氮杂环卡宾配体在醇醇偶联反应中的应用与研究

Applications and Research Progress of N-Heterocyclic Carbene Ligands in Alcohol-Alcohol Coupling Reactions

摘要

氮杂环卡宾（NHC）作为一种重要的配体，具有独特的电子效应和空间效应，近年来在醇醇偶联反应中表现出卓越的催化性能。总结NHC配体在醇醇偶联反应中的应用，重点阐述NHC配体在伯醇与仲醇、仲醇与仲醇、多元醇与伯醇等偶联反应中的催化效率及选择性控制机制。总结NHC配体作为催化剂，在醇醇偶联反应中对于C—C键构建的研究，讨论反应机理以及底物的适用性，旨在为NHC配体在醇醇偶联反应中的应用，尤其在绿色化学、生物质转化、手性催化及高效合成等方面提供一定的参考。

Abstract

As a significant class of ligands， N-heterocyclic carbene（NHC） exhibit unique electronic and steric effects， and have demonstrated remarkable catalytic performance in alcohol-alcohol coupling reactions during the recent years. This review summarizes the applications of NHCs in such reactions， focusing on their catalytic efficiency and selectivity control mechanisms in the coupling of primary alcohols with secondary alcohols， secondary alcohols with secondary alcohols， and polyols with primary alcohols. Furthermore， this review outlines recent advances in NHC-catalyzed C—C bond formation in alcohol-alcohol coupling reactions and discusses the reaction mechanisms and substrate applicability， aiming to provide valuable insights into the application of NHCs in alcohol-alcohol coupling， particularly in the fields of green chemistry， biomass conversion， asymmetric catalysis， and efficient synthesis.

Graphical abstract

关键词

氮杂环卡宾（NHC） / 醇醇偶联 / 催化选择性

Key words

N-heterocyclic carbene（NHC） / alcohol-alcohol coupling / catalytic selectivity

醇是自然界中分布最广的含氧有机物，其来源于生物质（如生物乙醇）^［1］和化石燃料（如甲醇、苯甲醇）。该类化合物的高值化转化途径主要有氧化脱氢制备醛（酮）、脱氧偶联构建C—C键以及功能化修饰等，其中，醇醇偶联反应，通过直接利用两个醇分子上的羟基来构筑C—C键或C—O键；而碳碳偶联反应，因能够直接合成高附加值的长链醇（如C₆₊醇）和药物中间体^［2］，在生物燃料（如高能量密度的C₈~C₁₈醇）开发和复杂分子合成中尤为重要。传统过渡金属（如钯、铜）催化体系，虽能实现醇的偶联反应，但普遍存在选择性低（醛缩合反应的副反应多）、反应条件苛刻（高温高压）以及依赖贵金属（如铱、钌）等问题。格尔伯特（Guerbet）反应是一种经典的醇醇偶联路径，即脱氢—羟醛缩合—还原的级联机制，仅生成水副产物，展现出优异的原子经济性。例如，镍（铱）光催化体系，可在空气氛围下实现两个醇的直接偶联反应，无需预活化或保护基操作。然而，该反应面临催化剂稳定性差（易失活）、自由基中间体不可控（随机偶联）以及长链醇选择性低（阶梯式增长限制）等挑战^［3］。近年来，与氮杂环卡宾（NHC）配位的过渡金属（如镍、铱、钯）催化剂，因具有独特的电子调控能力和空间位阻效应，显著提升了醇醇偶联反应的效率与选择性。NHC配体的强σ-给电子能力可稳定金属中间体，抑制β-H消除等副反应。同时，NHC配体的可调空间位阻能够精准控制羟醛缩合方向，为复杂醇（如螺环、杂环醇）的模块化合成提供新策略。NHC具有独特的电子效应和结构可调控性，已成为目前均相催化领域的重要配体之一^［4］。自20世纪90年代Nelsona等^［5］首次成功分离出稳定、自由的NHC以来，NHC因强σ-给电子能力和弱π-接受特性，在有机合成、金属催化及材料化学等领域展现出广泛的应用潜力。近年来，NHC-金属配合物在醇醇偶联反应中的催化性能备受关注，尤其在C—C键构建方面，已成为绿色高效的催化体系，为有机合成、药物开发及精细化学品制备提供了新策略^［6-9］。目前，NHC主要的结构类型有咪唑类、咪唑烯类、苯并咪唑类、三氮唑类等^［10］。NHC一般以单线态形式存在，卡宾原子采用sp²杂化形式，其周围只有6个电子。卡宾C原子上的一对电子处于σ轨道，与卡宾C原子相连的N原子上的p电子，可与卡宾C原子的空p轨道形成“三中心四电子”的共轭体系，有利于卡宾C原子给出σ轨道上的孤对电子。然而，NHC中电负性较大的N原子直接与卡宾C原子相连，且N原子的吸电子作用，使卡宾C原子上的孤对电子趋于稳定。因此，NHC是一个比较稳定的缺电子体系（图1）。近年来，研究者对NHC配体的结构调控及催化活性进行深入探索，发现NHC配体的电子效应、空间位阻及多齿配位模式，对催化反应的选择性和活性起决定性作用。

