溴结构域蛋白4在肾脏疾病中的研究进展

Research advances of BRD4 in renal diseases

摘要

溴结构域蛋白4（Bromodomain-containing protein 4，BRD4）是BET蛋白家族的重要成员，其主要功能是识别并结合组蛋白上的乙酰化赖氨酸，作为表观遗传阅读器在调控基因转录中发挥核心作用。近年研究发现，BRD4在肾纤维化、肾细胞癌、狼疮性肾炎及糖尿病肾脏病等多种肾脏疾病的发病机制中扮演了关键角色。目前该领域的研究已从机制探索进入靶向干预阶段，多项实验证据表明，BRD4抑制剂能有效减轻肾脏病理损伤并改善肾功能。本文阐述了BRD4的分子结构与调控机制，重点总结了其在不同类型肾脏疾病中的致病作用及BRD4抑制剂的治疗潜力，旨在揭示BRD4作为肾脏疾病精准治疗分子靶点的潜力，并展望其临床应用前景。

Abstract

Bromodomain-containing protein 4 （BRD4） is a key member of the BET protein family. Its primary function is to recognize and bind to acetylated lysine residues on histones， acting as an epigenetic "reader" that plays a central role in transcriptional regulation. Recent studies have revealed that BRD4 plays a critical role in the pathogenesis of various kidney diseases， including renal fibrosis， renal cell carcinoma， lupus nephritis， and diabetic kidney disease. Currently， research in this field has transitioned from mechanistic exploration to targeted intervention， with multiple lines of experimental evidence indicating that BRD4 inhibitors can effectively alleviate renal pathological injury and improve kidney function. This review elaborates on the molecular structure and regulatory mechanisms of BRD4， summarizes its pathogenic roles in different types of kidney diseases and the therapeutic potential of BRD4 inhibitors， aiming to highlight the clinical prospects of BRD4 as a molecular target for the precision treatment of renal disorders.

关键词

溴结构域蛋白4 / 肾脏疾病 / 表观遗传调控 / 靶向治疗

Key words

Bromodomain-containing protein 4 / Kidney diseases / Epigenetic regulation / Targeted therapy

肾脏疾病是全球健康的重要挑战之一，近年来其发病率逐年上升，成为公共卫生领域的一个重要研究课题。慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）影响全球约10%的人口，其患病率在老龄化进程中持续上升，构成严重的健康威胁，并造成巨大的经济与社会负担^［1］。肾脏疾病的发生和发展往往受多因素影响，其机制复杂多样，主要涉及炎症、氧化应激、纤维化及细胞凋亡等病理过程^［2］。这些机制相互影响，导致肾小管和肾小球的损伤，最终造成不可逆的肾功能受损。传统治疗以生活方式干预、基础疾病控制和并发症管理为主，但难以实现病因层面的针对性干预。近年来，生物制剂在自身免疫性肾病治疗中的应用逐渐增多，并展现出良好疗效。然而，现有治疗策略仍存在局限，难以满足所有患者的需求，因此亟需开发新的治疗靶点。

溴结构域蛋白4（Bromodomain-containing protein 4，BRD4）作为表观遗传调控的重要因子，近年来受到广泛关注，研究表明其在肾脏疾病发病机制中起重要作用^［3］。BRD4是一种高度保守的蛋白，主要参与调节基因表达、调控细胞周期、影响炎症反应及细胞凋亡，其作为“阅读器”，通过识别组蛋白的乙酰化修饰，调控基因转录过程中的多种信号通路。研究显示，BRD4在肾纤维化、肾细胞癌、狼疮性肾炎及糖尿病肾病等肾脏疾病的发生和发展中发挥关键作用^［4］。

基于BRD4的多重生物学功能及其在肾脏疾病中的潜在应用价值，近年来，各类BRD4抑制剂不断被研发和报道，并显示出良好的治疗前景^［5］。本文综述BRD4在肾脏疾病中的作用及其分子机制，以期为临床治疗策略的优化提供新思路。

