胎儿染色体平衡易位的遗传学分析及妊娠结局

Genetic analysis of fetal chromosomal balanced translocations and pregnancy outcomes

摘要

目的 分析泉州地区胎儿染色体平衡易位的分布情况、染色体微阵列检测技术（Chromosome microarray analysis， CMA）的结果以及妊娠结局，为临床诊疗和遗传咨询提供理论依据。 方法 选取2017年1月—2023年5月因高危因素于泉州市妇幼保健院（泉州市儿童医院）产前诊断中心行羊膜腔穿刺术的12 003例孕妇。其中7 117例仅行染色体核型分析，4 886例同时行染色体核型分析与单核苷酸多态性芯片技术（Single nucleotide polymorphism array，SNP array）检测。分析其平衡易位核型与CMA结果，并追踪妊娠结局。 结果 共检出75例染色体平衡易位（含20例罗伯逊易位），检出率为0.62%（75/12 003）。45例遗传自母亲，12例遗传自父亲，6例验证为新发，12例未进行验证；59例孕妇选择继续妊娠，5例引产，11例失访；出生后随访新生儿均健康。染色体异常频次最高的为D组13、14号染色体（各17次），其次为A组1号染色体（13次）。 结论 胎儿染色体平衡易位多数遗传自表型正常的双亲，核型分析联合CMA进行家系分析可明确易位类型及来源，有助于临床遗传咨询和妊娠指导。

Abstract

Objective : To investigate the distribution of balanced chromosomal translocations in fetuses from the Quanzhou region， the corresponding chromosome microarray analysis （CMA） findings， and pregnancy outcomes， thereby providing a theoretical basis for clinical diagnosis and genetic counseling. Methods A total of 12 003 pregnant women who underwent amniocentesis for high-risk indications at the Prenatal Diagnosis Center of Quanzhou Maternal and Child Health Hospital （Quanzhou Children's Hospital） between January 2017 and May 2023 were enrolled. Of these， 7 117 received karyotype analysis alone， while 4 886 underwent both karyotyping and single nucleotide polymorphism array （SNP array） testing. Balanced translocation karyotypes and CMA results were analyzed， and pregnancy outcomes were followed up. Results Seventy-five cases of balanced chromosomal translocations were identified （including 20 Robertsonian translocations）， yielding a detection rate of 0.62% （75/12 003）. Among them， 45 were inherited from the mother， 12 from the father， 6 were confirmed as de novo， and 12 remained unverified. Regarding pregnancy outcome， 59 women chose to continue the pregnancy， 5 elected termination， and 11 were lost to follow-up. All newborns with postnatal follow-up were healthy. The most frequently involved chromosomes were D-group chromosomes 13 and 14 （17 cases each）， followed by A-group chromosome 1 （13 cases）. Conclusion Most fetal balanced chromosomal translocations are inherited from phenotypically normal parents. The combined use of karyotype analysis and CMA with family studies can accurately determine the type and origin of translocations， thereby facilitating clinical genetic counseling and pregnancy management.

关键词

染色体 / 胎儿 / 平衡易位 / 染色体微阵列分析

Key words

Chromosome / Fetus / Balanced translocation / Chromosome microarray analysis

染色体病是一类由染色体异常引起的遗传性疾病，主要包括染色体数目异常、结构异常及微结构异常。其中，染色体易位是一种较为常见的结构异常。研究表明，染色体易位在一般人群中的发生率约为0.2%^［1］，而在不孕不育及反复自然流产人群中，其携带率显著高于普通人群^［2］。染色体核型分析作为经典的细胞遗传学方法，广泛用于检测胎儿染色体的数目与结构变异^［3］，但其分辨率有限，难以检出微小的基因组变异。近年来，染色体微阵列检测技术（Chromosome microarray analysis，CMA）因其检测周期短、通量高及分辨率高等优势，在产前诊断的应用日益广泛。CMA主要包括阵列比较基因组杂交技术（Array-based comparative genomic hybridization，aCGH）和单核苷酸多态性芯片技术（Single nucleotide polymorphism array，SNP array）。以上2种技术均可检测基因组中50～100 kb范围内的拷贝数变异（Copy number variation，CNV）^［4］，此外，SNP array还可识别单亲二倍体（Uniparental disomy，UPD）、多倍体及低比例嵌合体^［5-6］。因此，SNP array在临床实践中应用日趋广泛，能够在一定程度上弥补传统染色体核型分析的局限性。通过系统的产前筛查与产前诊断，有助于预防不良妊娠结局的发生。本研究回顾性分析了泉州地区75例胎儿染色体平衡易位的遗传学特征及其妊娠结局，旨在为产前诊断、遗传咨询及预后评估提供更多的临床参考。