针对不同催化体系的醇醇偶联反应的研究很多^［11］，文中系统总结近年来NHC-金属催化体系，在醇醇偶联反应中对于C—C键构建的研究。首先，介绍NHC催化醇醇偶联反应的机理，其次，总结不同种类醇的偶联反应，重点讨论不同NHC-金属催化体系的催化性能、底物适用性及其在复杂分子合成中的应用；再次，分析该领域当前面临的挑战与发展趋势；最后，展望基于NHC-金属催化体系的醇醇偶联反应，在手性季碳中心构建、不对称催化合成及可持续合成化学等领域的潜在应用，以期为该类催化剂的进一步研究提供有价值的参考。

1 醇醇偶联反应机理

过渡金属与NHC结合催化醇醇偶联反应构建C—C键涉及多步反应，主要包括脱氢氧化、羟醛缩合及加氢还原等关键步骤（图2）。在初始的脱氢氧化阶段，不同类型的醇类底物展现出差异显著的反应活性，因此在脱氢氧化过程中对卡宾催化剂的电势要求不同。当卡宾催化剂催化一级醇与一级醇的偶联反应时，高氧化电势的单取代催化剂或双取代NHC催化剂，展现出独特优势。这可能源于一级醇分子中仅含有一个羟基，其C—O键的断裂需要较大的活化能。高电势卡宾凭借出色的配位能力，能够精准引导反应路径，以确保氧化过程顺利进行。

相比之下，二级醇与二级醇的偶联反应体系则面临不同的挑战。由于空间位阻效应和更稳定的电子云分布状态，这类反应底物的脱氢反应能垒明显升高。此时，低电势的三取代卡宾催化剂（特别是缺电子金属中心配合物），反而能更好地发挥催化作用，即通过适度弱化与底物的配位作用，巧妙地避免过度电子转移导致的碳链断裂问题。对于结构更为复杂的多元醇体系，反应的选择性控制尤为关键，因为该类反应底物分子中存在丰富的氢键网络，这大大增加了反应的复杂性。采用低电势卡宾催化剂，可以有效抑制多元醇的过度脱氢，从而避免链内酯化等副反应发生，以确保反应沿着预期的偶联反应路径进行。在羟醛缩合反应过程中，碱的选择对醇类偶联反应有重要影响。对于高活性一级醇（如甲醇）参与的缩合反应，分子结构中α-氢的酸性，使较温和的碱性催化剂（如叔丁醇钾或碳酸铯）可驱动缩合反应高效进行。然而，在二级醇的偶联反应中，分子内空间位阻效应和电子效应的协同作用，导致α-氢的酸性显著降低、反应活性随之下降。在该类反应体系中，需使用碱性较强的催化剂（如氢氧化钠）以活化反应底物，通过增强去质子化作用来克服过渡态反应能垒，从而促进羟醛缩合反应进行。这种碱强度梯度选择策略本质上反映了，醇类底物分子结构与反应活化能之间的构效关系。