1 溴结构域蛋白家族

人类基因组中有61种溴结构域蛋白（Bromodomain-containing protein，BRD），其中溴结构域和额外末端结构域蛋白（Bromodomain and extra-terminal domain，BET）属于BRD家族的第二组，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT^［6］。相比于其他成员，BRD4高度保守且在心脏、脑、肾脏中最为丰富^［7］。其结构特征包括2个位于N端高度保守的溴结构域（BD1和BD2）、1个超末端结构域（Extraterminal domain，ET）以及1个羧基末端结构域（C-terminal domain，CTD），其中ET和CTD均位于C端区域（CTD在最末端）^［8］。BD1和BD2负责特异性结合乙酰化的赖氨酸残基，使BRD4蛋白能作为表观遗传的阅读器，调控基因表达和细胞功能。ET和CTD则主要负责招募转录因子如正转录延伸因子（Positive transcription elongation factor b，P-TEFb）并参与染色质的重塑过程，从而高效调控靶基因的表达。

BRD4主要分布在细胞核，在转录起始位点招募RNA聚合酶Ⅱ促进转录延伸，并在细胞周期调控及DNA双链断裂修复中起关键作用^［9-10］。BRD4参与了细胞的增殖、分化与凋亡等核心过程，它已被证实是驱动多种疾病（特别是肾脏疾病）发生与发展的关键调控因子^［11］。

2 溴结构域蛋白4（BRD4）与肾脏疾病

2.1　肾纤维化

肾纤维化是慢性肾损伤或修复失衡的共同最终通路，其核心特征为肾组织细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）过度沉积并导致结构与功能进行性丧失；代谢紊乱、炎症与自身免疫等可导致ECM异常沉积并推动纤维化进展^［12］。作为表观遗传阅读器，BRD4通过识别乙酰化组蛋白并与Smad3、NF-κB等转录因子协同，放大TGF-β/Smad、氧化应激与炎症信号，驱动Ⅰ/Ⅳ型胶原、纤连蛋白（Fibronectin，FN）、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）等促纤维化因子高表达，同时增强活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的产生、诱导上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）以及促进炎性因子释放，形成正反馈，从而加剧肾小管及间质纤维化。因此，抑制BRD4可通过多条信号通路共同阻断纤维化。

2.1.1　溴结构域蛋白4（BRD4）通过TGF-β/Smad信号通路促进肾纤维化

TGF-β作为一种转化生长因子，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等生物过程。TGF-β可诱导系膜细胞表面的转化生长因子-βⅡ型受体（TβRⅡ）与转化生长因子-βⅠ型受体（TβRⅠ）结合，激活TβRⅠ激酶活性，进而磷酸化下游的Smad2/3；活化的Smad2/3与Smad4形成复合物，并易位至细胞核，促进ECM表达，引起纤维化^［13］。有文献^［14］报道BRD4与Smad2/3形成复合物，被募集至TGF-β₁ 基因的启动子区，促进TGF-β₁ 的转录，进而激活TGF-β/Smad信号通路，最终导致胞外基质蛋白表达上调，加速纤维化进程。

BRD4的抑制剂JQ1能竞争性结合BRD4的BD1和BD2，从而阻断BRD4对乙酰化组蛋白及非组蛋白转录因子的识别与结合。有研究^［15］证实，单侧输尿管结扎术（Unilateral ureteral obstruction，UUO）后，小鼠肾脏中BRD4表达明显上调，采用JQ1治疗后，可降低Smad3/ERK1/2的磷酸化水平，抑制结缔组织生长因子和纤溶酶原激活物抑制剂1等促纤维化因子以及纤连蛋白和Ⅰ型胶原等基质相关成分的基因过表达。还有研究^［16］发现，BET蛋白抑制剂I-BET151可降低UUO小鼠肾脏中Smad3的磷酸化，并维持Smad7的表达水平，最终改善UUO小鼠的肾纤维化。

