合用药）的临床前与临床研究。尽管靶向EMT相关信号通路展现出逆转肿瘤细胞恶性表型的潜力，但仍面临肿瘤干细胞富集和代偿性信号激活等挑战。未来研究应致力于探索多通路协同靶向策略、免疫微环境调控以及个体化治疗模式，以期为ATC患者提供更有效的治疗选择并改善其预后。

Abstract

Anaplastic thyroid carcinoma （ATC） is a highly invasive endocrine malignancy with extremely poor prognosis. Its high metastasis rate and treatment resistance are closely associated with the epithelial-mesenchymal transition （EMT） process. In recent years， the regulatory mechanisms of EMT-related signaling pathways have become a research hotspot， and targeted intervention of these pathways offers new strategies for improving prognosis of ATC patients. This systematic review examines the pivotal role of EMT in ATC progression and its underlying molecular mechanisms， summarizing preclinical and clinical advances in novel therapeutic strategies targeting these pathways （such as small-molecule inhibitors， natural compounds， and combination therapies）. Although targeting EMT pathways demonstrates potential for reversing tumor malignant phenotypes，it still faces challenges such as tumor stem cell enrichment and compensatory signaling activation. Future research should focus on exploring multi-pathway synergistic targeting strategies， immune microenvironment regulation， and personalized treatment models to provide more effective therapeutic options and improve prognosis for ATC patients.

关键词

甲状腺未分化癌 / 上皮-间质转化 / 分子靶向治疗

Key words

Anaplastic thyroid carcinoma / Epithelial-mesenchymal transition / Molecular targeted therapy

甲状腺未分化癌（Anaplastic thyroid carcinoma， ATC）是一种罕见但致死率极高的恶性肿瘤，其临床特征表现为早期颈部淋巴结侵袭及晚期肺、骨、肝等多器官转移^［1］。虽然临床上ATC仅占甲状腺癌的极小部分（约2%），但因其对常规放化疗不敏感和极高的致死率至今仍缺乏有效的治疗方法^［2］。研究表明，ATC通常由分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）经过复杂的去分化和转分化过程演变而来^［3］。上皮-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition， EMT）在ATC的侵袭转移中发挥核心调控作用^［4］。EMT是一种细胞在形态和功能上发生变化的过程，在胚胎发育、组织修复和肿瘤转移等生理和病理过程中发挥重要作用。在肿瘤发展过程中，EMT被认为是肿瘤细胞侵袭和转移过程的重要机制之一^［5］。EMT通过诱导肿瘤细胞表型转化，促进肿瘤细胞迁移、侵袭及增强耐药性。在ATC复杂的肿瘤微环境中，EMT不仅促进了肿瘤细胞侵袭和转移，还与肿瘤干细胞（Cancer stem cells， CSCs）特性的获得密切相关，进而导致ATC复发与化疗耐药^［6-7］。目前靶向EMT关键调控节点的干预策略已在临床前模型中显示出抑制ATC转移及逆转化疗耐药的潜力^［8］。针对EMT机制的深入探索及转化应用，有望为突破ATC治疗瓶颈提供理论依据。

1 甲状腺未分化癌（ATC）的上皮-间充质转化（EMT）相关信号通路

在ATC细胞中，启动EMT需要多条异常激活的信号通路共同参与。现有研究证实，TGF-β/Smad、PI3K/AKT、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin及Notch等信号通路在EMT中发挥重要作用。这些通路一方面通过级联信号放大，上调Snail、Twist等核心转录因子表达，促使上皮细胞丢失极性并向间充质表型转化；另一方面，各通路在肿瘤微环境中存在着广泛的交互调控。