值得注意的是，在多元醇体系构建季碳中心的复杂反应中，碱的选择需要兼顾多重催化功能。以Ba（OH）₂为例，其特殊催化机制包含3个协同作用：①强碱性有效促进了烯醇化过程；②Ba²⁺的空d轨道可与羰基氧形成稳定的配位中间体，通过空间位阻稳定特定过渡态构象；③Ba²⁺的辅助作用能够定向诱导1，2-烷基重排，使反应选择性突破统计学分布限制。研究结果显示，特殊催化机制的本质是，通过金属配位精确调控反应物的空间取向与电子云分布，进而实现协同催化效应^［12］。在催化循环的氢转移阶段，金属氢活性中间体作为氢转移介质，通过精准的电子与空间调控机制，将负氢（H⁻）定向转移至羟醛缩合反应生成的烯酮中间体（α， β-不饱和羰基化合物）的β-碳位点，形成具有亲核性的烯醇中间体。在此过程中，金属中心通过金属的d轨道与底物的π轨道相互作用，实现C—C键的高效偶联，同时完成催化剂的再生（图2）。

NHC催化的醇醇偶联反应，通常需在较高温度（>110 °C）下进行，这与NHC独特的催化机制密切相关：一方面，NHC通过强σ-供电子效应与醇羟基氧形成NHC-醇复合物，而该复合物的动态平衡需要热力学驱动，以维持其结构稳定性与催化活性；另一方面，升高温度可加快脱氢偶联反应的动力学过程。更重要的是，偶联反应的稳定性产物（如α， β-不饱和产物），在高温下更易在脱水或消除反应中形成。在溶剂选择方面，甲苯因高沸点特性完美匹配反应体系的高温需求，其化学惰性确保了反应介质稳定，同时，其疏水性质则有效抑制了质子性副反应发生。

2 不同种类醇的偶联反应

2.1 伯醇与伯醇的偶联反应

醇的甲基化反应在有机合成与工业生产中发挥重要作用^［13-15］，通过向醇分子中引入甲基，精准调控醇的理化性质，包括极性反转、亲水性（疏水性）平衡及空间构象变化，从而赋予醇分子独特的功能^［16］。在药物研发领域，甲基化修饰是药物优化的关键手段^［17］，通过增强受体结合亲和力、提高代谢稳定性及优化生物利用度，显著提升候选药物的疗效与安全性。此外，甲基化反应还能有效降低某些醇类化合物的毒副作用、挥发性和热敏性，这在制药工业、功能材料合成及农药开发中具有重要的应用价值^［18］。醇的甲基化反应使其成为连接基础研究与工业应用的桥梁，尤其在复杂分子构建与绿色化学研究中发挥着不可替代的作用。

许多具有生物活性和药用价值的醇类化合物中都含有甲基，而醇的烷基化反应，尤其在C—C键构筑的β-烷基化反应中，已成为重要的合成策略之一。近年来， NHC催化醇的β-烷基化反应研究取得显著进展。NHC配体凭借其强σ-给电子能力和弱π-接受特性，在设计高效双功能催化剂方面具有重要应用，尤其在铱（Ir）催化醇的β-甲基化反应中，NHC-Ir配合物展现出卓越的催化活性和选择性。2020年，Wu等^［19］研发出一种Bis-NHC-Ir配合物催化体系，在催化剂负载量极低（摩尔分数x为0.05%）的条件下，实现了多种伯醇、仲醇与甲醇的高效β-甲基化反应，反应产率在99%以上。实验结果显示，该催化体系具有广泛的底物适用性，可进一步扩展至其他伯醇的β-烷基化反应。晶体学分析和密度泛函理论（density functional theory，DFT）计算结果显示， NHC配体的电子效应和空间效应，对催化剂的催化性能有重要影响，尤其是N-芳基取代的NHC配体，能够显著提升催化剂的活性，促进甲醇与醇的脱氢过程，加速C—C键形成。这不仅为醇的β-烷基化反应提供新的催化策略，也为复杂的Guerbet反应开辟了新的研究方向，还为可持续催化转化提供了可能（图3）。

同年，在生物质醇升级转化为高附加值烷烃的研究中，Lu等^［20］采用Bis-NHC-Ir催化体系，实现了伯醇的直接脱氧偶联反应并高效合成出烷烃。相较于传统的分步脱氧（氢化）方法（用Cp^*IrCl₂催化均相偶联反应或使用Mn-Ni双催化剂体系）^［21-22］，Bis-NHC-Ir催化体系通过“借氢”策略与甲酸钠原位协同氢化机制，在单一催化剂下即可完成醛缩合、脱甲酰化和烯烃氢化反应。实验结果显示，在Bis-NHC-Ir催化体系中（催化剂的负载量x为0.8 %），通过增强Ir中心电子密度及空间位阻效应，显著提升了催化体系的催化活性。同时，在140 ℃无外加氢源条件下，实现了2-芳基乙醇的均相偶联反应（产率为64%~>99%）及长链烷基醇的交叉偶联反应（产率为55%~88%）。机理研究结果显示，α， β-不饱和醛中间体，经碱作用生成甲酸钠，甲酸钠在Bis-NHC-Ir催化体系下作为氢源，协同完成烯烃氢化反应。这种原位氢转移机制突破了传统依赖高压H₂的限制。该研究为生物质醇的一步法烷烃转化反应提供了新策略，在生物燃料合成领域展现出应用潜力（图4）。