2.1.2　溴结构域蛋白4（BRD4）通过氧化应激通路促进肾纤维化

Zhou B等^［17］研究发现，BRD4参与TGF-β-Nox4-ROS-纤维化轴的激活。TGF-β₁通过激活Smad3与ERK1/2通路，上调下游信号Nox4的转录与表达，导致ROS水平升高，进而促进α-SMA、Ⅳ型胶原与FN等纤维化标志物的表达，最终推动肾间质纤维化的进展。抑制BRD4（JQ1或siRNA）可在体内外同时阻断上述级联反应，并抑制Nox4的转录活性，从而发挥抗氧化应激、抗纤维化作用。BRD4还通过抑制PI3K/AKT信号通路的活性，解除PI3K/AKT对FoxO4的抑制作用，从而促进FoxO4介导的氧化应激反应，加剧细胞凋亡和内质网应激。抑制BRD4能够阻断该通路，发挥对肾脏的保护作用^［18］。

Sun L等^［19］研究发现，在顺铂肾毒性模型中，BRD4参与并放大DNA损伤与应激激酶信号通路，推动小管细胞凋亡与急性损伤。JQ1则通过上调Nrf2和HO-1的表达、下调iNOS的表达、抑制MAPKs/p53/Chk2通路活化，减轻顺铂诱导的肾脏氧化应激。

2.1.3　溴结构域蛋白4（BRD4）通过炎症信号通路促肾纤维化

NF‑κB信号通路是调控炎症反应的经典通路。多种炎症因子（TNF‑α、IL‑1β和LPS等）可通过各自受体激活IKK复合物，诱导IκB磷酸化及泛素化降解，释放p65/p50二聚体并促使其转位入核。核内NF‑κB结合靶基因启动子和增强子上的κB位点，驱动多种炎症因子、趋化因子和黏附分子的转录^［20］。

BRD4通过其结构域结合乙酰化的p65/RelA。在炎症信号刺激下，p65发生乙酰化，BRD4与其结合并被募集至炎症相关基因的启动子和增强子区域，一方面稳定NF‑κB在染色质上的占位，另一方面招募并激活P‑TEFb，促进RNA聚合酶Ⅱ的转录延伸，从而显著上调TNF‑α、IL‑8、黏附分子等促炎因子的表达。在慢性炎症中，BRD4在NF‑κB驱动的超级增强子上高度富集，进一步加强炎症反应，而BET抑制剂则可通过阻断这一相互作用而降低炎症基因的表达^［21］。有文献^［22］报道，在高血压引发的肾脏纤维化中，BRD4的表达上调，经JQ1治疗后，小鼠血清肌酐水平和肾纤维化病理评分均明显改善。进一步研究发现，BRD4一方面作为转录共激活因子与NF-κB协同招募P-TEFb等转录催化因子，增强NF-κB靶基因的转录效率；另一方面BRD4可以通过识别p65亚基，增强p65在核内的结合稳定性与转录活性，从而放大NF-κB通路介导的炎症和纤维化反应。这提示BRD4既是NF-κB通路的关键放大器，也是潜在的干预靶点。还有研究^［23］发现，JQ1治疗能减少AngⅡ诱导的肾脏炎症。Saiz M L等^［24］发现BRD4可直接与RelA结合并诱导与NF-κB通路相关的炎症因子的释放，还可直接与C-C基序趋化因子配体2、C-C基序趋化因子配体5和白细胞介素6的基因启动子结合，介导促炎因子的表达。Wang M等^［25］研究发现，BRD4可以通过P300/H3K27ac/PLK1轴激活NLRP3炎性小体，进而触发肾脏中的细胞死亡和炎症。BRD4抑制剂Apabetalone（RVX-208）可下调BRD4的蛋白水平并减轻糖尿病肾脏病（Diabetic kidney disease，DKD）患者的肾纤维化。

2.1.4　新兴机制：“肠-肾轴”与肾纤维化

有研究^［26］表明，肾纤维化的进展与“肠-肾轴”密切相关。通过肠道代谢物分析确定了木糖醇可延缓UUO小鼠的肾损伤和纤维化发展，木糖醇还可减轻TGF-β₁刺激的人肾近曲小管上皮细胞（Human kidney 2，HK-2）模型中的纤维化标志物水平；实验验证了木糖醇是通过抑制BRD4及其调节的TGF-β途径减缓肾纤维化。因此，木糖醇-BRD4-肾纤维化”轴成为潜在的肾纤维化治疗靶点^［27］。