1.1　TGF-β/Smad信号通路

TGF-β/Smad信号通路是调控肿瘤细胞发生EMT的关键通路之一^［9］。在生理条件下，TGF-β可以促使正常细胞和癌前细胞进入停滞或凋亡状态，从而发挥抗肿瘤作用，而在癌症晚期，TGF-β则通过诱导肿瘤细胞发生EMT，进而发挥促进肿瘤发展的作用^［10］。在上游调控层面，微小RNA（microRNA，miRNA）等分子的异常表达可直接影响TGF-β/Smad信号通路的激活状态。例如，研究表明，在ATC细胞中，miRNA 483-3p的过表达会下调Pard3蛋白表达，进而上调TGF-β₁表达，最终导致ATC细胞发生EMT并增强其侵袭能力^［11］。在细胞内传导机制上，TGF-β主要通过Smad依赖和Smad非依赖2条途径诱导EMT。在Smad依赖的经典途径中，TGF-β与其受体结合后，促使Smad复合物形成并转移至细胞核内，与特定的DNA结合转录因子及p300等共激活因子相互作用，调控下游基因的转录^［12-13］。这一转录调控导致上皮钙黏蛋白（Epithelial cadherin， E-cadherin）等上皮标志物的表达明显下调，同时神经钙黏蛋白（Neural cadherin， N-cadherin）、波形蛋白Vimentin以及基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）等间充质标志物表达显著上调^［14］。在Smad非依赖途径中，TGF-β受体复合物可以直接激活其他多条细胞内激酶级联旁路，如JNK/MAPK、ERK/MAPK以及PI3K/AKT/mTOR等信号通路^［15-16］。这些被TGF-β旁路激活的信号分支，不仅能促进蛋白质合成、增强肿瘤细胞迁移和侵袭能力，还与Smad经典途径存在协同作用。有研究^［17］发现，被激活的MAPK通路可以反向增强Smad复合物的转录活性。因此，这些相互交织的经典与非经典途径共同构成了TGF-β诱导EMT的完整信号网络，靶向TGF-β/Smad信号通路已成为ATC治疗研究的重要方向。

1.2　PI3K/AKT信号通路

PI3K/AKT信号通路在细胞增殖、凋亡、自噬及EMT等生理和病理过程中发挥着重要作用^［18］。PI3K/AKT信号通路的异常激活在ATC的发生与发展中发挥了重要作用。在信号传导机制方面，PI3K被上游信号激活后促使关键效应激酶AKT发生磷酸化；活化的AKT通过磷酸化mTOR、GSK-3β、Bad等下游底物促进蛋白质合成、抑制糖原合成酶激酶活性及阻断凋亡信号，从而促进肿瘤细胞增殖。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT信号通路的重要下游分子。在ATC等恶性肿瘤中，PI3K/AKT过度激活会促使AKT磷酸化，进而磷酸化TSC1/TSC2复合物并使其失活，解除其对mTOR的抑制作用，导致mTOR复合体持续活化；活化的mTOR不仅能直接加速肿瘤细胞的蛋白质合成和缩短细胞周期，还能通过重塑细胞骨架和改变黏附分子表达，协同驱动细胞发生EMT，进而显著增强肿瘤迁移与侵袭潜能。肿瘤微环境也在该通路的异常激活中起作用。如缺氧微环境可通过激活缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）显著上调ATC细胞中白介素介素11（Interleukin-11，IL-11）的表达，高水平的IL-11通过PI3K/AKT/GSK3β/Snail级联途径诱导EMT，促进ATC细胞侵袭和迁移^［19］。另一方面，M2样肿瘤相关巨噬细胞分泌的胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor，IGF）能够激活IR-A/IGF1R介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致ATC细胞间充质标志物N-cadherin和Vimentin表达上调。这一过程不仅促进了ATC细胞侵袭与EMT，还进一步增强了肿瘤细胞的干细胞特性^［20］。在甲状腺癌中，Rab22a蛋白功能失调可通过激活该通路促进EMT进程^［21］；家族转录因子HOXD9亦依赖于PI3K/AKT信号通路来促进ATC细胞增殖与EMT^［22］。该通路在胰腺癌^［23］、肝细胞癌^［24］、卵巢癌^［25］及乳腺癌^［26］的恶性进展与EMT诱导中均发挥了重要作用。可见，靶向PI3K/AKT信号通路已成为逆转多种癌症EMT进程的重要策略。