2022年，Tabasi等^［23］报道了一种NHC-Ir（III）催化的无受体脱氢偶联反应策略，实现了伯醇向格尔伯特醇的高效转化。研究结果显示，通过调节催化剂、碱的种类及用量和反应温度，可有效控制产物的选择性。例如，高浓度碱溶液（w=11% KOH溶液）能促进羧酸（羧酸盐）的生成，低浓度碱溶液（w=5 %的NaOH溶液）有利于酯的形成，而较高温度（145 °C）有助于脂肪族醇的格尔伯特反应。该反应遵循脱氢机理，即伯醇首先脱氢生成醛中间体，随后通过Cannizzaro 反应、Tishchenko反应或缩合反应生成不同产物。底物拓展研究结果显示，该催化体系适用于苄醇、脂肪族醇及杂芳基醇。该研究不仅拓宽了NHC-Ir催化体系在醇醇偶联反应中的应用范围，也为绿色化学中C—C键的构建提供了高效可调控策略（图5）。

综上所述， NHC-Ir催化体系在醇类化合物合成中展示出巨大潜力。这些研究不仅为醇的烷基化反应、乳酸的合成以及季碳中心的构建，提供了新的催化策略，还为NHC-Ir催化体系在不对称合成、药物合成等领域的应用开辟了新前景。未来研究可深入探索NHC-Ir催化体系在手性季碳中心构建等领域的应用潜力，从而推动绿色化学和可持续催化转化技术的发展。

2.2 伯醇与仲醇的偶联反应

仲醇的羟基处于分子内侧，亲核性较差，导致其反应活性低；而伯醇虽然反应活性较高，但易发生副反应，如脱水、过度偶联等，影响反应产物的选择性和纯度。因此，如何选择合适的催化剂、优化反应条件以及控制副反应，成为伯醇与仲醇偶联反应中需解决的关键问题。NHC配体因独特的电子性质和可调控性，近年来成为β-烷基化反应中构建高效过渡金属催化剂的核心载体。

在绿色化学催化领域，开发兼具高活性与空气稳定性的过渡金属催化剂，长期面临配体设计瓶颈，而传统体系常受制于配体解离失活或苛刻的反应条件。2009年， Gnanamgari^［24］报道由螯合吡啶基功能化NHC配体构成的铱（III）、钌（II）配合物的合成及其催化性能测试。通过银卡宾中间体金属化法，在空气中制备出了稳定的［Cp^*IrCl（NHC）］PF₆，［RuCl（NHC）］ PF₆型配合物，并通过X-射线晶体学确认其螯合结构。这些配合物在转移氢化、醇的β-烷基化反应中表现出高效催化活性。催化实验结果显示，铱负载量x为0.5%的催化剂，可在3 h内完成苯甲醇与苯乙醇的β-烷基化反应（转化率为93%）。该研究揭示NHC配体的给电子特性与单阳离子催化剂结构的协同作用，为开发环境友好、原子经济的多步串联催化反应提供了新策略（图6（a））。