2.2　肾细胞癌

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%^［28］。全球RCC的发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第15位，但其病因尚未明确，与遗传、吸烟、肥胖等因素有关^［29］。手术切除病灶是RCC有效的治疗方式，但因为早期症状不显著，超过三分之一的患者在诊断时已发生远处转移，从而错过手术机会^［30］。因此，近些年来分子靶向药物如血管内皮生长因子抑制剂及mTOR抑制剂（如雷帕霉素）也成为RCC的主要治疗手段^［31］。BRD4作为一种表观遗传阅读器，在炎症反应和癌症发生中均具有重要作用。在前列腺癌中，BRD4的过表达会促进染色质重塑并维持其开放状态，增加染色质的可及性，从而与雄激素受体等关键转录因子协同激活原癌基因myc，促进肿瘤细胞的增殖和转移^［32］。据报道，BRD4在RCC组织中表达过高，联合敲除BRD2和BRD4能显著抑制RCC细胞增殖，在动物实验中，BET抑制剂诱导RCC细胞周期G0/G1期停滞和细胞凋亡，表现出良好的抗肿瘤治疗潜力^［33］。

BRD4已被证明与慢性炎症有关。Tan Y F等^［34］研究发现，在RCC样本中，BRD4表达上调，而NLRP3和半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）表达下调，进一步研究发现，抑制BRD4可以通过调控NF-κB通路，解除对细胞焦亡相关蛋白的转录抑制。因此，通过基因敲除或使用BRD4抑制剂JQ1，可阻止RCC细胞增殖和EMT进展，并在体内外均可诱导RCC中的caspase-1依赖性细胞焦亡。也有研究^［35］表明，JQ1抑制BRD4导致CSF1表达水平降低，从而影响肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）增殖，减弱其对肿瘤的支持作用。这些结论在接种RCC细胞系的肿瘤模型小鼠中得到进一步证实，小鼠在肿瘤形成后接受JQ1治疗，可见肿瘤组织BRD4和C-MYC表达下调，TAMs数量减少，肿瘤的体积较对照组减小。该团队还开发了一种新型BRD4抑制剂NHWD-870，它在RCC等实体瘤治疗中表现出良好潜力，不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还通过下调肿瘤细胞中CSF1表达阻碍TAMs增殖。PI3K和mTOR通路均可调控细胞生长、增殖和代谢，在RCC的发生和发展中起重要作用。一线靶向药物VS-5584是PI3K/mTOR双重抑制剂，它通过同时抑制磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和mTOR信号通路来发挥作用。Xu M等^［36］研究发现，BRD4抑制剂与VS-5584联合，在小鼠模型中表现出更显著的抗肿瘤活性。

2.3　狼疮肾病

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种主要由免疫系统异常激活而攻击自身组织导致的慢性弥漫性结缔组织病，其发病与多种免疫细胞失衡有关，尤以B细胞过度活化和自身抗体产生为关键。狼疮肾病（Lupus nephritis，LN）是SLE最常见且最严重的并发症之一，主要表现为免疫复合物（如抗双链DNA抗体相关）在肾小球沉积所致的炎症与损伤^［37］。临床上以蛋白尿、高血压、水肿及肾功能受损为主，重者可进展至肾衰竭。LN在育龄女性中多见，预后较差，10年生存率低于无肾脏受累者^［38］。