1.3　MAPK/ERK信号通路

MAPK/ERK信号通路，也称Ras-Raf/MEK/ERK信号通路，通过调节基因转录、蛋白质翻译和细胞骨架重排等介导多种细胞生理过程。在ATC中，作为MAPK/ERK信号通路核心组件的BRAF/MEK/ERK发生失调，会导致众多下游促癌基因表达上调，进而驱动肿瘤细胞发生EMT。在这一过程中，上皮细胞丢失原有特征并转化为具有高迁移能力的间充质细胞，表现为E-cadherin表达下调和Vimentin表达上调^［27］。BRAF是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在甲状腺肿瘤中BRAFV600E突变是最常见的驱动基因突变，且与ATC的晚期临床分期、远处转移及高复发率密切相关。有研究^［28］发现，BRAF突变会持续诱发MEK/ERK信号通路的异常活跃，该通路的活化一方面会抑制钠碘同向转运体的表达，导致甲状腺肿瘤细胞发生去分化从而丧失摄碘能力；另一方面会直接促发EMT进程，从而增强肿瘤细胞侵袭性。FOXD3是一种与癌症相关的转录因子，有研究^［29］发现，FOXD3敲低可增强ATC细胞的增殖、侵袭和迁移能力以及减少细胞凋亡，FOXD3下调会解除其对MAPK/ERK通路的抑制作用，导致该信号通路异常活化，进一步下调上皮标志物E-cadherin的表达，促进ATC的EMT和转移。外部生长因子也能通过该通路诱导EMT。例如，表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）刺激能直接导致下游ERK激酶发生磷酸化，活化的ERK进一步促进cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）磷酸化，随后磷酸化的CREB结合于富含半胱氨酸蛋白61（Cysteine-rich61，Cyr61）基因启动子的CRE位点，诱导Cyr61大量表达与分泌。分泌性Cyr61蛋白有助于ATC细胞发生迁移和EMT，这种由ERK主导的信号级联反应最终驱动了ATC细胞迁移与EMT进程，反之，通过siRNA特异性敲低Cyr61则可逆转N-cadherin和Vimentin等EMT标志物表达异常^［30］。综上，无论是受BRAF基因突变的直接驱动，还是受上游转录因子及微环境生长因子调控，MAPK/ERK信号通路在ATC的EMT过程中发挥重要作用。

1.4　Wnt/β-catenin信号通路

在ATC中，Wnt/β-catenin信号通路异常激活是EMT发生的主要原因之一，Wnt信号激活后，β-catenin的磷酸化依赖性泛素-蛋白酶体降解受到抑制，其蛋白稳定性增加并在胞质内蓄积，随后β-catenin发生核转位，直接转录激活Snail、Slug、Twist、ZEB等关键EMT转录因子^［31-32］。在ATC中，该信号通路不仅直接诱导上皮细胞发生表型转化，还能通过稳定细胞内的各类EMT转录因子，持续增强ATC细胞的侵袭、转移能力和ATC治疗抵抗性^［33］。除了通路内部的突变与失调，Wnt/β-catenin信号还受到上游因子及微环境的调控，而这些外部调控的最终效应都指向驱动EMT的发生。例如，R-Spondin分泌蛋白家族成员RSPO4作为Wnt信号的重要正向调控因子，其过表达不仅与BRAFV600E突变密切相关，还能显著增加局灶黏附激酶（Focal adhesion kinase，FAK）活性，FAK信号的增强与Wnt通路过度活化相互协同，通过重塑细胞骨架、破坏上皮细胞间的紧密连接，直接推动肿瘤细胞EMT，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力^［34］。此外，肿瘤微环境在诱导细胞发生EMT的过程中也发挥了重要作用。当M2样肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）与ATC细胞共培养时，巨噬细胞可旁分泌Wnt1和Wnt3a等配体，这些配体通过与ATC细胞表面的特异性受体结合，激活下游的Wnt/β-catenin级联反应^［35］。该免疫微环境介导的Wnt/β-catenin通路激活促使β-catenin发生核转位并启动EMT转录程序，导致ATC细胞丢失上皮极性并获得间充质特征，进而促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。