1 资料与方法

1.1　研究对象

选取2017年1月—2023年5月因高危因素（包括胎儿超声结构异常、胎儿超声软指标异常、孕妇高龄和唐氏综合征产前血清学筛查高风险等）在泉州市妇幼保健院（泉州市儿童医院）产前诊断中心行羊膜腔穿刺术的12 003例孕妇，年龄22～41岁。本研究所有进行介入性产前诊断的孕妇在检测前均充分知情并签署知情同意书。

1.2　羊膜腔穿刺与分组

超声引导下行羊膜腔穿刺术，抽取羊水30 mL用于遗传学检测。根据检测方法分为2组：⑴染色体核型分析组：7 117例仅行染色体核型分析；⑵染色体核型联合CMA检测组：4 886例同时行染色体核型分析与SNP array检测。

1.2.1　染色体核型分析

取20 mL羊水进行细胞培养、收获、制片及G显带。使用徕卡染色体自动扫描仪采集图像，常规计数30个中期分裂象，分析5个核型；疑似嵌合体者计数增至100个。染色体命名依据《人类细胞基因组学国际命名体制标准（ISCN 2020）》^［7］。

1.2.2　SNP array检测

将10 mL羊水标本送至北京贝康医学检验所，采用QIAamp DNA Blood Kit（QIAGEN）提取羊水细胞DNA。采用Affymetrix CytoScan™ 750K芯片进行全基因组拷贝数变异检测，参照Affymetrix CytoScan Assay标准流程完成酶切、连接、扩增、纯化、标记、杂交、扫描及数据分析。检测结果分别与DGV（Database of Genomic Variants）、OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）、DECIPHER（Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources）等公开数据库进行比对分析。

1.3　随访

于新生儿出生后6个月左右电话随访妊娠结局及新生儿健康状况。

1.4　统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　总体检出情况

12 003例孕妇中共检出75例胎儿染色体平衡易位，检出率0.62%（75/12 003）。其中罗伯逊易位20例（26.67%，20/75），其他常染色体平衡易位55例（73.33%，55/75）。见表1。

2.2　遗传来源分析

75例中，遗传自母亲45例（60.00%，45/75），遗传自父亲12例（16.00%，12/75），验证为新发（即双亲均正常）6例（8.00%，6/75），未进行双亲来源验证12例（16.00%，12/75）。遗传性易位占76.00%（57/75），母源性占比高于父源性。见表1。

2.3　妊娠结局与新生儿随访

继续妊娠59例（78.67%，59/75），引产5例（6.67%，5/75），失访11例（14.67%，11/75）。59例完成随访的新生儿均健康。见表1。

2.4　异常染色体分布

按人类细胞遗传学国际命名体制标准（ISCN 2020）^［7］，根据着丝粒位置和大小，染色体被分为A～G组共7组。74例涉及常染色体，1例涉及X染色体（C组）。异常频次最高为D组的13、14号染色体（各17次），其次为A组的1号染色体（13次）。见表2。

2.5　不同检测组分析

2.5.1　染色体核型分析组

共检出13例平衡易位，其中3例初次妊娠，10例有不良孕产史。其中罗伯逊易位4例（30.77%，4/13），其他常染色体易位9例（69.23%，9/13）。见表3。12例经验证遗传自表型正常双亲并继续妊娠；1例未验证且失访。

2.5.2　染色体核型分析联合CMA检测组

2.5.2.1　染色体平衡易位&CMA未见异常组

共检出54例染色体平衡易位同时CMA未见明显异常。40例遗传自双亲，5例新发，9例未验证。见表4。本组含3例低比例嵌合型平衡易位，其中2例未验证但分娩健康，1例验证为新发后失访。

