发展可极化键偶极模型快速预测环肽分子构象稳定性

摘要

环肽分子具有独特的结构稳定性、多样的生物活性和良好的靶向性，是药物研发的重要先导化合物.快速准确预测环肽构象稳定性，不仅有助于揭示蛋白质错误折叠的分子机制，还可为靶点识别与干预提供理论依据，对理性设计结构稳定、活性优良的环肽类药物具有重要意义.本文将环肽分子中主链上C=O,N—H, C^α—H化学键和侧链上C—O, O—H化学键视为键偶极，使用固有偶极-固有偶极作用描述体系中的静电作用，使用固有偶极-诱导偶极作用以及诱导偶极-诱导偶极作用描述极化作用，并引入键长、键角和二面角作用项描述成键作用，从而将可极化偶极-偶极作用模型发展为可预测环肽分子不同构象相对稳定性的分子力场势函数.将所得势函数应用于数据库中9个环肽分子共计33个不同构象，快速计算其构象能，并与高精度DLPNO-MP2/aug-cc-pVTZ方法和可极化分子力场AMOEBA方法计算所得构象能进行比较.结果表明，相对于DLPNO-MP2/aug-cc-pVTZ方法的环肽分子构象能，本文方法的线性相关系数R²=0.9784，均方根偏差RMSE=13.43 kJ/mol，略优于AMOEBA方法（R²=0.9682, RMSE=16.28 kJ/mol）.对环肽分子的结构优化和频率计算结果进一步表明了本文方法的合理性.相较于AMOEBA可极化分子力场方法，本文方法显著降低了静电作用项数.

关键词

环肽 / 构象能 / 化学键偶极 / 诱导键偶极 / 可极化势函数