1.5　Notch信号通路

Notch信号通路在细胞生长、增殖、凋亡以及分化等生理与病理过程中扮演着重要角色，同时也是调控肿瘤EMT进程的关键通路之一。Notch信号的激活依赖于细胞间的直接接触，当相邻细胞表面的Notch配体与受体结合后，会触发受体的蛋白水解切割，释放出Notch胞内结构域（Notch intracellular domain，NICD），NICD随后进入细胞核结合并激活Snail和Slug等核心转录因子的启动子^［36-37］。这些被激活的EMT转录因子随后靶向E-cadherin并抑制其转录，破坏上皮细胞间的紧密连接和黏附连接；同时，它们诱导波形蛋白Vimentin和N-cadherin等间充质标志物表达，促使肿瘤细胞发生EMT^{［36，38］}。在ATC中，Notch信号通路与Twist之间存在紧密的调控网络。ATC细胞在缺氧微环境中，HIF-1α大量积聚能够直接或间接激活Notch等信号通路，进而上调下游因子Twist或Snail表达，驱动EMT发生并显著增强细胞的侵袭与迁移能力^［39］。此外，Notch信号还可以间接调控NF-κB、PI3K/AKT等经典途径，同时上调Snail、Twist等转录因子表达，进而推动EMT^［40］。因此，靶向Notch信号通路调控轴有望为对抗ATC的高侵袭性和转移性提供新的干预策略。综上所述，ATC中EMT的启动和维持并非依赖单一的通路，而是由复杂的分子级联网络共同完成。

2 EMT相关信号通路的靶向治疗

2.1　TGF-β/Smad信号通路的靶向治疗

TGF-β₁在多种肿瘤细胞的EMT过程中起关键调控作用。目前针对TGF-β₁及其信号通路有多种靶向策略，主要包括反义寡核苷酸、TGF-β激酶小分子抑制剂（Small mocule inhibitors， SMI）和特异性TGF-β抗体^［41］。近年来，一些天然化合物在靶向该通路方面展现出良好潜力。从绿茶中提取的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate，EGCG）因其显著的抗氧化和抗癌特性备受关注。EGCG能够通过有效阻断TGF-β/Smad信号通路，抑制人ATC细胞EMT、侵袭和迁移^［42］。针对TGF-β受体的小分子抑制剂在ATC的临床前研究中展现出显著的治疗潜力。研究发现，ATC细胞会大量分泌TGF-β₁，这不仅直接上调了Snail和Slug等EMT核心转录因子表达，还诱导了肿瘤微环境中巨噬细胞向M2表型极化，使用TGF-β受体抑制剂SB431542可有效阻断这一信号传导，从而逆转ATC细胞的EMT表型并改善免疫微环境^［43］。有研究^［44］利用siRNA特异性敲低ATC细胞中的TGF-β₁ 基因，能够降低ATC细胞迁移和侵袭能力。尽管靶向TGF-β/Smad通路的天然化合物、抑制剂和基因疗法在抑制ATC的EMT模型中表现优异，但目前大多仍处于临床前的细胞或动物实验阶段。然而，其为未来开发抗ATC转移治疗药物提供了重要的理论基础，靶向TGF-β/Smad信号网络有望成为ATC治疗的重要方向。