在过渡金属催化反应中，环戊二烯基（Cp^*）体系的局限性长期制约“借氢”策略的普适性发展，而传统的Ir（III）催化剂依赖Cp^*配体稳定高价态，导致配体解离敏感性与底物兼容性受限。针对这一问题，2015年， Jiménez等^［25］报道一类基于功能化NHC配体的铱配合物，该配合物在 “借氢”策略下可高效催化醇的氧化及β-烷基化反应。在阳离子配合物［Ir（NCCH₃） （cod）（Melm（2-甲氧基苄基））］ ［BF₄］中，因NHC配体的刚性，O^-功能化修饰表现出最优性能，使配合物在苄醇脱氢反应中的初始转换频率（turnover frequency，TOF）达1 283 h^‒1，并在异丙醇与丁醇的β-烷基化反应中表现出94%的转化率和99%的选择性。DFT计算结果显示，上述反应机制涉及：首先，铱催化醇脱氢生成醛（酮）及氢化物中间体。随后，O^-结合的烯醇盐与醛通过羟醛缩合反应生成C—C键（反应能垒约为96.232 kJ/mol）。最终α，β-不饱和酮经氢化反应得到目标产物。该研究突破了传统Cp^*Ir（III）体系的限制，首次证实Cp^*Ir（III）体系催化剂在“借氢”反应中的高效性，并阐明NHC配体对中间体稳定性的调控作用，为绿色合成β-烷基化醇及金属参与C—C键形成机制研究提供了新见解（图6（b））。

单核催化剂在串联反应中的动力学迟滞与双金属体系合成复杂性之间的矛盾，成为“借氢”催化反应迈向工业化的核心障碍。Wang等^［26］分别以Ru（III）-NHC，Ir（III）-NHC体系为突破口，通过单核催化剂（Ru-NNN）的高效底物活化能力和双核Ir-Ir的协同电子传递路径，开创了“单核精准调控”与“双核级联加速”两类模式，为多步“借氢”反应的理性设计奠定了基石。2016年，Wang等^［26］率先报道吡啶-咪唑基NNN配体的Ru（III）催化剂（图6（c）），通过“借氢”机制实现了伯醇与仲醇的高效β-烷基化反应（产率达90%），并在催化剂负载量低至x=1.0%下表现出优异的底物普适性，为NHC-Ru催化剂的构建奠定了基础。同年，Ibanez等^［27］研发出桥联NHC配体的双金属Ir（Ⅲ）催化剂（图6（d）），其中的Ir-Ir协同效应，显著提升了醇类脱氢、醛醇缩合及氢化反应的效率，突破了传统单金属催化剂的活性局限。

超低负载量催化体系面临活性与稳定性难以兼得的矛盾：高负载量导致金属残留、低负载量引发催化剂失活。2019年，Genç等^［28］提出Ir（I）-NHC催化的“配体锁定”策略，通过NHC的强σ-电子供体特性稳定Ir（0）活性中心，设计出［IrCl（COD）（NHC）］催化剂（图6（e））。实验结果显示，在空气条件下，仅用x=1×10^‒6的催化剂负载量，再配合少量NaOH（KOH），就可实现二级醇与伯醇的β-烷基化反应，反应的转化数（turnover of numenber，TON）高达94万。该催化剂通过抑制α-脱氢副反应，实现对β-烷基化产物的精准合成，为超低负载量催化剂研究提供了新范式。Genç等^［29］在2020年揭示了NHC的电子效应对Ir催化活性的关键调控作用：吸电子基团显著提升了反应的选择性与产率，并通过一锅法实现了不对称α，α-二取代酮的合成。该反应涉及Ba²⁺配位促进的1，2-烷基重排反应（图6（f）），拓展了NHC-Ir催化体系在复杂分子合成中的应用潜力。

传统的单金属催化剂在复杂分子合成中面临选择性与活性衰减的困境，而多金属协同机制的设计缺乏普适性规律。2021年， Sung等^［30］证实双金属Ir-NHC催化体系在格尔伯特反应及伯醇与仲醇交叉偶联反应中，较单金属催化体系，具有更快的动力学（反应速率提升2~3个数量级）和更强的底物兼容性特征（图3（g））。同时， Ghosh报道酰胺功能化NHC-Ru催化剂，通过串联还原C=C，C=O键生成α，β-不饱和酮，并经外部氢源选择性作用生成β， β-二取代醇（图3（h））。而Kaur等 ^［31］则研发质子响应型NHC-Ir催化剂，在催化剂负载量x为0.05 %下，实现醇的α，β-烷基化反应，并揭示了金属-配体协同作用在“借氢”策略中的创新设计（图6（i））。这些研究结果显示，NHC配体对催化剂催化性能的精细调控能力。