BRD4在B细胞的存活、增殖和分化中发挥重要的调控作用。正常情况下，BRD4的活性有助于B细胞增殖和向浆细胞分化，其表达水平和活性影响着B细胞的命运。BRD4通过与乙酰化组蛋白结合，促进Bcl-2转录，还能直接结合转录因子B淋巴细胞诱导成熟蛋白1的启动子区域来激活其表达，从而增强浆细胞分化^［39］。研究发现，在SLE患者中，BRD4的表达水平显著升高，促进了B细胞向浆细胞分化，增加了自身抗体的生成^［40］。Lee M B等^［41］研究指出，BRD4还能通过调节促炎细胞因子的表达来影响B细胞的活化状态。正是B细胞的异常活化和过度分化导致大量自身抗体的产生，进而引发组织损伤，尤其是LN的发生。Zeng S等^［42］研究发现，在体外培养的健康人及SLE患者B细胞实验中，BET抑制剂PFI-1的处理减少了浆母细胞和浆细胞的比例，降低了免疫球蛋白的分泌，同时在MRL/lpr小鼠模型中，PFI-1治疗改善了高免疫球蛋白血症和肾损伤，小鼠血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平降低，减少了肾脏炎症细胞浸润。同样是MRL/lpr模型，Wei S等^［43］使用JQ1进行干预，以评估其对小鼠狼疮进展的影响，结果显示，小鼠体内自身抗体（如抗dsDNA抗体）水平显著降低，减轻了小鼠肾脏中的炎症细胞浸润和组织损伤，显著提高了狼疮小鼠的生存率，从20%提升至90%。总之，靶向BRD4作为调控B细胞功能的重要策略，在调节免疫反应和保护肾脏方面展现出良好的潜力，可能是治疗SLE的重要靶点。当前SLE及LN的主要治疗策略仍是糖皮质激素和细胞毒药物，免疫抑制剂的不良反应进一步损害预后，所以开发靶向药物具有重要意义^［44］。尽管BRD4抑制剂在小鼠模型中展现出良好的前景，但在临床应用中仍需进一步研究其安全性和有效性。随着对BRD4功能的深入理解，未来有望开发出更为有效的治疗方法，改善SLE及LN患者的预后。

2.4　糖尿病肾脏病（DKD）

DKD是导致CKD的主要原因^［45］。BRD4作为关键的表观遗传阅读器，在DKD的病理进程中发挥核心作用。

BRD4主要通过放大炎症级联、诱导细胞焦亡及加剧氧化应激推动DKD进展。在DKD中，高糖环境导致SIRT1表达下调，致使NF-κB p65和STAT3的乙酰化水平升高；BRD4特异性识别这些乙酰化位点并锚定于染色质，驱动CXCL5、CCL17等促炎及促纤维化因子的转录，加剧肾小球肥大与系膜扩张。BET抑制剂MS417可有效阻断这一相互作用，从而减轻蛋白尿和肾损伤^［46］。BRD4通过调节Polo样激酶1（Polo-like kinase 1，PLK1）的转录，进而激活NLRP3炎性小体，诱导肾脏细胞焦亡；BET抑制剂Apabetalone（RVX-208）已被证实能抑制BRD4/PLK1轴，减少炎症因子（IL-1β、IL-6）释放，并减轻肾间质纤维化^［24］。此外，抑制BRD4还能显著减轻高糖诱导的足细胞氧化应激与凋亡^［47］。

综上所述，BRD4通过多通路协同加速DKD的肾小管间质纤维化进程，阻断其功能有望为延缓DKD提供新的治疗策略。为便于比较BRD4抑制剂在各类肾脏疾病模型中的疗效，本文梳理了相关研究数据与现状，见表1。

3 溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂的临床应用前景与挑战

尽管BRD4抑制剂在临床前研究中表现出显著疗效，但其临床转化仍面临诸多挑战。

首先是安全性问题。JQ1等抑制剂因血脑屏障穿透性强，易抑制脑内BRD4，进而干扰突触传递及记忆、情绪相关基因表达，导致疲劳、头痛及认知改变^［48］。未来药物研发应致力于优化血脑屏障通透性，并结合脑脊液浓度监测以降低中枢毒性。此外，需要警惕肝毒性、代谢紊乱及骨髓抑制等全身不良反应，临床应用中应实施个体化剂量滴定及多脏器功能监测。