2.2　PI3K/AKT信号通路的靶向治疗

胶质瘤相关癌基因1（Glioma-associated oncogene homolog 1，Gli1）是Hedgehog等信号通路的关键转录因子，其异常激活常与肿瘤的高侵袭性相关。有研究^［45］发现，胶质瘤相关癌基因拮抗剂61（GLI ANTagonist 61，GANT61）作为一种特异性的Gli1拮抗剂能降低Gli1表达，同时降低ATC细胞中的Vimentin和Snail表达。此外，GANT61通过抑制ATC中PI3K/AKT/mTOR或JAK/STAT3通路活化，进而抑制细胞侵袭和EMT。除莠霉素A（Herbimycin A，HMA）是一种安那霉素抗生素，也是热休克蛋白90（Heat shock protein 90，HSP90）抑制剂。HMA已被证实可在人ATC细胞中阻断PI3K/AKT信号传导，其机制在于通过抑制HSP90分子伴侣功能，促进其客户蛋白（如AKT等关键激酶）降解，进而使PI3K/AKT通路失活，有效抑制细胞生长并逆转EMT；若重新激活PI3K/AKT信号，则HMA的抗EMT效应将显著减弱^［46］。此外，姜黄素类似物（PAC）也表现出靶向该通路的巨大潜力，其对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制效果甚至优于mTOR抑制剂雷帕霉素^［47］。这些研究印证了小分子化合物直接或间接靶向PI3K/AKT信号通路在抑制ATC进展中具有重要作用。针对单一化疗药物易诱发EMT导致耐药的困境，联合靶向PI3K/AKT信号通路的策略逐渐显现出优势。多西紫杉醇是治疗多种转移性肿瘤的常用化疗药物，但长期暴露常引发耐药。有研究^［48］发现，将膳食来源的黄酮类化合物黄芩素与多西紫杉醇联合使用，可显著降低AKT和ERK的磷酸化水平，并抑制mTOR表达。该联合治疗方法通过抑制PI3K/AKT信号通路激活，成功逆转了化疗过程中EMT进程，表现为N-cadherin、TGF-β₁表达下调和E-cadherin表达上调。此外，因为ATC复杂的分子调控网络，单一靶向PI3K/AKT通路常导致MAPK/ERK通路的代偿性活化，从而削弱抗EMT的疗效。一项基于ATC患者来源异种移植物模型的临床前研究测试了阿培利西布（PI3K抑制剂）与曲美替尼（MEK抑制剂）的联合疗效，结果发现该联合疗法能同时降低p-AKT和p-ERK水平，表明该联合疗法可有效抑制肿瘤细胞EMT过程^［49］。综上，无论是利用小分子化合物抑制关键节点，还是采用联合用药阻断代偿通路，精准靶向诱导EMT的PI3K/AKT信号轴已成为具有临床转化前景的ATC抗癌治疗策略。

2.3　MAPK/ERK信号通路的靶向治疗

MAPK/ERK信号通路的持续活化常由BRAFV600E突变驱动，该通路活化是ATC发生EMT及恶性转移的核心机制，单用BRAF抑制剂（如达拉非尼）对ATC肿瘤干细胞的杀伤作用相对有限，而联合使用MEK抑制剂（如曲美替尼）则能阻断ERK信号并显著削弱CSCs活性，并且抑制由EMT和干细胞特性驱动的复发与耐药^［50］。有研究^［51］发现，针对BRAF突变的ATC细胞，将AMPK激活剂（二甲双胍）与BRAF抑制剂（维莫非尼）联用，可通过协同抑制ERK的磷酸化（p-ERK），显著上调E-cadherin并下调Vimentin表达，从而有效逆转EMT并诱导ATC细胞凋亡。虽然靶向MAPK/ERK通路在抑制EMT方面具有医学前景，但肿瘤细胞常通过重塑转录网络来产生获得性耐药，并重新启动EMT以实现转移逃逸。例如，在对维莫非尼耐药的ATC细胞中，转录共激活因子YAP表达显著上调，异常活化的YAP发生核转位，促进多种间充质标志物及基质降解酶的转录，进而诱导ATC细胞发生EMT，并增强耐药细胞的侵袭能力^［52］。以上研究均表明，仅阻断MAPK/ERK这一条通路，很难完全阻止ATC细胞转移，未来抗EMT治疗需采取多靶点联合治疗策略。