贵金属依赖性与区域选择性控制，限制了“借氢”策略在绿色合成与精细化学品生产中的大规模应用。2023年，Su等^［32］报道双NHC配体零价Cr（0）催化剂（图6（j）），克服了传统Cr体系因d-p-π相互作用导致的金属-烷氧中间体不稳定问题，且在催化剂负载量x为0.5 %下，就使C-烷基化反应的收率达96%，为非贵金属催化反应研究开辟了新路径。Mechrouk等^［33］提出硫醚功能化NHC-Ru（II）催化剂（图6（k）），其中，咪唑基配体对α-烷基化醇、β-烷基化醇的选择性比例高达98∶2；硫醚结构通过定向氢转移机制抑制副反应，尽管反应的收率较低，但底物适用性广且机理清晰，进一步丰富了NHC-过渡金属催化醇偶联反应的策略。

邻位取代酚的选择性合成，长期受限于取代基的电子效应与自由基（离子路径）的竞争，且传统磷配体难以有效协调脱氢与缩合步骤的动力学平衡。2023年，Zeng等^［34］将NHC策略拓展至芳香族化合物的合成，提出一种基于NHC-Pd催化的交叉偶联反应脱氢策略，成功解决取代苯酚合成中选择性控制难题。针对苯酚中-OH基团的强电子供体特性，引入大位阻AMes-HCl配体（图7），通过空间位阻效应诱导反应优先发生在邻位，进而生成邻位双取代苯酚（产率为83%）；而小位阻APr-HCl配体则促进邻位单取代产物生成（产率为73%）。这一设计不仅实现了对取代基位置的精准调控，还通过NHC-Pd复合物中Pd-H物种的形成，促进了醇脱氢反应，并抑制了烷基碳正离子重排等副反应。与传统的磷配体相比，NHC-Pd催化剂表现出较强的催化活性和底物兼容性（如环己醇、四氢萘醇与苄醇的交叉偶联反应的收率达93%），同时，保留了反应体系中的不饱和键（C=C，C≡C）。机理研究结果显示，NHC配体还通过调节碱（如LiNH₂）的用量，平衡缩合与芳构化过程，为模块化合成酚类化合物提供了灵活的设计策略。该研究进一步验证了NHC配体在复杂分子合成中的普适性：通过配体与金属中心的协同优化，既能精准调控自由基（离子型反应）的选择性（如β-烷基化反应），也可控制芳香族取代的位置与副反应发生（如苯酚的合成），为绿色催化与高附加值化学品的制备开辟新途径。

在上述研究中，通过对NHC配体的结构进行设计，调控催化剂的活性和选择性，在醇醇偶联反应中展现出应用潜力。此外，这些研究不仅扩展了NHC配体催化剂在绿色有机合成中的应用范围，也为NHC配体在复杂分子合成中的催化作用研究，提供了理论依据。

2.3 仲醇与仲醇的偶联反应

二级醇与二级醇的偶联反应面临诸多挑战，主要包括反应选择性的控制、催化剂的稳定性以及副产物的生成^［35-38］（图8）。由于二级醇的结构相对对称，反应中往往难以精确调控反应位点，导致产物分布不均。此外，由于在反应过程中存在脱氢反应或氢化反应的竞争，催化剂的活性降低或活性不稳定，进而影响反应的效率和选择性。副产物的生成也是一大难题，尤其在复杂的催化体系中，副反应常常导致目标产物的收率下降。因此，如何优化催化剂设计，调控反应路径，并提高反应选择性，是推动该领域发展的关键。

传统催化剂难以阻止高级醇逆转化为酮。针对仲醇交叉偶联反应中产物选择性控制的核心难题，Yang等^［39］提出基于NHC-Ir催化剂的创新策略，通过调控催化剂的脱氢与氢化能力，实现对β-二取代酮或高级醇的可控合成。研究结果显示，催化剂的配位环境对反应路径有决定性影响。例如，单NHC-Ir催化剂因较强的脱氢能力，主要催化生成酮类产物；而三NHC-Ir催化剂则通过平衡脱氢与氢化过程，高效催化高级醇直接生成，且反应收率达82%。该策略展示了优异的底物适用性，适用于多种环状和链状二级醇，并且能够兼容卤素、杂环等官能团，且反应产率为50%~97%。进一步的机理研究结果显示，在反应过程中，可检测到Ir-双氢中间体（δ =-8.53）。DFT计算结果揭示了Ba²⁺辅助的1， 2-烷基迁移机制，从理论上解释了该策略的高选择性。该研究首次实现对二级醇交叉偶联反应的精准控制，为生物质合成升级与药物合成提供了一种高效且可调控的新型催化体系，具有重要的理论和应用价值，特别在催化不对称合成与可持续化学领域（图9）。