其次是给药时机与脱靶效应。BRD4抑制剂的作用具有显著的“时间窗效应”。动物实验显示，若在肾损伤发生前给予JQ1，可能会抑制肾组织的代偿性修复过程，反而加重肾功能衰竭；而在损伤后2至7 d内应用JQ1则能够有效抑制肾间质纤维化^［49］。这提示JQ1需要精确选择给药时机。在未来的临床应用中，应严格把握治疗窗口期，并监测药物相关毒性反应。此外，第一代抑制剂（如I-BET151）往往缺乏对BRD4的高度选择性，抑制BRD4的同时还抑制BRD2、BRD3等，可能干扰正常的转录调控，导致脱靶效应^［50］。

综上所述，未来的临床策略应着力开发高选择性BRD4降解剂［如蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）］，并积极探索其与现有肾病治疗药物（如降糖、降脂药）的联合应用。疗效评估不仅要关注蛋白尿等短期指标，更要将eGFR变化及硬终点事件纳入核心评价体系，最终在确保安全的前提下实现精准治疗。

4 小结与展望

BRD4作为BET蛋白家族的重要成员，在肾脏疾病的发生和发展中扮演了关键角色。BRD4通过与乙酰化组蛋白和转录因子结合，调控基因表达、细胞周期、炎症反应、纤维化和细胞凋亡等生物学过程，参与肾纤维化、肾细胞癌、狼疮性肾炎、糖尿病肾脏病等多种肾脏疾病的病理过程。BRD4在肾脏疾病中的重要性已得到广泛认可，其作为治疗靶点的潜力为肾脏疾病的治疗提供了新的思路。未来，通过深入研究BRD4的作用机制和优化其抑制剂的药物特性，有望为肾脏疾病患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。

参考文献

[1] Foreman K J， Marquez N， Dolgert A，et al.Forecasting life expectancy，years of life lost，and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death：reference and alternative scenarios for 2016-40 for 195 countries and territories［J］.Lancet，2018，392（10159）：2052-2090.

[2] Huang R， Fu P， Ma L.Kidney fibrosis：from mechanisms to therapeutic medicines［J］.Sig Transduct Target Ther，2023，8 （1）：129.

[3] Morgado-Pascual J L， Rayego-Mateos S， Tejedor L，et al.Bromodomain and extraterminal proteins as novel epigenetic targets for renal diseases［J］.Front Pharmacol，2019，10：1315.

[4] Guo J， Zheng Q， Peng Y.BET proteins：biological functions and therapeutic interventions［J］.Pharmacol Ther，2023，243：108354.

[5] Huang J， Zhao N， An C，et al.Development of a potent BET inhibitor for the treatment of renal fibrosis［J］.Eur J Med Chem，2025，295：117822.

[6] Filippakopoulos P， Qi J， Picaud S，et al.Selective inhibition of BET bromodomains［J］.Nature，2010，468（7327）：1067-1073.

[7] Ali H A， Li Y， Bilal A H M，et al.A comprehensive review of BET protein biochemistry，physiology，and pathological roles［J］.Front Pharmacol，2022，13：818891.

[8] Korb E， Wilkinson A W， Delgado R N，et al.BET protein Brd4 activates transcription in neurons and BET inhibitor Jq1 blocks memory in mice ［J］.Nat Neurosci，2015，18 （10）：1464-1473.

[9] Cheung K L， Kim C， Zhou M M.The functions of BET proteins in gene transcription of biology and diseases［J］.Front Mol Biosci，2021，8：728777.

[10] Mochizuki K， Nishiyama A， Jang M K，et al.The bromodomain protein Brd4 stimulates G1 gene transcription and promotes progression to S phase［J］.J Biol Chem，2008，283（14）：9040-9048.

[11] Wang N， Wu R， Tang D，et al.The BET family in immunity and disease［J］.Sig Transduct Target Ther，2021，6（1）：23.

[12] Ruiz-Ortega M， Rayego-Mateos S， Lamas S，et al.Targeting the progression of chronic kidney disease［J］.Nat Rev Nephrol，2020，16（5）：269-288.