2.5.2.2　染色体平衡易位&CMA异常组

共检出8例染色体平衡易位同时CMA拷贝数变异。根据2020年美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南评分标准^［8］，3例为致病性CNV，5例为意义未明确的变异（Variants of unknown significance，VOUS）。见表5。5例遗传自双亲，1例新发，2例未验证。

3 讨论

染色体平衡易位是2条或以上染色体发生片段互换但遗传物质总量不变的常见结构畸变。携带者通常表型正常，但生育风险显著增加。其机制在于，生殖细胞减数分裂时易位染色体形成四射体结构，易引发分离异常，产生高比例的不平衡配子^［9-10］。此类配子受精后常致胚胎染色体异常，临床表现为反复自然流产、死胎^［11］，或偶有活产但伴有严重先天畸形及发育障碍的染色体异常患儿。

本研究中染色体平衡易位的检出率为0.62%（75/12 003），略低于河南省报道的0.94%^［12-13］，可能与样本量及人群特征差异有关。75例中，遗传性易位占76.00%（57/75），母源性占比（60.00%，45/75）高于父源性（16.00%，12/75），提示染色体平衡易位多源于表型正常的亲代遗传。研究显示，女性携带者产生异常配子及胚胎的风险显著高于男性^［14-15］，这可能与精母细胞减数分裂中更严格的染色体分离监控机制有关^［16］。罗伯逊易位作为平衡易位的特殊类型，主要发生于近端着丝粒染色体，罗伯逊易位共20例，其中非同源易位占90.00%（18/20），略高于文献报道的73%～85%^［17］，可能与本地区人群遗传背景有关。此外，不良孕产史者占高危因素人群的50%以上，表明平衡易位携带状态与生育风险高度相关，应作为产前遗传评估的重点对象^［18］。

本研究检出3例低比例嵌合型易位（4.00%，3/75），低于费冬梅等^［19］报道的15.1%。CMA对异常细胞比例低于30%的嵌合体敏感性较低^［20］，核型分析联合CMA可弥补单一技术的局限。本研究1例胎儿核型为45，XN，rob（15；15）（q10；q10），CMA提示15号染色体嵌合（表5），推测可能与羊水细胞选择性生长或同源罗伯逊易位有关，该孕妇经综合考虑后终止妊娠。

本研究中，8例染色体平衡易位胎儿同时检出CMA拷贝数变异。平衡易位虽不改变遗传物质总量，但可能破坏基因或调控区，导致表达失调^［21］。本研究中1例孕妇首次妊娠仅行核型分析，胎儿核型结果为46，XN，t（3；12）（q21；q24.3），未见其他异常（表3）；第二次妊娠胎儿核型为46，XN，t（3；12）（q23；q24.3），且CMA额外检出胎儿Xp22.31区域约1.6 Mb的缺失（表5），该片段与X连锁隐性遗传鱼鳞癣密切相关，孕妇最终选择终止妊娠。该案例提示，单独依赖核型分析存在致病性CNV漏诊风险，建议将2种技术联合应用，以提高产前遗传异常检出的全面性。

异常染色体在各组别非平均分布。本研究中，D组13号、14号染色体易位发生频率最高，其次为A组1号染色体，E组17号与G组Y染色体未发生易位。染色体断裂多发生于重组率高、GC含量丰富的区域，与染色体的空间构象及开放程度相关^［22］。系统分析本地区胎儿染色体易位的发生频率及区段特征，可为产前遗传咨询及个体化辅助生殖策略的制定提供依据。本研究局限性在于部分孕妇家庭因认知局限及社会文化因素，未能完成完整的家系验证，导致部分家系信息缺失。

综上所述，染色体平衡易位多数遗传自表型正常的双亲，可增加不良妊娠风险及异常妊娠结局的发生率。应用核型分析联合CMA技术，结合完整家系分析与详细临床表型评估，有助于为孕妇提供全面的遗传咨询与个体化妊娠指导。

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基金资助

泉州市科技计划项目(2022N037S)