2.4 多元醇的偶联反应

乳酸（LA）及其衍生物，因在化工和生物领域被广泛应用而备受关注^［40-43］ 。然而，传统生产方法，如乙醛氢氰酸法^［44］、丙烯腈法^［45］以及发酵法^［46］，常存在反应选择性低、产能受限和反应条件苛刻等问题^［47］。为解决这些问题，Wu等^［47］开发了一种铱催化下乙二醇和甲醇通过脱氢交叉偶联反应合成乳酸的方法。该方法采用新型tris-NHC-Ir催化剂，通过金属-配体的协同作用，显著提升了该催化剂的活性与选择性（TOF高达3 660 h⁻¹）。在优化条件下（140 °C，催化剂用量x为500×10^‒6），乳酸能够在1 h内定量生成。该研究不仅提供了乳酸的原子经济性合成策略，还凸显了NHC-Ir催化剂在复杂多步反应中的应用潜力（图10）。

在上述研究基础上，Zeng等^［12］提出通过tris-NHC-Ir配合物催化1，2-二醇与伯醇的脱氢交叉偶联反应，进而高效构建季碳α-羟基乙酸。该反应以Ba（OH）₂为碱，其副产物仅为水和氢气，反应展现出优异的原子经济性和环境友好性。研究结果揭示了该反应的3步机理，即脱氢、醛醇缩合和1， 2-烷基重排。特别是，Ba²⁺通过配位效应显著促进1，2-烷基重排反应，实现了反应的高选择性（季碳中心的构建）。DFT计算和同位素标记实验的结果显示，甲醇既作为氢源，又作为烷基化试剂参与反应；催化剂中NHC配体数量与电子性质对反应效率至关重要。该方法具有广泛的底物适用性，包括脂肪族、芳香族和杂环二醇，且能够以高产率（65%~99%）合成目标产物。在进一步拓展至乙醇、丙醇等其他伯醇的反应中，发现尽管长链醇的产率有所下降，但反应活性依然较高。值得注意的是，得到的季碳α-羟基乙酸可直接被转化为多种生物活性分子，如降血脂药物氯贝特，显著简化了药物的合成路线。与传统方法相比，该策略避免有毒试剂的使用，且反应条件温和、步骤简洁，为季碳羟基酸及其衍生物的模块化合成提供了新思路（图10）。

3 总结与展望

氮杂环卡宾（NHC）配体在醇醇偶联反应中的应用取得较大进展，成为催化反应中的一个重要研究方向。通过精准调控NHC配体的电子和空间效应，能够在较低催化剂用量和较温和反应条件下，实现醇醇偶联反应。这些研究不仅推动了该领域在绿色化学、C-C键的构建以及生物质转化中的应用，还为催化剂的设计与优化提供了新思路。NHC配体在醇醇偶联反应中的应用展现出多维度发展潜力，在生物燃料、手性控制及光（电）化学领域中的创新研究也值得关注。在生物燃料开发中，NHC配体通过调控金属催化剂的电子结构，显著提升醇类底物的氧化还原效率，助力生物质能向清洁燃料高效转化，但其在复杂生物电解液环境中的长期稳定性及规模化制备，仍需进一步研究。在手性控制方面，NHC配体凭借独特的立体位阻效应，为不对称醇醇偶联反应提供了精准的手性环境，能够高效合成药物及精细化学品中关键手性中间体，然而立体选择性的动态调控机制及配体柔性对反应中间体构象的影响仍是研究难点。光（电）化学驱动的NHC催化体系，通过优化单电子转移或界面电子传递，实现了温和条件下惰性醇类底物的活化与转化，但光激发态与NHC中间体的能量匹配、多相催化界面中配体锚定方式等问题亟待解决。未来研究需融合多学科手段，从分子设计、动态机制解析到工艺集成方面，推动NHC催化体系的实用化进程，为绿色化学与可持续能源技术研究提供创新动力。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(22271060)

宁夏自然科学基金资助项目(2024AAC03024)

宁夏自然科学基金资助项目(2024AAC03023)