[13] Lan H Y.Diverse roles of TGF-β/Smads in renal fibrosis and inflammation［J］.Int J Biol Sci，2011，7（7）：1056-1067.

[14] Yang M， Li J， Huang X，et al.AT1，a small molecular degrader of BRD4 based on proteolysis targeting Chimera technology alleviates renal fibrosis and inflammation in diabetic nephropathy［J］.Bioorg Chem，2025，156：108184.

[15] Rayego-Mateos S， Morgado-Pascual J L， Suarez-Alvarez B S，et al.The BET bromodomain inhibitor jq1 diminished renal fibrosis［J］.Nephrol Dial Transplant，2016，31（）：i102.

[16] Xiong C， Masucci M V， Zhou X，et al.Pharmacological targeting of BET proteins inhibits renal fibroblast activation and alleviates renal fibrosis［J］.Oncotarget，2016，7（43）：69291-69308.

[17] Zhou B， Mu J， Gong Y，et al.Brd4 inhibition attenuates unilateral ureteral obstruction-induced fibrosis by blocking TGF-β-mediated Nox4 expression［J］.Redox Biol，2017，11：390-402.

[18] Liu H， Wang L， Weng X，et al.Inhibition of Brd4 alleviates renal ischemia/reperfusion injury-induced apoptosis and endoplasmic reticulum stress by blocking FoxO4-mediated oxidative stress［J］.Redox Biol，2019，24：101195.

[19] Sun L， Liu J， Yuan Y，et al.Protective effect of the BET protein inhibitor JQ1 in cisplatin-induced nephrotoxicity［J］.Am J Physiol Ren Physiol，2018，315（3）：F469-F478.

[20] Yu H， Lin L， Zhang Z，et al.Targeting NF-κB pathway for the therapy of diseases：mechanism and clinical study［J］.Sig Transduct Target Ther，2020，5（1）：209.

[21] Hajmirza A， Emadali A， Gauthier A，et al.BET family protein BRD4：an emerging actor in NFκB signaling in inflammation and cancer［J］.Biomedicines，2018，6（1）：16.

[22] Xiong C， Deng J， Wang X，et al.Pharmacologic targeting of BET proteins attenuates hyperuricemic nephropathy in rats［J］.Front Pharmacol，2021，12：636154.

[23] Wang X， Zhou Y， Peng Y，et al.Bromodomain-containing protein 4 contributes to renal fibrosis through the induction of epithelial-mesenchymal transition［J］.Exp Cell Res，2019，383（2）：111507.

[24] Saiz M L， Lozano-Chamizo L， Florez A B，et al.BET inhibitor nanotherapy halts kidney damage and reduces chronic kidney disease progression after ischemia-reperfusion injury［J］.Biomedecine Pharmacother，2024，174：116492.

[25] Wang M， Huang Z， Li X，et al.Apabetalone，a BET protein inhibitor，inhibits kidney damage in diabetes by preventing pyroptosis via modulating the P300/H3K27ac/PLK1 axis［J］.Pharmacol Res，2024，207：107306.

[26] Wang X， Yang S， Li S，et al.Aberrant gut microbiota alters host metabolome and impacts renal failure in humans and rodents［J］.Gut，2020，69（12）：2131-2142.

[27] Tan Z， Wang Z， Zeng Q，et al.Natural intestinal metabolite xylitol reduces BRD4 levels to mitigate renal fibrosis［J］.Clin Transl Sci，2024，17（3）：e13770.

[28] Capitanio U， Montorsi F.Renal cancer［J］.Lancet，2016，387（10021）：894-906.

[29] Owens B.Kidney cancer［J］.Nature，2016，537（7620）：S97.

[30] Rini B I， Campbell S C， Escudier B.Renal cell carcinoma［J］.Lancet，2009，373（9669）：1119-1132.

[31] Zhan Y， Liu Y， Yang R，et al.CircPTEN suppresses human clear cell renal carcinoma progression and resistance to mTOR inhibitors by targeting epigenetic modification［J］.Drug Resist Updat，2023，71：101003.