2.4　Wnt/β-catenin信号通路的靶向治疗

Wnt/β-catenin信号通路是维持肿瘤间充质表型的重要通路，因此靶向该通路的治疗策略在抗甲状腺癌（尤其是阻断EMT与转移）中有潜在的医学前景。双羟萘酸吡维铵是一种经典的抗寄生虫药物，研究发现，其可以在患者来源的ATC类器官及小鼠异种移植模型中作为Wnt抑制剂下调Wnt信号的过度活化，延缓ATC肿瘤的体内生长，抑制肿瘤的EMT，削弱ATC细胞的侵袭潜能^［53］。在ATC复杂的免疫微环境中，M2样肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）可通过旁分泌作用向肿瘤细胞输送大量Wnt配体，进而诱导并放大EMT效应。研究发现，临床常用的骨吸收抑制剂唑来膦酸能特异性地抑制M2样TAMs的极化与促癌功能，阻断由巨噬细胞介导的Wnt/β-catenin旁分泌激活通路^［35］。综上，深入研究并阻断Wnt/β-catenin通路及其相关的微环境互作机制网络，可能是未来打破ATC治疗僵局、克服肿瘤细胞侵袭转移的重要研究方向。

2.5　Notch信号通路的靶向治疗

目前，针对Notch信号的靶向干预主要集中在阻断受体活化和直接沉默关键基因2个维度。γ-分泌酶抑制剂（Gamma-secretase inhibitors， GSIs）是目前应用最广泛的Notch通路小分子靶向药物。Notch受体的活化高度依赖于γ-分泌酶介导的蛋白水解切割，从而释放具有转录活性的NICD。使用特异性GSI（如处于临床开发阶段的Crenigacestat）抑制ATC细胞中γ-分泌酶活性，可阻断NICD的异常释放与核转位，这不仅显著下调下游促癌基因（如c-Myc）的表达，阻断Snail和Twist等核心EMT转录因子的持续激活，从而逆转ATC细胞的EMT表型，并显著降低其迁移与侵袭能力^［54］。在基因调控层面，沉默Notch信号也展现出抗EMT效果。利用siRNA特异性敲低ATC细胞中的Notch1基因，可导致细胞发生显著的间充质-上皮转化（Mesenchymal-epithelial transition，MET）：间充质标志物Vimentin和N-cadherin表达下调，而上皮标志物E-cadherin表达上调^［55］。此外，单纯抑制Notch通路可能会触发PI3K/AKT或MAPK等激酶旁路的代偿性激活。

EMT相关信号通路的靶向治疗药物见表1。

3 小结与展望

ATC作为最具侵袭性的内分泌恶性肿瘤之一，其高转移率与治疗抵抗性与EMT过程密切相关。ATC细胞的EMT并非由单一的信号触发，而是由TGF-β/Smad、PI3K/AKT、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin及Notch等多条经典信号通路共同作用所致。在针对这些经典信号通路靶向治疗的研究过程中，发现只依靠单靶点抑制剂往往难以取得良好效果，其原因在于ATC具备强大的信号代偿机制与微环境重塑能力。因此，当前抗EMT方案逐渐向多靶点联合治疗发展，例如在临床上取得获益的达拉非尼联合曲美替尼方案，以及临床前研究中针对微环境与信号通路的联合阻断策略。

尽管针对EMT调控网络的靶向治疗已展现出逆转EMT促使肿瘤发生MET、遏制转移的巨大潜力，但距离ATC的全面攻克仍面临诸多挑战，其临床转化之路依然漫长。未来可致力于以下研究：⑴探究针对局部免疫抑制微环境（如M2样TAMs及缺氧状态）与细胞Wnt/β-catenin信号通路的多靶点新型药物组合；⑵探索耐药后驱动ATC重新获得侵袭能力的YAP等关键转录共激活因子的靶向干预途径，以阻断ATC细胞重塑间充质表型；⑶基于ATC高度分子异质性的特征，运用生物信息学及单细胞测序等先进技术体系，筛选并开发个体化的多靶点联合干预方案。

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基金资助

国家自然科学基金地区科学基金项目(82460498)

赣南医科大学研究生创新专项资金项目(YC2024-X002)