[32] Dhimolea E， de Matos Simoes R， Kansara D，et al.An embryonic diapause-like adaptation with suppressed myc activity enables tumor treatment persistence［J］.Cancer Cell，2021，39（2）：240-256.e11.

[33] Sakaguchi T， Yoshino H， Sugita S，et al.Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma［J］.Oncotarget，2018，9（33）：23003-23017.

[34] Tan Y F， Wang M， Chen Z Y，et al.Inhibition of BRD4 prevents proliferation and epithelial-mesenchymal transition in renal cell carcinoma via NLRP3 inflammasome-induced pyroptosis［J］.Cell Death Dis，2020，11（4）：239.

[35] Yin M， Guo Y， Hu R，et al.Potent BRD4 inhibitor suppresses cancer cell-macrophage interaction［J］.Nat Commun，2020，11（1）：1833.

[36] Xu M， Xu L， Wang Y，et al.BRD4 inhibition sensitizes renal cell carcinoma cells to the PI3K/mTOR dual inhibitor VS-5584［J］.Aging，2020，12（19）：19147-19158.

[37] Durcan L， O'Dwyer T， Petri M.Management strategies and future directions for systemic lupus erythematosus in adults［J］.Lancet，2019，393（10188）：2332-2343.

[38] Kiriakidou M， Ching C L.Systemic lupus erythematosus［J］.Ann Intern Med，2020，172（11）：ITC81-ITC96.

[39] Kong I Y， Rimes J S， Light A，et al.Temporal analysis of Brd4 displacement in the control of B cell survival，proliferation，and differentiation［J］.Cell Rep，2020，33（3）：108290.

[40] Devaiah B N， Lewis B A， Cherman N，et al.BRD4 is an atypical kinase that phosphorylates Serine2 of the RNA Polymerase Ⅱ carboxy-terminal domain［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109（18）：6927-6932.

[41] Lee M B， Lee J H， Hong S H，et al.JQ1，a BET inhibitor，controls TLR4-induced IL-10 production in regulatory B cells by BRD4-NF-κB axis［J］.BMB Rep，2017，50（12）：640-646.

[42] Zeng S， Qiu Q， Zhou Y，et al.The suppression of Brd4 inhibits peripheral plasma cell differentiation and exhibits therapeutic potential for systemic lupus erythematosus［J］.Int Immunopharmacol，2022，103：108498.

[43] Wei S， Sun Y， Sha H.Therapeutic targeting of BET protein BRD4 delays murine lupus［J］.Int Immunopharmacol，2015，29（2）：314-319.

[44] Yu C， Li P， Dang X，et al.Lupus nephritis：new progress in diagnosis and treatment［J］.J Autoimmun，2022，132：102871.

[45] Tuttle K R， Levin A， Nangaku M，et al.Safety of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease：pooled analysis of placebo-controlled clinical trials［J］.Diabetes Care，2022，45（6）：1445-1452.

[46] Liu R， Zhong Y， Li X，et al.Role of transcription factor acetylation in diabetic kidney disease［J］.Diabetes，2014，63（7）：2440-2453.

[47] Zuo H， Wang S， Feng J，et al.BRD4 contributes to high-glucose-induced podocyte injury by modulating Keap1/Nrf2/ARE signaling［J］.Biochimie，2019，165：100-107.

[48] Shorstova T， Foulkes W D， Witcher M.Achieving clinical success with BET inhibitors as anti-cancer agents［J］.Br J Cancer，2021，124（9）：1478-1490.

[49] Schreiber J， Liaukouskaya N， Fuhrmann L，et al.BET proteins regulate expression of Osr1 in early kidney development［J］.Biomedicines，2021，9（12）：1878.

[50] Lai J， Liu Z， Zhao Y，et al.Anticancer effects of I-BET151，an inhibitor of bromodomain and extra-terminal domain proteins［J］.Front Oncol，2021，11：716830.

基金资助

国家自然科学基金项目(32460167)